药品生产技术《胆碱酯类胆碱受体激动剂构效关系》

第五章外周神经系统药物第一节拟胆碱药目标：胆碱酯类M受体激动剂的构陷关系。

乙酰胆碱酯类抑制剂的作用机制。

氯贝胆碱。

溴新斯的明。

逆胆碱药分M受体激动剂和乙酰胆碱酯类抑制剂。

胆碱酯类M受体激动剂的构效关系（胆碱酯类M受体激动剂）氯贝胆碱Bethanechol Chloride对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高。

对心血管系统几无影响。

作用较乙酰胆碱长。

–不易被胆碱酯酶水解。

S-异构体的活性大大高于R-异构体。

临床主要用于术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常（生物碱类M受体激动剂）毛果芸香碱Pilocarpine对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼内压降低。

临床用用于治疗原发性青光眼乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷？AChE抑制剂起到抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用。

（可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂）溴新斯的明Neostigmine Bromide鉴别反应：加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。

主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵临床常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用，用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻等，可用阿托品对抗。

第二节抗胆碱药目标：莨菪类药物的构陷关系。

硫酸阿托品。

溴丙胺太林。

氢溴酸东莨菪碱。

M受体拮抗剂临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

硫酸阿托品Atropine临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

使酚酞呈红色。

pH3.5-4.0最稳定。

碱性时易分解。

对M1和M2受体缺乏选择性。

Atropine 的中枢兴奋性被视为毒副作用，为减少这一毒副作用，将其做成季铵盐。

鉴别反应：将atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨宕酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。

东莨菪碱Scopolamine东莨宕碱易透过血脑屏障，对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药，用于全麻前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹等。

构效关系1.巴比妥酸无镇静催眠作用➢当5位的两个氢被取代后才呈现活性。

5位基团取代成不同的巴比妥类药物➢作用强弱和快慢----药物的理化性质➢作用时间长短----药物的体内代谢速度➢位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物（1）解离常数（2）脂水分配系数。

作用时间长短----药物的体内代谢速度胆碱酯类M受体激动剂的构效关系2.胆碱酯类M受体激动剂3.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系4.局部麻醉药的构效关系亲脂性部分•可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。

•苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。

中间部分－决定药物稳定性•作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-•作用强度：-COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-•通常以n = 2-3碳原子为最好•在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。

亲水性部分•可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。

•不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。

5.b受体阻滞剂的构效关系1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。

2,6-位取代基应为低级烷烃。

若C4有手性，立体结构有选择作用。

4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。

3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。

7.组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）9.喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。

其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。

3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。

（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。

药物化学构效关系总结1.苯并二氮䓬类药物构效关系2.巴比妥类药物构效关系R1、R2=H 时无活 性，应有 2-5C 链取 代，总数 4-8 最好.直链或芳烃：长效 支链或不饱和：短效3.吩噻嗪类 氯丙嗪 Chlorpromazine 类的构效关系甲基取代起效快。

以 S 取代起效快。

14.丁酰苯类 氟哌啶醇（Haloperidol） 5.二苯并二氮䓬类 氯氮平 Clozapine6.吗啡类 MorphineA-D（N）为基本结构7.胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系28.合成 M 受体拮抗剂的构效关系----R1 和 R2 部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M 受体结合，阻碍乙酰胆碱与受 体的接近和结合。

当 R1 和 R2 为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活 性更好。

R1 和 R2 也可以稠合成三元氧蒽环。

但环状基团不能过大，如 R1 和 R2 为萘基时 则无活性。

----R3 可以是 H，OH，CH2OH 或 CONH2。

由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时，可通过形成氢键 使与受体结合增强，比 R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数 M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH。

----氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

R4、R5 通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为 好。

N 上取代基也可形成杂环。

----环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2 为最好，碳链长度一般在 2~4 个碳原子之间， 再延长碳链则活性降低或消失。

9.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系10.普鲁卡因改进311.局部麻醉药的构效关系 亲脂部分R1Y Z( CH 2) n中间部分NR2亲 水R3部 分亲脂性部分 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。

苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。

中间部分－决定药物稳定性 作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO作用强度： -COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH通常以 n = 2-3 碳原子为最好 在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。