细胞凋亡的信号转导通路及其研究方法

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1文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持. 肿瘤细胞的信号转导通路

信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。

一、MAPK信号通路

MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。

丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。

调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。

MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。

（一）MKKK：

包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；

MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。 文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.

2文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持. 注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。

细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤

传统观点一般是将心肌的缺血再灌注损伤分为3 种类型，即心肌顿抑、再灌注性心律失常和心肌坏死，而且以为坏死是心肌细胞死亡的唯一方式。随着分子心血管病学研究的不断进展，最近几年来证明心肌细胞还存在着另外一种死亡方式—细胞凋亡（apoptosis），而且在心肌缺血再灌注损伤的病理生理进程中发挥着重要作用[1]。本文拟就此方面的进展进行综述，旨在为探讨心肌缺血再灌注损伤的有效方法提供资料。

一、心肌缺血再灌注进程中细胞凋亡的实验依据

尽管目前有多项研究显示缺血再灌注可诱发心肌细胞凋亡，可是关于凋亡是由心肌缺血性损伤所诱发仍是由再灌注损伤所诱发的问题仍然存在有争议。Kajstura 等[2]发觉，在体大鼠心肌缺血2～3h 后即可显现凋亡细胞，缺血 后凋亡细胞的数量达到顶峰，然后慢慢降低。采纳在体大鼠心肌缺血再灌注模型发觉，持续缺血 或缺血45min后再灌注1h均有凋亡细胞的产生，而且随着再灌注时刻的延长，凋亡细胞的数量增加[3]。与上述研究结果不同，采纳在体家兔心肌缺血再灌注模型发觉，单纯缺血30min、 和缺血5min 再灌注4h 的心肌细胞均未显现凋亡现象，而缺血30min再灌注4h的心肌细胞那么显现了凋亡，因此以为凋亡是心肌对缺血再灌注损伤的一个特殊反映[4]。Zhao等[5]采纳犬冠状动脉完全性阻塞7h或阻塞1h后再灌注6h模型进行研究发觉，尽管长时刻缺血后可显现明显的心肌坏死，可是原位TUNEL

染色显示坏死区的凋亡细胞极少，而且缺乏特点性“DNA 梯状条纹”。相较之下，缺血1h 再灌注6h 那么可诱发凋亡细胞数量明显增加和显现典型的特点性“DNA 梯状条纹”，而且凋亡细胞大多是出此刻坏死心肌的周围区域，即缺血后血管再通的相关部位和梗死灶的收缩带区域。该研究结果提示，缺血再灌注后的心肌细胞凋亡主若是由再灌注进程诱发的。综合上述文献，目前以为长时刻持续性缺血和再灌注都可诱发心肌细胞发生凋亡，尤其是再灌注后细胞内ATP 水平迅速恢复、胞浆和线粒体内钙超载和自由基大量生成，更是加速了不可逆性细胞凋亡的发生[1]。

细胞信号传导通路在疾病中的作用及其调控机制

在生命的进程中，生物体必须与外界进行持续的物质和能量交流，以维持其生命和功能。而细胞信号传导通路是实现此种交流的重要方式。

细胞信号传导通路是一个复杂的跨膜信号传导系统，它将细胞外的各种化学和物理刺激转化成细胞内的生物化学反应，从而调控细胞的基本生命活动。这个信号传导系统涉及到细胞膜表面受体、信号转导分子、蛋白激酶和转录因子等一系列分子和细胞器结构。细胞信号传导通路的异常会导致多种疾病发生，如癌症、心血管疾病、免疫系统障碍等，因此，对这一系统进行相关研究和探索，对治疗这些疾病的发生和发展具有重要的临床意义和价值。

一、细胞信号传导系统中重要的分子机制：

1. 受体分子

细胞膜受体是重要的细胞信号转导分子。细胞表面受体是一类大分子，它们在细胞表面向外界的分子信号，如激素、生长因子等特定的化合物相应，进而引发细胞内的生化反应。常见的受体分子有G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、鸟苷酸环化酶受体及钙离子通道等等。

2. 信号分子

细胞内的化合物不同于细胞表面受体，它们是细胞通过一定的信号通道收到信息后，传送到细胞内部，影响细胞内部的生理活动。常见的信号分子有细胞凋亡促进因子，如肿瘤坏死因子、自发的信号分子，如cAMP、cGMP等。

3. 蛋白激酶

蛋白激酶是调控细胞信号传导的关键酶。它能在细胞内介导多种信号通道，如细胞凋亡、细胞增殖、凋亡抑制等。

二、信号传导系统在疾病中的作用：

1. 表达异常

细胞信号功能异常是引起许多疾病的重要原因之一。细胞信号异常最为常见的就是基因异常，如HER2/neu基因的突变与胃癌、乳腺癌的发生有关。

2. 肿瘤的发生和发展

肿瘤的形成是细胞凋亡受损的结果，许多信号分子的作用变异和信号分子之间的配合不良会导致细胞凋亡抑制或细胞增殖活动增强，促进肿瘤的发生和发展。

3. 免疫系统的发生改变

细胞信号系统的异常会导致免疫系统的功能异常，如过度或不足的自身免疫反应、呼吸系统炎症等。

MAPK信号转导通路与肿瘤细胞凋亡

季宇彬;孙胜男;邹翔;高鹏

【期刊名称】《中国药理通讯》

【年(卷),期】2009(026)002

【摘 要】丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是一组可被多种信号激活的丝／苏氨酸激酶。经双重磷酸化激活后可参与细胞的多种生物活性，如调节基因转录，诱导细胞凋亡、调节细胞周期等。而MAPK对细胞凋亡的诱导作用，是近年来研究的重点，尤其是对肿瘤细胞凋亡的诱导作用，更是人们关注的焦点。现已发现p38，ERK5，ERK以及JNK4个亚族。其中ERK，JNK，p38MAPK三条通路与肿瘤细胞凋亡关系密切。细胞凋亡是在特定时空发生的、受机体严密调控的细胞“自杀”现象。在肿瘤细胞中，活化的p38可增强c—myc表达、磷酸化p53、参与Fas／Fasl介导的凋亡；可增强TNF-α表达；作用于Caspase家族的上游而诱导肿瘤细胞凋亡。某些作用丁p38通路的化疗药物，也是通过诱导凋亡，产生抗肿瘤作用。JNK信号转导通路参与多种凋亡反应，现阶段研究表明，JNK通路介导肿瘤细胞凋亡的机制是通过磷酸化Bcl-2和Bcl-xL，促进线粒体释放细胞色素C，进而激活Caspase级联反应，最终作用于Caspase-3，导致细胞凋亡。

【总页数】1页(P24)

【作 者】季宇彬;孙胜男;邹翔;高鹏

【作者单位】哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心;国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心;哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站,哈尔滨150076 【正文语种】中 文

【中图分类】R735.2

【相关文献】

1.JNK、p38MAPK信号通路与肿瘤细胞凋亡 [J], 黄川

2.大黄素芦荟大黄素大黄酸诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导通路 [J], 刘贵忠;杨文修;王新宇;陈立君

3.大黄素等游离型蒽醌诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导通路 [J], 刘贵忠;杨文修;王新宇;陈立君