有机化学-第14章 杂环化合物

Me EtO
N +
O
CO2Et 110oC
EtO2C
CO2Et
CO2Et OEt H+ EtO2C
O N Me
CO2Et OH
N Me
❖ 咪唑、噻唑和噁唑环的制备方法之一是用链中带有杂原子的 1,4-二羰基化合物在适当条件下环化得到
O
O
C6H5CNHCH2CC6H5
H2SO4
C6H5
N O C6H5
N
NH2
C2H5
N
N H
CH3
CH3
O
N
2-甲基咪唑 5-甲基-4-乙基口恶唑 4-氨基吡啶
N OH
8-羟基喹啉
（-甲基咪唑）
（-氨基吡啶）
14.2 呋喃、噻吩和吡咯
❖ 五元杂环化合物是呋喃、噻吩和吡咯， ❖ 所有原子均为sp2杂化,形成σ键，构成一个平面形化合物。 ❖ 每个碳原子和杂原子上均有一个p轨道，形成一个环型封闭的6
5.32），其碱性比脂肪胺弱，但比芳胺强，比吡咯强得多
MeI N
290-300oC + N IMe
Me
+ N
N Me
吡啶可以发生亲电取代反应，但由于氮的电负性比碳大，吡 啶环上的电子云密度比较低，且2位的电子云密度比3位低， 所以，吡啶与硝基苯相似，不能进行Frieldel-Crafts反应，硝 化、磺化和卤化反应一般要在强烈条件下才能发生，而且主 要在3位进行
Me Me O O
P2S5 170oC Me
Me Me S
40% Me
H3C O
CH3 + O
(CH3)2CHNH2
AcOH , 17h
H3C N CH3 CH(CH3)2
N-异丙基-2, 5-二甲基吡咯
70%
CH3
CH3 HO2C
CH3
CH3
CH3
N
N
N
N
Fe
N
N
Mg
N
N
CH3
CH3
CH3
O2C
1,3,5-三嗪 (1,3,5-triazine)
稠杂环化合物
O
苯并呋喃
S
苯并噻吩
N H
吲哚
(benzofuran) (benzoimidazole)
(thionaphthene)
N N H
苯并咪唑 (indole)
N N
N H
苯并三唑
N S
苯并噻唑
N O
苯并噁唑
6
7
1N
5N
8
2
N
3
4
N H
9
嘌呤
KNO3, H2SO4 Fe, 300oC
NO2 22%
N
SO3H
2%SO3, H2SO4
N
HgSO4, 230oC
N
71%
Br
Br2, H2SO4
SO3
N
86%
❖ 吡啶环上若有活化基团，反应则较容易进行
KNO3, 发烟H2SO4
Me N Me
100oC
NO2 Me N Me
81%
Br2, AcOH, 20oC Br N NH2
4
4
5
3
5
3
6
2
N
1
6
N2
N
1
吡啶(pyridine) 哒嗪(pyridazine)
4
4
5
N3 5 N 3
6
26
2
N
N
1
1
嘧啶(pyrimidine) 吡嗪(pyrazine)
N N N
N N
N
1,2,3-三嗪
1,2,4-三嗪
(1,2,3-triazine) (1,2,4-triazine)
NN N
N Cl
NH3, ZnCl2 220oC
N NH2
❖ 吡啶环上强碱性的负氢离子（H-）也能被取代
NaNH2
H2O
-+
N
N NHNa
70%
N
NH2
+ C6H5Li N
N
C6H5
❖ 亲核取代反应主要发生在2,4,6位上，但实际上主要是2（或6） 位，4位的产物很少
进攻2-或6-位
_ Nu
NH
Nu- 进攻3-或5-位 N
❖ 咪唑环上NH的氢可以转位，存在互变异构现象，故C-4位和C5位是相同的
CH3
N
CH3 NH
N
N
H
4-甲基咪唑与5-甲基咪唑互变异构体
❖ 咪唑能进行亲电取代反应，噻唑和口恶唑则较难反应，但环上 有活化基团时，反应也容易进行。取代主要发生在5位或4位， 但5位更优先
N
H2SO4
N
N
160oC
HO3S
N
H
N N Me H
76%
14.3 吡啶和嘧啶
❖ 14.3.1 吡啶
吡啶的结构与苯相似，环上的氮原子以sp2杂化轨道成键， 一个p电子参与共扼，形成具有6个π电子的闭合的共扼体 系，具有芳香性。1HNMR数据也证实了它的芳香性
H 7.36ppm
N
H 6.98ppm
H 8.50ppm N
❖ 吡啶氮上的孤对电子未参与共扼，因此具有碱性（pKa =
CONH2
N
Me
90%
N
N
14.3.2 嘧啶
❖ 嘧啶的熔点为22oC，沸点124oC，易溶于水和醇，与吡啶相似， 具有弱的碱性。由于在1,3-位有两个氮，它比吡啶更难发生亲 电取代反应，但它的盐可发生卤化反应
N
Br2
Br
+ N H
_ Cl
160oC
N
66% N
❖ 当嘧啶环上有给电子的活化基团（如NH2，OH等）时，亲电 取代较容易进行
第14章 杂环化合物
本章内容
14.1杂环化合物的分类与命名 14.2呋喃、噻吩和吡咯 14.3吡啶和嘧啶 14.4 稠杂环化合物
❖ 对于环状化合物，参与成环的原子除碳以外还有其它原子（即 杂原子），这样的化合物称为杂环化合物(heterocycles),这些 非碳原子叫杂原子。
❖ 有些杂环化合物属于非芳香性化合物，它们与带有杂原子的脂 肪族化合物性质类似.
❖ 呋喃、噻吩和吡咯还可以发生共扼双烯的发应
Br2/MeOH
MeOH
AcOK O
Br O Br
MeO O OMe
❖ 呋喃容易发生Diels-Alder反应
O
+ MeO2CC CCO2Me
CO2Me
O
H+
CO2Me
H2/Pd
OH CO2Me
CO2Me
CO2Me O
CO2Me
CO2Me
O
+ C2H4
N
60%
H
H
N
Br2/AcOH
S NH2
65oC
Br
N
S
NH2 59%
❖ 3位上氮原子的吸电子作用，咪唑、噻唑和噁唑容易进行亲核 取代反应
N
C6H5SH
50oC S Br
N S SC6H5
C6H5 C6H5
N
C6H5NH2
145oC O Br
C6H5 C6H5
N O NHC6H5
❖ 噁唑可发生Diels-Alder反应，所得产物不稳定，可转化为取代 的吡啶或其它化合物。
进攻4-位
H Nu _ N
Nu H _
N
_ N
_ N
Nu
Nu
_
H
NH
特别稳定的八隅体
H
_
H
Nu
Nu
N
Nu H
_ N
特别稳定的八隅体
Nu H _
N
❖ 吡啶环本身不易被氧化，烷基吡啶可氧化成吡啶甲酸
Me KMnO4
N
CO2H
86% N
合成4-取代吡啶的简便方法。
H2O2/HOAc 65oC, 95%
N
H
❖ 取代的呋喃环可由1,4-二酮在酸催化或脱水剂（如P2O5）存在 下脱水合环而成。取代的吡咯和噻吩环可分别由1,4-二酮与氨 （或胺）和硫化物缩合而成
ZnCl2 Me
Me (NH4)2CO3
Me O Me Ac2O
OO
100oC 81-86%
Me
N H
Me
2, 5-二甲基呋喃
2, 5-二甲基吡咯
CO2Me
吡咯能与比较活泼的亲双烯发生Diels-Alder反应， 而噻吩只能与很活泼的亲双烯（如苯炔）发生 Diels-Alder反应
❖ 工业上呋喃是由糠醛（呋喃甲醛）脱羰基制备的。糠醛可用稻 糠、玉米芯等含有多聚戊醛糖的农副产品以热酸处理制得。多 聚戊醛糖水解成戊糖，然后脱水、环化成糠醛。
Zn-Cr2O3-MnO2
O
O
C6H5CNHCHCC6H5 C6H5
NH4OAc HOAc
C6H5 N
C6H5
N C6H5
❖ 咪唑环还可用1,2-二羰基化合物、氨（或胺）与醛缩合来制备
N
HCHO
CHO MeCHO
N
(NH4)2SO4 CHO
NH4HCO3
H
78%
MeCOCHO
Me N
HCHO/NH3 H2O
(NH4)2SO4
N
根据IUPAC推荐的通用名，以中文译音的方法来命名，即按英 文名称译音，选用同音汉字，并以“口”字旁表示为杂环化合 物。目前，我国主要采用音译法。
4
3
5 O2
1
4
3
5
2
S
1
呋喃(funan) 噻吩(thiophene)
4
3
5
2
N
H
1
吡咯(pyrrole)
4
N3
5 N2 H
1
咪唑(imidazole)
个π电子的共扼体系，符合休克尔（Hückel）规则，所以三个 杂环化合物均具有芳香性。 ❖ 芳香性按苯、噻吩、吡咯、呋喃的次序递减。
O
呋喃
S
NH
噻吩 吡咯
❖ 呋喃、噻吩和吡咯环上的氢受π电子环流的影响，它们的NMR 信号都出现在低场7ppm左右，与苯相似，这是芳香性的一个 重要标志。由于杂原子的吸电子诱导效应，α-H的化学位移较 β-H大。
CO2H
CH3O2C
O
血红素
叶绿素a
14.2.3 咪唑、噻唑和噁唑
❖ 咪唑、噻唑和噁唑是常见的含两个杂原子的五元杂环
+ (CH3)3NH
+
+
+
NH
NH
NH
O
S
N H
pKa
10
1.3
2.4
7.0
氮原子有一个sp2杂化轨道被两个电子占据，未参与 成键，可结合质子，所以具有碱性。但这对电子s成
分较多，靠近核，故碱性比一般的胺弱
❖ 有些杂环化合物具有一定芳香性，它们在性质上与一般的醚、 胺有较大的区别。这些化合物是平面形的，π电子数符合4n+2 规则，所以称为芳杂环化合物。
O
O
14.1 杂环化合物的分类与命名
❖ 根据环的大小，可将杂环化合物分为三元、四元、五元、六元 和七元杂环等类型。
❖ 杂环化合物还有单环和稠环之分，稠杂环是由苯环（或单杂环） 与一个（或多个）单杂环稠合而成的。
❖ 呋喃、噻吩和吡咯都能发生亲电取代反应 :硝化、卤化、磺化
和Friedel-Crafts反应。
❖ 亲电取代反应时，比苯活泼，反应活性与苯酚、苯胺相似。它 们的活性次序是：吡咯>呋喃>噻吩>苯
Cl2, CH2Cl2
O
O Cl
64%
❖ 然而，由于高度的活泼性和对无机强酸的敏感性，呋喃、吡咯 的亲电取代反应通常需要在比较温和的条件下进行
4
3
5
N2
N
H
1
吡唑(pyrazole)
4
N3
4
5
2
5
S
1
噻唑(thiazole)
N3
2
O
1
噁唑(oxazole)
4
N3
5
N2
N
H
1
1,2,3-三氮唑
(1,2,3-triazole)
4N
3
5
N2
N
H
1
1,2,4-三氮唑
(1,2,4-triazole)
4 N N3
5
N2
N
H
1
四氮唑
(tetrazole)
N
Br2
Br
N
N NH2 80oC
41% N NH2
(benzotriazole) (benzothiazole) (benzoxazole) (purine)
5 6 7
8
4 3
2
N
1
5 6 7
8
4 3
N2
1
5 6 7
8
4
N3 N2
1
喹啉(quinoline) 异喹啉(isoquinoline) 酞嗪(phthalazine)
❖ 环上有取代基时，以杂环为母体将杂环上的原子编号，一般从 杂原子编起，用阿拉伯数字表示顺序。对于含一个杂原子的杂 环，也可将杂原子旁的碳原子依次用α、β、γ表示。含有多个 杂原子时，应使杂原子所处位次的数字最小，并按氧、硫、氮 的次序编号
N NH2 90%
❖ 进攻3（或5）位要比2（或6）位及4位形成的中间体稳定
进攻2-或6-位
+ E
NH
E+ 进攻3-或5-位 N
H
E + N
EH
进攻4-位
+
N
+ E
NH
H E + N
E + NH
不稳定极限结构
+H E
N
EH
+ N
不稳定极限结构
EH +
N
❖ 吡啶虽然不易进行亲电取代，但由于氮的吸电子作用使环上的 电子云密度降低，有利于亲核取代。与硝基苯类似，吡啶的 2,4,6位上的卤素很容易被亲核试剂取代
❖ 呋喃、噻吩和吡咯都有两种不同的取代位置，但通常以α-取代 为主。无论是α位还是β位，亲电取代反应的活性均比苯大，如 噻吩硝化，β位的活性为苯的1.9×104倍，α位的活性为苯的 3.2×107倍。
X
H2/Ni
O
50oC
O
H2/Ni
Zn/AcOH
N
200~250oC N
N
H
H
H
H2/MoS2
S
S
O CHO
O
HCl
-3H2O
HO
OH
CHO OH HO
H+ H2O
(C5H10O5)n
❖ 噻吩可用丁烷与硫，丁烯与二氧化硫在高温下反应制备
CH3CH2CH2CH3 + S
高温
CH2 CH CH CH2 + SO2
S
吡咯是由1,4-丁炔二醇或呋喃合成
HOCH2C CCH2OH NH3
NH3
N
O
Al2O3/430oC
HNO3, H2SO4
+
90oC, 90%
N
O_
NO2
PCl3/CHCl3
+Baidu Nhomakorabea
, 80%
N
O_
NO2 N
❖ 吡啶环容易被催化加氢成六氢吡啶环
3,4,5-(MeO)3C6H2CONH N
H2(加压) 5% Pd/C
3,4,5-(MeO)3C6H2CONH
70~80oC
N H 90%
N
HNO3
CO2H NH3
O
O
Me
AcOH, H2SO4 O Me H2O,
CH3CCH2CH2CCH3
90%
+ N H
N SO3
100oC
N SO3H H
90%
AcONO2
N
-10oC
H
NO2
N H
NO2 +
N H
50%
13%
Me S
CH3COCl SnCl4
Me Me S
O
64%
❖ 呋喃、噻吩和吡咯都有两种不同的取代位置，但通常以α-取代 为主