第二十章影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药和利尿药

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影响肾素-血管紧张素系统的药物

药理作用对心血管作用（ ACE抑制作用抑制作用、 1、对心血管作用（对ACE抑制作用、有自由基清除作用） -SH 有自由基清除作用） 2、对肾脏作用防治作用对缺血再灌注损伤有防治 3、对缺血再灌注损伤有防治作用
[临床应用]
卡托普利
1、高血压 2、充血性心力衰竭 3.心肌梗死 3.心肌梗死 4.糖尿病性肾病 4.糖尿病性肾病
第二十三章影响肾素-血管紧张素系统的药物
renin-angiotensin system
第一节 RAS的生理与病理基础
一、renin - angiotensin system RAS
Renin 分泌的调致密斑机制: 促进Reni Reni释放（1）致密斑机制:NaCl 促进Reni释放（2）肾内压力感受器血压肾小球旁器β （3）β受体调控机制肾小球旁器β1 (4)化学与药物因素 (4)化学与药物因素 AngII.NO.DA.PG
[不良反应不良反应] 不良反应
1、首剂低血压：卡托普利多见首剂低血压：卡托普利多见 2、咳嗽：缓激肽、PG、P物肺内蓄积咳嗽：缓激肽、PG、吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－低）色甘酸二钠可缓解依那普利、赖诺普利高福辛普利低依那普利、赖诺普利高福辛普利低 3、高血钾
[临床应用临床应用] 临床应用
（2）充血性心力衰竭与心肌梗死治糖尿病性肾病和其他肾病（3）治糖尿病性肾病和其他肾病 1型、2型糖尿病性肾病－－阻止肾功恶化－－阻止肾功恶化高血压、肾小球肾病、高血压、肾小球肾病、间质性肾炎－－有效有效。－－有效。机制：舒张出球小A 机制：舒张出球小A
依那普利(enalaapril) 依那普利 1 次/ 日对血糖、对血糖、脂质代谢影响小不良反应发生率低，不良反应发生率低，轻、短干咳、低血压、干咳、低血压、高血钾因不含－因不含－SH, wbc少蛋白尿、 wbc少、蛋白尿、味觉障碍少见

《药物化学》第二十章影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药和利尿药

Cl N
OH N
HOOC
优化
NH COOH
H3C
O
延长分子，活性提高10倍
等排体置换
Cl N
N
OH NN
HN N
N
N
H3C
O N
NN
N O CH3 NN
HN N
HO O
HN N
伊贝沙坦 Irbesartan
坎地沙坦 Candesartan
OH3C
CH3
H3C
N COOH N N
HN N
4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好
H N O
O N H
OH OH
NH N
雷米克林
H3C O
O H3C
H3C
CHN3 H2
O
O
O
OH
N HH3C
NH2 CH3
H3C CH3
阿利克仑
第一个临床使用的非肽类小分子肾素抑制剂。水溶性好，生物利用度较高，半衰期长，一天只需服用一次，为一种长效抗高血压药物。
Diuretics
• 排钠利水降低血容量； • 原发性高血压患者的肾上腺素2受体增加，可
• 属磺酰胺类利尿药。
• 临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。
• 还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但老年患者服用后可产生体位性低血压。
道药物
盐皮质激素受体阻断剂
远曲小管和集合管
竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合
• 碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属

11治疗CHF药物(本54)

HR ↑、心肌收缩力↑
2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活：水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。 3）其他：AVP↑、ET↑、TNF↑；BNP↑、NO↓ 4.心肌1受体数目下调：
心衰血浆标记物用于早期诊断和筛查
三、治疗心力衰竭药的分类：肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药：（1）抑制 ACE （2）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（3）醛固酮拮抗药利尿药： β –R阻断药强心苷类地高辛其他扩血管药
Na
+
-Ca2+交换↑
——心肌细胞内Ca2+ 超负荷而 K+ 量严重缺乏 ——诱发强心苷中毒。
(二) 对神经和内分泌系统的影响

兴奋CTZ：抑制交感神经活性：中毒致心律失常兴奋脑干副交感中枢：降低CHF患者血浆肾素活性及NE水平：
（三）对肾脏的作用

增加肾血流量排钠利尿：增加外周阻力： CHF患者，外周阻力下降
2、减慢心率
（负性频率）
(negative chronotropic action)
3、传导组织和心肌电生理特性的影响（负性传导）
强心苷对心肌电生理特性的影响
电生理特性
自律性传导性
窦房结
↓
心房
房室结
浦氏纤维
↑
↓
↓
有效不应期
↓
↓
特
点：
（1）加快心肌纤维的缩短速度，增加心脏收缩的敏捷性。（2）增加心衰病人心输出量。（3）正性肌力的同时心肌耗氧量
醛固酮
① 保 Na+ 排 K+； ② 促生长 → 心房、心室、大血管重构 →加速心衰恶化。
应
用： CHF伴高醛固酮血症与ACEI合用可降低患者病死率

抗高血压药影响肾素血管紧张素醛固酮系统的药物

醛固酮分泌
血管紧张素转化酶（ACE）
促进缓激肽降解促进AngⅠ酶解
为AngⅡ
血管紧张素转化酶 (AC E)
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张
间接引起血压上升
血管紧张素原 (Angiotensinogen)
肾素血管紧张素 I Ang. I
血管紧张素 II Ang. II
离子通道(Ion Channel)的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。
通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差
（门控作用），以实现其产生和传导电信号
的生理功能。
钙离子与钙通道阻滞剂
根据血管扩张剂扩张血管的种类不同，常将血管扩张剂分为3大类。
①扩张小动脉药：常用制剂有：酚妥拉明、肼苯哒嗪、硝苯吡啶。扩张全身小动脉，降低外周阻力，明显降低左室后负荷。随着左室射血阻力降低，心排出量可增高。适用于各种原因所致的外周阻力增高的患者，对于心脏严重低排者禁用。

②小静脉扩张剂：常用制剂有：硝酸甘油、消心痛等。扩张小静脉，可
肾素
I. 肾素（英语：Renin），也被称为血管紧张素原酶，是肾素-血管紧张素系统的组成部分。肾素最早于1898年由瑞典斯德哥尔摩卡罗琳学院生理学教授Robert Tigerstedt发现、描述并命名。
II. 肾素（renin）是肾小球旁器（也称球旁复合体）的球旁细胞释放的一种蛋白水解酶。
影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物 P86
血管紧张素转化酶抑制剂 - ACEI (angiotension converting enzyme

心血管系统的药物—利尿药与脱水药(药理学课件)

利尿药及脱水药
第一节利尿药
直接作用于肾脏，增加水和电解质（Na+、 Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的药物临。床上用于各种原因引起的水肿，也可用于高血压、尿路结石等非水肿性疾病的治疗。
尿的生成过程
肾小球滤过（原尿）肾小管和集合管的重吸收肾小管和集合管的分泌（终尿）
动脉血入球小动脉
重时可致组织坏死。
其他脱水药
❖ 山梨醇是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜，故常被选用。
❖ 高渗葡萄糖可部分地从血管弥散进入组织中，并易被代谢利用，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼
• 扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。 • 扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。
二、常用利尿药
（一）高效能利尿药
呋塞米（afurosemide，速尿）【临床应用】
①严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。 ②急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿。
护理方案
1、患者服用利尿药的时候，通常要求病人自己每天都称体重，以监控液体丢失量，按时记录尿量，从而确定是否调整药量。 2、在服用利尿药期间需要定期的检测血液中钾离子含量。 3、利尿药减少了体内的液体和电解质，需定期检查肾功能。 4、与保钾利尿药螺内酯合用，予口服或静注补钾，多吃一些含钾的食物，如香蕉、菠菜、海产品等通过饮食来调节。
二、常用利尿药
（二）中效利尿药
噻嗪类利尿药【药动学】
• 口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆蛋白结合率高。

治疗心力衰竭的药物

药物
卡托普利依那普利贝那普利雷米普利
应用
轻度CHF可单独应用；中、重度患者可与利尿药、β受体阻断药以及强心苷类药物合用治疗CHF疗效与ACEI 相似，可改善心功能，降低CHF患者的病死率
氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦
抗醛固酮药
螺内酯
降低CHF病死率，防止左室与ACEI合用降低肥厚时心肌间质纤维化，改 AngⅡ及醛固酮水平，善血流动力学和临床症状改善心脏功能
【给药方法】
1.负荷量加维持量 2.无负荷量的维持量疗法
案例分析
患者，男，31岁。患风湿性心脏病二
尖瓣狭窄合并关闭不全，出现心悸、气短、下肢浮肿，近5日出现房颤。医生给予口服地高辛0.25mg、氢氯噻嗪25mg，1个月后患者感到恶心、呕吐。心电图示：窦性心请分析：律，心率68次/分，室性期前收缩二联律。
Na+
Ca2+
Na+ 心肌细胞
第四节
（一）强心苷类
【临床应用】
正性肌力作用药
1.心力衰竭
对伴有房颤及心室率快的心力衰竭疗效最好。对心瓣膜病、冠心病、高血压性心脏病、先天性心脏病等导致的心力衰竭疗效较好。对肺源性心脏病、活动性心肌炎、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、严重二尖瓣狭窄等疾病所导致的心力衰竭疗效不佳。继发于严重贫血、糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、维生素B1缺乏症的心力衰竭，应积极治疗原发病，消除诱发因素。
第四节
（一）强心苷类
【药物相互作用】
正性肌力作用药
排钾利尿药可致低血钾，增加心脏对强心苷的敏感性，易致中毒反应。奎尼丁能使地高辛血药浓度增加一倍，胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米也可提高地高辛血药浓度，合用时应减少地高辛用量。苯妥英钠因能增加地高辛的代谢而降低地高辛的血药浓度。拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，应予注意。

(最新整理)肾素血管紧张素系统药2013.4.8

与Zn2+结合的是次磷酸基（POO-）：福辛普利
含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、
持久
2021/7/26
16
二、药理作用与作用机制
1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。
2.抑制ACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。 3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激
24
ACE抑制药治疗CHF的临床应用与评价
➢ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。
2021/7/26
26
【临床应用】
❖3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。
与缓激肽在肺内堆积有关。
3.高血钾：
2021/7/26
29
【不良反应】
5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。
6.妊娠：妊娠中、后期致畸等
7.血管神经性水肿：0.1%-0.2%，与缓激肽有关。
8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应：卡托普利可
活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。 4.抑制交感神经递质的释放：卡托普利能使Angп的生成减少，可减弱Angп对交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放）

心衰中肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)相关药物治疗

心衰中肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS）相关药物治疗主讲人：临床－1班杨嫣同组人：李雅巍杨曦张芳刘佳张颂一概述1 神经内分泌的过度激活对心衰发病的影响神经内分泌的过度激活在心衰发病的过程中起到了关键性的作用。

心衰发病的早期阶段，神经内分泌的激活起了代偿作用，包括交感神经的兴奋使心率加快、心肌收缩力增强，使每搏输出量及每分输出量均增加；肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，增加了钠水潴留，通过增加前负荷增加了心输出量，同时血压的增高也对组织灌注有益。

随着心力衰竭的进展，神经内分泌的过度激活恶化了心力衰竭的血流动力学和病理过程。

心率的过度增快缩短了舒张期，使心排血量降低，前负荷的过度增加使静脉系统淤血，导致水肿和呼吸困难，而动脉系统的缺血及血管收缩使组织灌注日趋恶化。

同时，儿茶酚胺、血管紧张素-Ⅱ和醛固酮的生物学作用恶化了CHF的病理过程，促进了心脏重构。

目前已明确导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑，神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，因此，当前治疗心力衰竭的关键就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑。

2 RAAS激活与系统中各成分的作用现已知的有关RAAS激活的机制如下：心排血量的降低导致了神经内分泌机制的激活.包括SNS（交感神经系统）和RAAS。

心力衰竭时，心排血量显著下降，周围组织器官灌注不足而致缺血、缺氧,SNS最先被激活使心率立刻增加，心肌收缩力增强，心排血量迅速回升.外周血管收缩，血压上升，组织灌注压也随之升高。

与此同时，肾血管的收缩刺激肾素分泌，从而激活RAAS。

肾内有两种感受器与肾素分泌的调节有关。

一是人球小动脉处的牵张感受器，另是致密斑感受器。

心力衰竭时，肾血流量减少，人球小动脉的压力下降，血流量减少，于是对小动脉壁的牵张刺激减弱，可使肾素释放量增加;同时，由于人球小动脉的压力降低和血流量减少，肾小球滤过率减少，滤过的Na离子量也因此减少，以致到达致密斑的Na离子量也减少，于是激活致密斑感受器，也可使肾素释放。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理

近年来，新型醛固酮受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
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血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要功能是维持人体血压的稳定，调节体液平衡，以及参与心血管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体内最重要的血压调节机制之一，通过调节血管紧张度和血容量来维持血压稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。

《药理学》肾素血管紧张素系统药理

ACEI通过抑制糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白的积聚，减轻肾小球损伤和肾小球ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化病变，延缓肾衰竭的发展。
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有：（1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。（2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利，等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者体内的心血管重构！

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O
R1 侧链的键合位点 HN
O O
H2N ACE
琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模型
双电荷酶抑制剂，对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
发现
• 合成系列衍生物，研究构效关系 • 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 • D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍
O HO
HO
H
O
N
O
9
引入巯基的作用
第二十章影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药和利尿药
第一节影响RAAS系统的药物
一、肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS
影响RAAS系统的抗高血压药
• 血管紧张素转化酶抑制剂——普利（Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI, -Pril)
碳酸酐酶抑制剂 Na+-Cl-协转运抑制剂 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂阻断肾小管上皮Na+通道药物盐皮质激素受体阻断剂
各类利尿药作用位点和作用机制
分类
作用位点
作用机制
碳酸酐酶抑制剂
近曲小管
抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收
Na+-Cl-协转运抑制剂
远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部
2. 双羧基的ACEI
CH3 O CH2CH2CH NH CH C N
COOC2H5
依那普利 COOH Enalapril
H2N(CH2)3CH2 O CH2CH2CH NH CH C N
COOH
赖诺普利 COOH Lisinopril
2. 含双羧基的ACEI
O
OH
R3
R2
OH
N
R4
N
O
H
O
R1
（carbonic anhydrase inhibitors）
• 碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属酶，具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。
• 碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。
• 当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。
5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好
可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳
N H3C
N
2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好
对位取代有利活性
Cl OH NN HN N
两个苯环应直接相连
邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团
高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。
氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide
• 为利尿降压药，治疗多种类型的水肿，也用于高血压的治疗。 • 还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。 • 大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾。 • 过敏反应、胃刺激、恶心 • 噻二唑类药物具有交叉过敏反应
C
B
A
• 羧基与锌离子螯合 • 可克服巯基所带来
的副作用
• 活性比卡托普利强 10倍
• 口服生物利用度低
2. 含羧基的ACEI －依那普利 enalapril
• 用α-羧基苯丙胺代替巯甲基 • 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 • 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 • 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市
O N H
OH OH
NH
N
依那克林
CH3 CH3
OO H3C S
H3C CH3
H N O
O N H
OH OH
NH N
雷米克林
H3C O
O H3C
H3C CHN3 H2
O
O
O
OH
N HH3C
NH2 CH3
H3C CH3
阿利克仑
第一个临床使用的非肽类小分子肾素抑制剂。
水溶性好，生物利用度较高，半衰期长，一天只需服用一次，为一种长效抗高血压药物。
C4H9
N
COOCH3
结构改造
Cl N
OH N
HOOC
优化
NH COOH
H3C
O
等排体置换
Cl N
N
OH NN
HN N
延长分子，活性提高10倍
氯沙坦 Losartan
其他血管紧张素II受体拮抗剂
N
N
H3C
O N
NN
N O CH3 NN
HN N
HO O
HN N
伊贝沙坦 Irbesartan
坎地沙坦 Candesartan
• 肾素抑制剂 • 血管紧张素II受体拮抗剂
二、Байду номын сангаас血管紧张素转化酶抑制剂
1. 含巯基的ACEI
卡托普利
• Captopril，开博通，巯甲丙脯酸
• 第一个口服的ACE抑制剂
O COOH
• 舒张外周血管 • 降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用
HS
N
H
二个手性碳原子
左旋，S, S-构型
能不全等。 • 引起的不良反应：首剂效应，高钾血症
－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；
－味觉丧失、蛋白尿的副作用。
体内代谢
CH3
HS
N
O O
卡托普利
[O]
OH [O] Cys
CH3
O O
OH
N
S
S
N
HO
O O
CH3
卡托普利二硫聚合物
NH2
O O
OH
HO
S
S
N
O
CH3
卡托普利-半胱氨酸二硫化物
• 体内代谢有40%-50%的药物以原形药排泄 • 剩下的以二硫化物排泄 • 二硫化物可在组织中再还原为活性状态
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷 ACE是一种含锌二肽外切酶，与羧肽酶A 有相似之处
7
血管紧张素转化酶抑制剂的发现
Zn2+
疏水性口袋
OO
O
O HN NH2
HN Arg145
D-2-苯基琥珀酸抑制羧肽酶的作用模型
Zn2+ 侧链的键合位点
OO
R2
氢键的键合位点
含巯基、羧基、
磷酸基等锌结
合基团，以巯
基活性最高，
但有副作用，酯化后可降低。
HS
O COOH
N H CH3
脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。
-CH2CH(CH3)-骨架可由 -CH=CH-代替，活性有所降低。
二、Na+-Cl-协转运抑制剂（Na+-Cl- cotransport inhibitors）
• 分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Cl-、 Na+重吸收减少而发挥利尿作用。
• 为最常用的利尿药物和抗高血压药物。 • 该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗
基取代，降低了极性，容易
进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。
醋甲唑胺（methazolamide）
双氯非那胺（dichlorphenamide）
• 双氯非那胺（dichlorphenamide）的作用较乙酰唑胺缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。
H3C
O
O CH3
N
酯酶
N
H
O
依那普利
O
OH
HO O CH3
N
N
HO
依那普利拉 O
OH
口服生物利用度较低
H2N HO O
N
N
HO
赖诺普利
O
OH
H
H3C
O
O CH3
N
H3C
N
H
HO
培哚普利 O
OH
O CH3
O
H3C
O
O CH3
CH3
N N HO
O OH
莫昔普利
H3C
O
O CH3
N N HO
O OH
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
Glu His
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
巯基与Zn2+结合
O O
Glu
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
临床用途及不良反应
• 第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。 • 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功
氯沙坦的发现
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AngII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin