对乙酰氨基酚缓释片

对乙酰氨基酚的功能主治1. 什么是对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（英文名：Acetaminophen，简称APAP）是一种非处方药，属于解热镇痛药物。

它具有镇痛、退热、抗炎等功效，被广泛应用于临床治疗。

2. 对乙酰氨基酚的主要功能对乙酰氨基酚具有以下主要功能：2.1 缓解疼痛对乙酰氨基酚是一种有效的镇痛药物，可以用于缓解各种类型疼痛，包括头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛等。

它通过抑制疼痛信号的传递和减轻组织炎症反应来达到镇痛的效果。

2.2 退热作用对乙酰氨基酚可用于降低体温，对于轻度发热、感冒引起的发热以及其他病毒感染引起的发热都有一定的退热效果。

它通过影响脑下丘体的体温调节中枢来起到退热作用。

2.3 抗炎作用对乙酰氨基酚具有一定的抗炎作用，可以减轻炎症导致的疼痛和不适。

它通过抑制前列腺素合成的酶来降低炎症反应，从而起到抗炎的作用。

2.4 使用方便对乙酰氨基酚在临床上非常常用，其片剂、口服液等剂型方便患者使用。

它可以口服或者局部涂抹，使用方便，不需要处方即可购买。

3. 对乙酰氨基酚的适应症对乙酰氨基酚适用于以下情况：•发热、感冒引起的轻度发热•头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛等各种类型的疼痛•骨伤、扭伤、扭挫伤引起的疼痛和肿胀•月经痛、肾结石等疼痛症状辅助缓解4. 注意事项在使用对乙酰氨基酚时，需要注意以下事项：•不要超过建议剂量使用，以免引起药物过量。

建议成人每次口服剂量不超过1000毫克，每天不超过4000毫克。

•对乙酰氨基酚可能对肝脏造成损害，肝功能异常的患者应慎用。

避免同时使用其他可能对肝脏造成损伤的药物，如酒精等。

•长期连续使用对乙酰氨基酚可能降低其疗效，并可能导致药物过敏反应，应遵循医生建议和用药说明进行使用。

总之，对乙酰氨基酚是一种常用的非处方药，具有镇痛、退热、抗炎等功效。

在正确使用的情况下，它可以有效缓解各种类型的疼痛和发热症状。

但在使用时需要注意剂量和注意事项，以免产生不良影响。

如有不适，请及时咨询医生。

一、分散片、缓释片、肠溶片优点与区别1、分散片分散片定义：系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。

分散片中的药物应是难溶性的。

分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。

分散片优点：速崩、速效：普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定的影响。

分散片在19～21℃水中一般3min内完全崩解，大提高了药物的吸收度。

分散片速崩是由于所选择的崩解剂具有不溶于水（可不完全溶于水）与吸湿性强的特点，水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩解。

分散片使药物的达峰峰度增加，达峰时间缩短，这些将会带来临床疗效上的优势。

服用方便：普通片剂、胶囊剂的体积较大，或一次常需用多片（粒），需用水冲服，服用不方便，特别对给老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。

分散片崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，服用方便。

制备工艺简单，稳定性强：分散片与泡腾片放入水中均可迅速崩解表成均匀的混合物溶液。

但泡腾片不适合于与泡腾剂酸碱溶液相互作用的药物，辅料要选择泡腾剂和水溶性辅料，在生产过程中需控室温和相对湿度，生产工艺复杂，且对储存条件要求高。

而分散片崩解后形成可通过710μm孔径筛的清澈或略带乳色的水溶液或混悬液，对辅料的选择不要求选择泡腾剂和水溶性辅料，生产条件无特殊要求，水中分散后口服或吞服水中溶解后口服。

高效：分散片由于其崩解形成均一的混悬液，所以吸收较快、充分，可提高某些药物的生物利用度。

分散片的缺点：分散片作为一种剂型也有其局限性。

在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产工序；由于要选择良好的崩解剂，成本较高；质量要求相对较高，质量标准控制难度较大等。

储存条件也较一般片剂要求更高，由于分散片使用的崩解剂量较大，吸湿性较强，对包装材料的阻湿效果要求更高，故包装及贮藏成本较高！2、肠溶片定义：肠溶片是指在胃液中不崩解，而在肠液中能够崩解和吸收的一种片剂，它通常是在普通片剂外面包裹一层肠溶包衣。

摘要：最近几年，由于对乙酰氨基酚的安全问题，欧洲联盟都停止了其在欧洲的市场上的出售，到现在为止，关于对乙酰氨基酚的缓释制剂的安全方面的报导还很少。

在此基础上，通过研究曲马多-对乙酰氨酚酯类缓释制剂在临床上的应用，阐明其在临床上的作用机制，为其在临床上的临床安全评估及临床合理用药奠定基础。

关键词：对乙酰氨基酚；缓释制剂；安全性研究引言：对乙酰氨基酚（acetaminophen)，为非那西丁在人体内的主要代谢物，为一种常用的退热镇痛药。

这类药物可以通过对合成前列腺素所必需的环氧化酶进行抑制，从而达到对人体温度和止痛的效果，因为与布洛芬、阿司匹林等药物相比，其对炎症因子的抑制作用的位置与其他药物有很大的区别，所以其对周围神经系统的影响并不明显，而是以中枢神经系统为主，并没有直接影响到周围神经系统。

一、对乙酰氨基酚缓控释药物的应用历史对乙酰氨基酚是麦克尼尔公司研制出来的，在1955年，麦克尼尔公司首先研制出了一种以对乙酰氨基酚为主，不含有布洛芬的新型药物Tylonel elixir，1957年又研制出了Tylonel小儿药水，1959年，这两个药物都以OTC形式在市场上销售，同一年，麦克尼尔公司又被美国Johnson&Johnson收购，从那以后，就有了各种各样含有对乙酰氨基酚的药物被市场所接受[1]。

在1994年，Tylonel-对乙酰胺类药物（Tylonel-ER）首先在美国市场上获得了650 mg的Tylonel-ER，并被美国《橘子》杂志确定为参照药（RLD）和标准药（RS）。

从美国FDA的《橘子皮》资料来看，目前在美国市场上销售的对乙酰氨基酚镇痛药，只有对乙酰氨基酚镇痛药（单一配方），并没有复合配方[2]。

二、对乙酰氨基酚单方缓释制剂的安全性（一）正常治疗剂量下的安全性按照美国市场上一种名为扑热息痛的药物的说明，这种药物在8小时之内可以服用1.3克，也就是2粒，可以治疗轻度和中等程度的疼痛，比如关节炎、肌肉酸痛、腰痛等等。

对乙酰氨基酚（扑热息痛、醋氨酚）为解热镇痛药，是非那西丁的主要代谢产物，属乙酰苯胺衍生物，是目前主要用于解热镇痛的药物。

当炎症反应时，组织细胞的花生四烯酸通过环氧酶合成前列腺素等炎性介质，并导致局部组织红、肿、热的症状。

该药主要通过抑制合成前列腺素所需要的环氧酶而起到调节体温和镇痛的作用，因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等，它主要抑制中枢神经系统部位，而不在外周神经系统。

对乙酰氨基酚作为解热镇痛药，常用于抗感冒药的组方中。

在美国，对乙酰氨基酚是消耗量最大的非处方镇痛药（每年大约有1亿人次服用），有200多个品种；在我国，对乙酰氨基酚也被广泛推荐用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其他疾病所致的发热和疼痛，有几十个品种[1]。

为加强含对乙酰氨基酚感冒药的使用安全，本文通过检索文献，把含对乙酰氨基酚感冒药所致的严重药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）进行总结分析，提示在选用非处方药（OTC）对乙酰氨基酚感冒药注意安全，以避含对乙酰氨基酚抗感冒药的严重不良反应回顾张华锋彭桂清聂红兵（九江学院临床医学院附属医院，江西九江332000）【摘要】目的：总结含对乙酰氨基酚抗感冒药出现的不良反应。

方法：以“对乙酰氨基酚”为关键词检索1991-2010年CNKI中国期刊全文数据库，对其所导致的药害严重不良反应和死亡事件进行回顾分析。

结果：对乙酰氨基酚感冒药导致的严重不良反应主要涉及肝脏、肾脏、皮肤及其附件、血液系统等。

结论：在选用非处方药对乙酰氨基酚抗感冒药时要注意安全，以避免其严重不良反应的发生。

【关键词】对乙酰氨基酚；抗感冒药；药品不良反应；非处方药The Review on the Serious Adverse Drug Reactions Caused by Anti-cold Drugs Comprised of Paracetamol Zhang Huafeng，Peng Guiqing，Nie Hongbing（The Hospital Attached to the Clinical College of Jiujiang University，Jiangxi Jiujiang332000，China）ABSTRACT Objective：This article introduced the occurrence and adverse drug reactions（ADR）caused by using anti-cold drugs comprised of paracetamol.Methods：Literatures were retrieved from the China national knowledge infrastructure（CNKI）from1991to2010.The injury events caused by anti-cold drugs comprised of paracetamol were analyzed statistically.Results：The main clinical manifestations of the serious ADR cases involved hepar，kidney，skin and its appendants and blood system and so on.Conclusion：It is suggested that cautions should be paid when choosing OTC medicines such as anti-cold drugs comprised of paracetamol so as to avoid or reduce serious ADR.KEY WORDS Paracetamol；Anti-cold Drugs；Adverse Drug Reaction（ADR）；OTC基金项目：九江学院科研项目立项课题（编号：10SK15）作者简介：张华锋，男，硕士，主要从事临床药学研究及药品不良反应监测工作。

【英文名称】 Paracetamol对乙酰氨基酚[1]【其他名称】扑热息痛，退热净，醋氨酚，Acetaminophen，Apamid，APAP 【常用商品名】；；醋氨酚；；；；；泰诺；对乙酰氨基酚；；【适应证】1.轻到中度的偏头痛的发作期治疗和难治性偏头痛。

2.奋力性和月经性头痛。

3.慢性发作性偏侧头痛。

4.紧张型头痛。

5.良性器质性头痛。

6.用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。

尤其用于对或不能耐受的患者。

对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。

【药品分类】神经系统用药-抗偏头痛药对乙酰氨基酚为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。

它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。

特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。

用于感冒、牙痛等症。

成分名称：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚片[2]化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺又称：对羟基苯基乙酰胺；；；对羟基乙酰苯胺；英文名称：4-Acetaminophenol;N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide;4'-hydroxyacetanilide 分子式：C8H9NO2分子式分子量：151.170结构：见图CAS No.：103-90-2上游原料：性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。

无臭，味微苦。

熔点：168-172℃沸点：相对密度：1.293(21/4℃)结构简式稳定性：毒性：溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。

其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。

性状：白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。

1 药理毒理1.1 对乙酰氨基酚是(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类。

通过抑制体温调节前列腺素合成，减少素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放，PGE1是主要是作用神经中枢，它的减少将导致中枢体温调定点下降，体表温度感受器感觉相对较热，进而通过神经调节引起血管扩张的导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其抑制前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。

对乙酰氨基酚制剂释放（溶出）曲线的研究翁德会;蔡汶【摘要】The release or dissolve of p-acetamidophenol in vitro was studied in order to guide clinical rational drug use . The dissolution rate of p-acetamidophenol dispersible tablets and the release of p-acetamidophenol release tablets were determined by the rotating basket method , and their release and dissolution were compared .Results showed that dispersion tablets and sustained-release tablets release (dissolution) curve had significant difference.The dissolution of effective components of dispersible tablets was quick, and the instantaneous concentration was high.The release of effective components of sustained release tablets was slow , and concentration was relatively stable .In addition , sustained-release tablets of different manufacturers of the concentration of the release of there were also significant differences .This method is simple , it can directly reflect the in vitro release of p-acetamidophenol , and provides the basis for clinical rational drug use .%研究了对乙酰氨基酚制剂体外释放或溶出情况，以便指导临床合理用药。

双氯芬酸、布洛芬、对乙酰氨基酚的区别 !对乙酰氨基酚、双氯芬酸以及布洛芬等这三个药物属于非甾体类抗炎药物(简称NSAIDs)，在临床上使用比较广泛。

此药物具有较好的抗炎效果，可用在骨性关节炎、类风湿关节炎、痛风以及强直性脊柱炎等类患者中。

同时这三种药物还具有一定的镇痛作用，可用在偏头痛、月经痛、头痛、手术后疼痛、牙痛等患者中。

除此之外，这类药物还具有较好的解热作用，可用在急性咽喉炎、感冒以及急性上呼吸道感染等疾病导致的发热症状人群中。

那么对乙酰氨基酚、双氯芬酸以及布洛芬这三种药物间有哪些区别呢？一、这三种药物的禁忌症所有不同了解对乙酰氨基酚、双氯芬酸以及布洛芬等三种药物的禁忌症，能知晓每种药物的不良反应，这三种口服制剂的禁忌症如下：(1)对乙酰氨基酚：①不适合病毒性肝炎病人。

②不适合三个月以下的儿童服用。

(2)布洛芬：①不适合于出血、胃肠道溃疡、活动性消化性溃疡患者。

②对于服用非甾体类抗炎药物出现过敏反应、哮喘以及荨麻疹等症状的患者不适合。

③不适合CABG围术期疼痛病人、重度心力衰竭患者。

④不适合于哺乳期和妊娠期的女性。

⑤不适合于6个月以下的儿童。

(注意：对于6个月以上的宝宝即使能服用布洛芬药物，也要随饭服药，或者先让宝宝吃饭，然后再让宝宝吃药，以降低药物引起的胃肠反应。

)(3)双氯芬酸：①不适合于出血、胃肠道溃疡、活动性消化性溃疡患者。

也不适合于曾出血、曾复发溃疡的病人。

②对于服用非甾体类抗炎药物出现过敏反应、哮喘以及荨麻疹等症状的患者不适合。

③不适合CABG围术期疼痛病人、重度心力衰竭患者。

也不适合于脑血管病、缺血性心脏病以及外周动脉疾病的患者。

④不适合于哺乳期和妊娠期的女性。

⑤不适合于12个月以下的儿童。

了解完上述三种药物禁忌症之后，再告诉大家这三种药物和阿司匹林药物的关系。

有的患者在使用阿司匹林药物的几分钟或者几小时之后会出现喉头水肿、低血压、剧烈哮喘、荨麻疹、休克等症状，也被称作是阿司匹林药物的超敏反应。

熔融沉积３Ｄ打印技术制备对乙酰氨基酚缓释片及其制剂学评价陈铭ꎬ王琛ꎬ张志强ꎬ段美涛ꎬ任君刚ꎬ林海婷(厦门医学院ꎬ福建厦门３６１０００)摘要:目的㊀基于熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(ＡＰＡＰ)片并进行质量评价ꎬ为该技术应用于对乙酰氨基酚片剂的３Ｄ打印提供试验依据ꎮ方法㊀利用热熔挤出技术熔融沉积成型３Ｄ打印技术制备成型片剂ꎮ筛选过程中以片剂打印的完整性及体外释放累积百分率确定辅料的用量ꎬ最后以正交设计确定最优处方及工艺参数ꎬ并对所制备片剂的性能进行评价ꎮ结果㊀最终确定最佳处方为ＡＰＡＰʒ塑化乙基纤维素ʒ羟丙基甲基纤维素ʒ柠檬酸三乙酯＝２５ʒ５０ʒ２５ʒ１０ꎬ打印温度为１６０ħꎮ该片剂的６ｈ累计释放率约为５０％ꎬ２４ｈ内体外释放度达９０％以上ꎮ结论㊀成功制得对乙酰氨基酚片ꎬ所得产品外表完整ꎬ层间叠加较平整ꎬ体外释放较上市对乙酰氨基酚片剂缓慢ꎬ药物活性分子在试验温度下含量稳定ꎮ关键词:熔融沉积成型技术ꎻ３Ｄ打印ꎻ对乙酰氨基酚ꎻ制备工艺中图分类号:Ｒ９４４.４㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１４２－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.００７ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＳｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅＴａｂｌｅｔｓｕｓｉｎｇｍｅｌｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｉｔｓｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎＣＨＥＮＭｉｎｇꎬＷＡＮＧＣｈｅｎꎬＺＨＡＮＧＺｈｉｑｉａｎｇꎬＤＵＡＮＭｅｉｔａｏꎬＲＥＮＪｕｎｇａｎｇꎬＬＩＮＨａｉｔｉｎｇ(ＸｉａｍｅｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＸｉａｍｅｎ３６１０００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙꎬｔｈｅｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｌｄｉｎｇ(ＦＤＭ)ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ(ＡＰＡＰ)Ｔａｂｌｅｔｓｗａｓｓｔｕｄｉｅｄꎬｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｉｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＴａｂｌｅｔｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｕｓｉｎｇｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ(ＨＭＥ)ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｐｒｅｐａｒｅｔｈｅｍｏｌｄｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ.Ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓꎬｔｈｅａｍｏｕｎｔａｎｄｔｙｐｅｓｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ.Ｔｈｅｎｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎ.Ｆｉｎａｌｌｙｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｄｅ￣ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎꎬｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅꎬｓｃａｎｎｉｎｇｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅａｎｄｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｆｉｎａｌｏｐｔｉｍｉｚｅｄ３ＤｐｒｉｎｔｅｄＡＰＡＰｔａｂｌｅｔｓｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｗａｓＡＰＡＰʒｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅʒｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅʒｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ＝２５ʒ５０ʒ２５ʒ１０ꎬｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ１６０ħ.Ｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｏｆｔａｂｌｅｔｓｗａｓａｂｏｕｔ５０％ａｔ６ｈｏｕｒａｎｄｗａｓｏｖｅｒ９０％ｗｉｔｈｉｎ２４ｈｏｕｒｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＡＰＡＰｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｐｒｅｐａｒｅｄ.Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔａｐｐｅａｒｓａｆｌａｔｓｕｒ￣ｆａｃｅａｎｄｔｈｅｓｔａｃｋｉｎｇｏｆｌａｙｅｒｓｉｓｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｓｍｏｏｔｈ.ＴｈｅｔａｂｌｅｓｈａｓａｓｌｏｗｅｒｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｃｏｍｐａｒｅｄｔｏＡＰＡＰｔａｂｌｅｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔ.Ｔｈｅａｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｉｓｓｔａｂｌｅｉｎｃｏｎｔｅｎｔａｔｔｈｅｔｅｓｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｌｄｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎻ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇꎻＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎻＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ㊀㊀３Ｄ打印成型技术(３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)ꎬ又称增材制造技术(ａｄｄｉｔｉｖｅｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)ꎬ是一种通过特定的成型设备ꎬ将粉末㊁液体或者丝状辅料ꎬ通过逐层打印的方式来构造重现数字模型文件的技术ꎮ３Ｄ打印凭借其独特的个性化㊁设计性优势ꎬ逐渐被应用于药物制剂领域[１]ꎮ目前ꎬ药物制剂生产过程中所运用到的３Ｄ打印技术主要包括熔融沉积法㊁物料喷射法㊁粉末床熔融㊀基金项目:厦门医学院校级课题[Ｎｏ.ＫＰＴ２０２０－０３(２)]作者简介:陈铭ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:药物递送系统ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｍ２０２２＠ｘｍｍｃ.ｅｄｕ.ｃｎ法㊁光聚合法等[２]ꎬ其中熔融沉积成型技术(ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇꎬＦＤＭ)是挤出成型技术中应用较广泛的技术之一[３]ꎮＦＤＭ是一种利用热塑性长丝为起始材料ꎬ并将其通过熔融挤出ꎬ进行层层黏结㊁创建３Ｄ对象的技术[４]ꎮＦＤＭ３Ｄ打印过程的一般包括建模㊁载药长丝的取得及目标制剂的打印几个步骤[５]ꎮ其中热熔挤出(ｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎꎬＨＭＥ)技术常与ＦＤＭ３Ｄ打印技术联合ꎬ通过将药物与辅料投入挤出机中熔融混合ꎬ生产出质量优良的高质量中间体细丝以供后续制备ꎮ常用于细丝制备的一些常见聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(ＰＶＰ)㊁聚乙烯醇(ＰＶＡ)和聚乳酸等[６]ꎬ这些聚合物常常具有较好的生物可降解性㊁较低的毒性和良好的熔融加工性ꎮ通过将活性药物成分结合在这些聚合物基质中ꎬ可使得药物稳定性增加ꎬ分布更加均匀ꎮ同时ꎬ通过合理的辅料设计(如添加适宜的增塑剂)可增加细丝的光滑度㊁平整性与机械强度ꎬ从而利于后续片剂的制备[７]ꎮ相较于传统片剂的烦琐压片工艺ꎬＦＤＭ３Ｄ打印技术不需要将药物与辅料预混合㊁制粒㊁干燥㊁压片ꎬ而只需要制备出适合３Ｄ打印机进料口直径的线材ꎬ便可以通过在打印平面上层层叠加成片剂形状[８]ꎮ其简单便捷㊁省时高效的操作工序ꎬ可大大节省制剂制备时间ꎮ对乙酰氨基酚是临床上常用的非甾体抗炎药ꎬ常被用于退热㊁缓解疼痛ꎮ对乙酰氨基酚微溶于水[９]ꎬ其吸收由溶出速率决定ꎬ常导致生物利用度下降ꎮ目前ꎬ对乙酰氨基酚上市的剂型包括片剂㊁注射剂㊁栓剂㊁胶囊剂㊁颗粒剂㊁滴剂㊁凝胶剂等ꎬ其中片剂类型包括普通片㊁缓释片㊁控释片㊁咀嚼片和泡腾片等[１０－１２]ꎮ例如ꎬ国家药监局通过快速审批通道ꎬ批准了对乙酰氨基酚维生素Ｃ泡腾片等新冠病毒感染对症治疗药物上市ꎬ取得显著成效ꎮ然而对乙酰氨基酚常易产生较强的肝肾毒性ꎬ市售对乙酰氨基酚片仍存在剂量控制㊁突释毒性等方面的问题[１３]ꎬ导致治疗效果不佳或产生潜在肝肾功能损伤ꎮ目前ꎬ研究者正在致力于研发更多对乙酰氨基酚新剂型ꎬ以提高生物利用率ꎬ提高治疗效率ꎮ如用结合个性化３Ｄ打印技术进行制备ꎮ例如ꎬ刘伯石等[１４－１５]运用热熔挤出３Ｄ打印技术以ｓｏｌｕｐｌｕｓ为热熔基质㊁ＰＥＧ６０００作为增塑剂成功制备对乙酰氨基酚片ꎬ证实了对乙酰氨基酚新剂型研发可行性及潜力性ꎮ本文旨在使用熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰ)片ꎬ通过过程优化设计ꎬ实现过程简单ꎬ剂量可控的对乙酰氨基酚缓释片剂制备ꎬ充分发挥３Ｄ打印技术在制备片剂中的独特优势ꎬ使对乙酰氨基酚在片剂中缓慢释放ꎬ为对乙酰氨基酚片剂提供简捷可控的新制备方法ꎬ为３Ｄ打印技术临床应用提供前期试验依据及理论可行性探索ꎮ１㊀仪器与试剂１.１㊀仪器㊀ＭｉｎｉｎＣＴＷ热熔挤出机(德国Ｔｈｅｒｍｏ公司)ꎻＢＣＮ３Ｄ３Ｄ打印机(美国Ｓｉｇｍａ公司)ꎻＥｌｉｔｅ８药物溶出度仪(美国Ｈａｎｓｏｎ公司)ꎻＵＶ－１８００紫外－分光光度计(日本岛津公司)ꎻＵＶｍｉｎｉ－１２４０紫外－分光光度计(日本岛津公司)ꎻＭＮＴ－１５０游标卡尺(德国美耐特公司)ꎻＡＲ１２４ＣＮ天平(美国奥豪斯公司)ꎻＦｌｅｘＳＥＭ１０００扫描电镜(日本日立公司)ꎻＤＳＣ２００Ｆ３热重分析仪(德国耐驰公司)ꎮ１.２㊀试剂㊀对乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｇ２０１７１８２)ꎻ乙基纤维素(ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅꎬＥＣꎬ上海阿拉丁ꎬ批号:Ｅ１１０６６７)ꎻ羟丙基甲基纤维素(ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅꎬＨＰＭＣꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｌ１９０４１１７)ꎻ聚乙烯吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｃ１０７２６８９２)ꎻ柠檬酸三乙酯(ｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅꎬＴＥＣꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｃ１２０２１１１９)ꎻ盐酸(ｈｙｄｒｏ￣ｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄꎬＨＣｌꎬ西陇科学股份有限公司ꎬ批号:２００４１８１)ꎻ共聚维酮Ｓ－６３０(ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＳ－６３０ꎬ上海森君化工制剂辅料有限公司ꎬ批号:０００２２６８２６９)ꎻ丙烯酸树脂[ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００ꎬ赢创特种化学(上海)有限公司ꎬ批号:Ｂ１８０８０８８１１]ꎻ聚乙烯醇－聚乙二醇共聚物(ｋｏｌｌｉｃｏａｔＩＲꎬ北京凤礼精求医药股份有限公司ꎬ批号:９１６１３９２４Ｕ０)ꎮ２㊀试验方法２.１㊀制备工艺流程㊀将对乙酰氨基酚与辅料以一定的比例混合均匀ꎬ在双螺杆热熔挤出机上以一定的温度通过挤出口挤出ꎬ通过改变模孔直径制备适合３Ｄ打印机进料口的线材ꎮ进行计算机模型建立(１２３ＤｅｓｉｇｎＳｏｆｔｗａｒｅ)ꎬ构建大小为１４ｍｍˑ２０ｍｍˑ４ｍｍ的药片ꎮ同时对该药片进行模型切片(ＢＣＮ３ＤＣｕｒｅ)ꎬ调整参数至３Ｄ打印设备所能识别的信号(ｇｏｄｅ格式文件)ꎬ将上述制备的线材通过进料口直径为２.８５ｍｍ的打印机ꎬ在一定的温度下熔融ꎬ经直径为０.４ｍｍ的喷嘴在平台上逐层叠加成目标产品ꎮ２.２㊀含量测定２.２.１㊀专属性考察㊀精密称取约对乙酰氨基酚４０ｍｇꎬ于２５０ｍＬ容量瓶中定容ꎬ稀释２０倍ꎬ得浓度８μｇ ｍＬ－１的对乙酰氨基酚溶液ꎬ同法制备不含对乙酰氨基酚的阴性对照溶液ꎮ用紫外分光光度计对上述溶液进行吸收波长扫描ꎬ确定最大吸收波长ꎮ紫外分光光度测定按照«中国药典»２０２０年版ꎬ照紫外－可见分光光度法(通则０４０１)测定ꎮ２.２.２㊀线性关系与范围考察㊀精密称取对乙酰氨基酚ꎬ并按上述方法配制成浓度为４㊁５㊁６㊁７㊁８㊁９㊁１０μｇ ｍＬ－１的对乙酰氨基酚溶液ꎬ在最大吸收波长处测定吸光度(Ａ)ꎬ绘制回归曲线ꎮ２.３㊀热重分析㊀利用热重分析技术对主药进行分析ꎮ参数设定为:升温速率１０Ｋ ｍｉｎ－１ꎬ升温范围２５~６００ħꎬ氩气流速５ｍＬ ｍｉｎ－１[１４]ꎮ２.４㊀处方工艺筛选２.４.１㊀辅料的初步选择㊀将对乙酰氨基酚以及载体辅料:乙基纤维素(ＥＣ－Ｎ１４)㊁聚乙烯吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物(ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４)㊁丙烯酸树脂(ｅｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００)㊁聚乙烯醇－聚乙二醇共聚物(ｋｏｌ￣ｌｉｃｏａｔＩＲ)㊁共聚维酮Ｓ－６３０(ＣＯＰＳ－６３０)ꎬ进行材料的单独挤出试验ꎬ初步探索各种辅料的挤出温度及挤出性能ꎬ通过比较不同载体辅料挤出的线材质量ꎬ对辅料进行初步筛选ꎮ将对乙酰氨基酚与各辅料以比例为２３ʒ７７混合后挤出[１０]ꎬ通过观察对比ꎬ比较不同处方挤出物的黏度㊁光滑度㊁韧性㊁均匀性㊁直径等进行进一步的筛选ꎮ２.４.２㊀处方单因素考察２.４.２.１㊀增塑剂考察㊀对增塑剂柠檬酸三乙酯(ＴＥＣ)㊁三乙酸甘油酯(ＧＴＡ)㊁聚乙二醇(ＰＥＧ)６０００进行筛选ꎬ并用筛选后的优化增塑剂进行用量筛选ꎬ以相当于处方ＥＣ量的５％㊁１０％㊁１５％㊁２０％㊁２５％ꎬ考察选用的增塑剂的用量对挤出温度及挤出物的影响ꎮ在预试验过程中ꎬ发现柠檬酸三乙酯(ＴＥＣ)作为ＥＣ的增塑剂能较好地改善挤出物的脆性ꎬ增加韧性ꎬ利于片剂的顺利打印ꎮ２.４.２.２㊀致孔剂种类考察㊀在体外预试验过程中发现由上述辅料制备的对乙酰氨基酚片２４ｈ累计释放度不足１０％ꎬ因此对致孔剂羟丙基甲基纤维素(ＨＰＭＣ)㊁微晶纤维素(ＭＣＣ)㊁氯化钠(ＮａＣｌ)进行筛选ꎮ２.４.２.３㊀对乙酰氨基酚含量对打印结果影响考察㊀固定ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例为３ʒ１ꎬ设置对乙酰氨基酚的含量为２０％㊁２５％㊁３０％ꎬ与辅料混合均匀后进行挤出后打印成片剂ꎬ观察片剂的完整性ꎮ２.４.２.４㊀塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例㊀塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例对挤出温度及体外释放的影响考察:固定对乙酰氨基酚的含量为２５％ꎬ设置不同ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例进行挤出制备线材ꎮ制备的片剂照体外释放项下的方法进行溶出度测定ꎮ２.４.３㊀工艺参数单因素考察２.４.３.１㊀挤出温度㊁转速影响考察㊀按处方以等量递加的方法混合粉末ꎬ设置挤出温度为１３０㊁１３５㊁１４０ħꎬ通过挤出模孔为２ｍｍ的模口挤出ꎬ用游标卡尺测量挤出线材的直径ꎮ挤出转速对挤出线材直径的影响考察:按处方量将粉末混合均匀ꎬ挤出转速设定为１０㊁３０㊁６０ｒ ｍｉｎ－１ꎬ挤出的模孔直径为２ｍｍꎬ挤出的线材直径用游标卡尺测量ꎮ２.４.３.２㊀打印温度对片剂外观和累计释放度的影响考察㊀按处方量将各物料混合均匀ꎬ经热熔挤出机挤出成线材后ꎬ在不同的温度下打印ꎬ照体外释放项方法进行溶出度的测定ꎮ２.４.４㊀正交试验㊀通过上述处方及工艺参数单因素考察ꎬ发现塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例㊁打印温度是影响药物溶出度及片剂外观的重要因素ꎮ为了考察２种因素之间的相互作用ꎬ进一步优化处方ꎬ对其进行两因素三水平的试验设计ꎬ以药物在２(Ｑ２)及１２ｈ(Ｑ１２)时的累积释放百分率㊁片剂外观为评价指标ꎬ进行综合评分(满分为１００分)ꎬ其中Ｑ２占５０％ꎬＱ１２占３０％ꎬ片剂外观占２０％ꎬ外观评价包括片剂完整性和层间叠加平整性ꎮ正交试验设计(因素㊁水平)见表１ꎮ表１㊀正交设计试验的因素及水平水平塑化ＥＣʒＨＰＭＣ打印温度/ħＡＢ评价指标Ｘ１５５ʒ２０１６０外观:２０％Ｘ２５０ʒ２５１６５Ｑ２:５０％Ｘ３４５ʒ３０１７０Ｑ１２:３０％２.５㊀体外释放度考察㊀对乙酰氨基酚片的体外释放度考察照«中国药典»２０２０年版释放度测定法规定进行(通则０９３１第一法)测定ꎮ取９００ｍＬ溶出介质ꎬ在时间点为３０ｍｉｎ㊁２㊁４㊁８㊁１２㊁２４ｈ时采集样品１０ｍＬꎬ同时补充同温介质１０ｍＬꎬ累积释放百分率Ｑ用如下公式计算[１６]:Ｑ(％)＝Ｖ０ˑＣｔ＋Ｖｉˑðｔ－１ｎ＝１Ｃｉ()/ＷˑＦˑ１０００()ˑ１００其中ꎬＶ０表示溶出试验选择介质的总体积(ｍＬ)ꎬＣｔ表示取样各时间点的药物浓度(μｇ ｍＬ－１)ꎬＶｉ表示各时间点取样的体积(ｍＬ)ꎬＣｉ表示各时间点的药物浓度ꎬＷ表示对乙酰氨基酚片的重量(ｍｇ)ꎬＦ表示对乙酰氨基酚在制剂中的含药量(％)ꎮ２.６㊀扫描电镜㊀取对乙酰氨基酚片ꎬ将其放置在导电黏合剂上ꎬ真空喷金１５ｓ后ꎬ在超高分辨率场发射扫描电子显微镜下进行观察ꎬ捕获线材的表面和横截面ꎬ考察片剂的表面结构ꎮ２.７㊀差示扫描量热法㊀将对乙酰氨基酚原料粉末㊁辅料混合粉末㊁对乙酰氨基酚与辅料混合粉末与对乙酰氨基酚片研磨粉４组置于铝坩埚中ꎬ用差示扫描量热仪以１０Ｋ ｍｉｎ－１升温速率扫描ꎬ升温范围０~３００ħꎬ得ＤＳＣ图谱ꎬ观察不同组粉末随温度变化的供热速率差曲线ꎬ分析对乙酰氨基酚的晶型结构变化ꎮ３㊀结果与讨论３.１㊀方法学考察３.１.１㊀专属性考察㊀紫外光谱图显示在２５７ｎｍ波长处ꎬ对乙酰氨基酚对照品和供试品有最大吸收峰ꎬ而空白辅料在此波长下无明显的吸收峰ꎬ说明辅料在２５７ｎｍ附近对主药的吸收峰无干扰ꎮ故选择测定的最大吸收波长为２５７ｎｍꎮ３.１.２㊀线性评价考察㊀通过紫外分光光度计测量后ꎬ以吸光度为纵坐标(Ｙ)ꎬ以对乙酰氨基酚浓度为横坐标(Ｘ)进行线性回归ꎬ即得２５７ｎｍ波长处不同浓度对乙酰氨基酚溶液的吸光度(Ａ)与其浓度(μｇ ｍＬ－１)的回归方程ꎮ曲线方程为:Ｙ＝０.０７１６Ｘ＋０.００１２ꎬＲ２＝０.９９９８ꎬ结果表明在浓度范围４~１０μｇ ｍＬ－１范围内ꎬ有良好的线性关系ꎮ３.２㊀热重分析结果㊀对乙酰氨基酚热重分析结果如图１所示ꎮ可见对乙酰氨基酚在２０５ħ时开始降解ꎬ３７８ħ时降解完全ꎬ片剂打印在试验温度为１６０~１７０ħ时含量稳定ꎮ图１㊀对乙酰氨基酚热重分析结果３.３㊀处方工艺筛选结果３.３.１㊀辅料的初步选择㊀由表２可知ꎬ对乙酰氨基酚与不同辅料混合后挤出的线材之间差异较大ꎬ其中ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４㊁ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００挤出线材的内部有气泡ꎬ经打印机喷嘴挤出的细丝也有气泡ꎬ打印出的片剂外观粗糙ꎻＣＯＰＳ－６３０挤出线材的直径粗细不均ꎬ并且其间隔范围较大ꎻＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ挤出线材的韧性较差ꎬ并且其与ＡＰＩ挤出的线材均匀性较差ꎮ而以ＥＣ为辅料挤出的线材较光滑㊁均匀性较好ꎮ经过对辅料挤出结果的综合评价ꎬ最终选择作为对乙酰氨基酚的载体基质为ＥＣꎬ其直径粗细较均匀ꎬ并且略小于打印机进料口直径的２.８５ｍｍꎮ３.３.２㊀工艺参数单因素考察㊀经筛选后挤出的线材较脆ꎬ打印有中断现象ꎬ无法打印出完整的片剂ꎬ考虑进一步加入增塑剂如柠檬酸三乙酯改变其流变学特性改善此现象ꎮ增塑剂种类及用量考察结果如表３所示ꎬ选用优选后的增塑剂ＴＥＣꎬ后进一步考察其用量对挤出温度及挤出线材的影响ꎮ结果表明加入增塑剂的处方挤出温度较未加入增塑剂处方高ꎬ增塑剂的用量为５％㊁１０％的处方在挤出温度为１７０ħ时能较好地挤出ꎻ增塑剂用量为１５％㊁２０％的处方在１６５ħ时就能顺利挤出ꎬ并且用量为２０％时的线材韧性较用量为５％㊁１０％㊁１５％的挤出效果好ꎻ而用量为２５％的处方制备出的线材较软ꎬ在打印机的进料口处流动性较差ꎬ导致打印不顺畅ꎬ故优先选用的ＴＥＣ的用量为处方量ＥＣ的２０％ꎮ表２㊀不同辅料㊁挤出温度所得含药/空白线材的外观表征材料含药/空白温度/ħ黏度光滑度韧性均匀度颜色ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４空白１２０高光滑好差无色透明ＥＣ含药１４５中粗糙一般好淡黄微透明空白１４０中光滑差好微乳白色ｋｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ含药１７５低较光滑好好褐黄色空白１４０低粗糙差差乳白色ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００含药１５０高光滑一般一般淡黄透明空白１６５高较粗糙一般一般黄色ＣＯＰＳ－６３０含药１２０高光滑差一般淡黄透明空白１２０高较粗糙好好乳白色㊀注:黏度分为低㊁中㊁高３个档次ꎻ光滑度分为粗糙㊁较光滑㊁光滑３个档次ꎻ均匀性及韧性分为差㊁一般㊁好３个档次ꎻ － 表示该温度下成液体或已经焦化ꎮ表３㊀加入不同种类增塑剂后线材质量表征种类挤出温度/ħ颜色韧性均匀性连续性直径/ｍｍＰＥＧ６０００１６０微黄差好差２.８４ＧＴＡ１６０微白中差好２.５０ＴＥＣ１６０黄好好好２.６０㊀㊀筛选试验中同样考察了致孔剂种类对最终药物释放度的影响ꎮ结果表明当ＨＰＭＣ作为致孔剂ꎬ增加溶出度的效果最好ꎬ其２４ｈ平均累积释药度９５％以上ꎬ效果优于ＮａＣｌ(６９.１１％)与ＭＣＣ(４３.０９％)ꎮ在加入致孔剂后ꎬ进一步对主药含量㊁比例等因素进行了筛选ꎬ结果表明主药含量为２０％㊁２５％的线材在打印过程中较流畅ꎬ并且片剂外观较好ꎻ主药含量为３０％的线材ꎬ易堵住打印机的喷嘴ꎬ无法打印片剂ꎮ故选择主药含量为２５％的线材ꎮ同时ꎬ塑化ＥＣ:ＨＰＭＣ的比例对片剂外观的影响较轻ꎬ对体外释放结果影响比较显著ꎮ３.３.３㊀工艺参数单因素评价㊀经筛选ꎬ处方在１３０ħ时无法顺利挤出ꎻ１３５ħ时挤出的线材韧性适中ꎬ挤出的线材均匀性均较好ꎬ直径为２.６０ｍｍꎻ１４０ħ时挤出的线材由于挤出时温度较高ꎬ可塑性较强ꎬ由于重力的作用ꎬ线材被拉长ꎬ其直径变细甚至断成两截ꎮ因此优先选用的挤出温度为１３５ħꎮ通过改变挤出转速发现挤出转速应设定在１０~６０ｒ ｍｉｎ－１之间ꎮ在此转速下ꎬ挤出线材的直径大于２ｍｍ(２.５８~２.６２ｍｍ)ꎬ小于进料口直径(２.８５ｍｍ)ꎬ能顺利地打印片剂ꎮ而当打印温度较高时ꎬ线材熔融堆积导致打印机喷嘴吐丝量过多ꎬ层间叠加不平整ꎻ打印温度较低时ꎬ由于线材熔融的时间延长ꎬ导致打印机在运行过程中吐丝不均匀ꎬ片剂成型性较差ꎮ３.３.４㊀正交试验结果㊀经表１确定正交设计试验的因素及水平ꎬ并经由表３确定正交设计评分标准ꎮ通过外观㊁体外２ｈ释放率及体外１２ｈ释放率评价处方得分ꎬ正交设计试验方案及结果见表４~５ꎮ由正交试验结果可知ꎬ塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例是影响药物体外释放的主要因素ꎬ打印温度主要影响片剂的外观ꎬ经正交试验优化后的塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的最佳比例为５０ʒ２５ꎬ最佳打印温度为１６０ħꎮ表４㊀正交设计评分标准表评分指标等级得分Ｑ２(５０分)３６％<Ｑ<４０％３０％<Ｑ<３６％２５２６~５０３.４㊀成片含量测定与体外释放结果考察㊀按前述方法检测对乙酰氨基酚片中的含量及其体外释放规律ꎮ含量测定结果显示使用ＦＤＭ技术制备的对乙酰氨基酚片的含量为９６.９２％ꎬＲＳＤ为０.１％ꎬ符合药典规定ꎮ体外释放结果表明所制备的对乙酰氨基酚片释放时间约为２４ｈꎬ较多数上市对乙酰氨基酚片剂而言可实现缓慢释放[１７]ꎬ其６ｈ释放率约５０％ꎬ且药物累积释放可达９５％以上ꎮ３.５㊀对乙酰氨基酚片释放前后扫描电镜结果考察㊀对乙酰氨基酚粉末及对乙酰氨基酚片扫描电镜结果如图２~３所示ꎮ图３描述了３Ｄ打印对乙酰体外释放前后外观及显微状态图ꎮ由图２(ａ)可知ꎬ对乙酰氨基酚片在释放前形状均匀ꎬ外观完整ꎬ表面结合紧密ꎬ成椭圆形片状ꎮ同时ꎬ其显微镜下电镜图可见片剂内部药物与辅料之间结合致密[见图２(ｂ)]ꎬ不存在明显空隙ꎮ由图２(ｃ)的片剂侧面显微镜下图可见片剂释放药物前ꎬＦＤＭ３Ｄ打印效果良好ꎬ层间紧密堆积ꎬ层层叠加且层间叠加平整ꎮ将对乙酰氨基酚片于适当溶剂中释放２４ｈ后ꎬ片剂总体外观较先前变化不大[见图２(ａ)]ꎬ其微观表面较释放前相比出现轻微溶蚀现象[见图２(ｅ)]ꎬ红色箭头处)ꎬ但表面结合仍然紧密ꎮ片剂层间叠加依然稳固ꎬ药片释放前后的总体骨架变化不大ꎬ但侧视显微图中可见层内出现轻微空隙[见图２(ｆ)]ꎬ红色箭头处)ꎬ考虑可能是释放过程中的水分渗入作用导致ꎮ由图２可推断ꎬ药物可能在水不溶性骨架材料乙基纤维素中以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ表５㊀正交设计试验方案及结果编号ＡＢ外观得分Ｑ２Ｑ１２累积释放率(％)得分累积释放率(％)得分最终得分１１１２０２４.９２２５５８.８０１０５５２１２９.５２４.７９２５６７.５８１０４４.５３１３５.５２８.９９２５５５.８３１０４０.５４２１１１３５.６７４５８０.６９３０８６５２２１３３５.４８４５７９.３８２０７８６２３７.５２４.３２２５５７.３４１０４２.５７３１２０３７.１５２５８５.０９３０７５８３２１３３７.３６２５８４.７０３０６８９３３１４.５３６.４９２５８１.６７３０６９.５Ｋ１１４０１８３.５Ｋ２２０６.５１９０.５Ｋ３２１２.５１５２.５ｋ１４６.６７６１.１７ｋ２６８.８３６３.５０ｋ３７０.８３５０.８３极差１０２５８.５因素主次Ａ>Ｂ最优方案Ａ２Ｂ１３.６㊀对乙酰氨基酚在制备过程晶型变化考察㊀对乙酰氨基酚在制备过程中的晶形变化考察结果如图㊀ａ.体外释放前片剂外观图ꎻｂ.体外释放前片剂表面图ꎻｃ.体外释放前片剂侧视图ꎻｄ.体外释放２４ｈ后外观图ꎻｅ.体外释放２４ｈ后片剂表面图ꎻｆ.体外释放２４ｈ后片剂侧视图图２㊀体外释放前后对乙酰氨基酚片剂外观㊁显微状态图３所示ꎮ由图３(ａ)可知ꎬ显微镜下对乙酰氨基酚粉末(左)及对乙酰氨基酚片剂中(右)均出现立方体型晶体状物质ꎬ由此推测对乙酰氨基酚粉末以结晶形式单独存在ꎬ并且在片剂中可能仍然以结晶形式分布于辅料中ꎬ且表现为立方体晶形状ꎮ进一步由ＤＳＣ图谱可推断[见图３(ｂ)]ꎬ纯对乙酰氨基酚原料药在未加热时晶型为ｆｏｒｍＩ(单斜型ꎬ熔融温度为１６８~１７２ħ)ꎮ对乙酰氨基酚原料药与辅料混合时ꎬ对乙酰氨基酚晶型部分转变为ｆｏｒｍⅡ(正交型)ꎬ范围变宽ꎬ推测部分晶型的转变与大分子辅料中羧基㊁羧酸的参与相关[１８]ꎮ而在经过ＦＤＭ３Ｄ打印的对乙酰氨基酚片剂中ꎬ经过对乙酰氨基酚原料药与辅料混合加热ꎬ对乙酰氨基酚晶体存在形式全部转变为ｆｏｒｍⅡ(正交型ꎬ熔融温度为１５４~１６０ħ)ꎮ该转变符合文献中温度升高时对乙酰氨基酚的晶型转换规律[１９]ꎮ４㊀讨论与结论ＦＤＭ技术在制剂生产的３Ｄ打印中应用最为广泛ꎬ目前已可用于各种片剂及缓㊁控释制剂的制备ꎮ本试验中ꎬ以对乙酰氨基酚为主药ꎬ以聚乙烯醇(ＰＶＡ)㊁聚乳酸(ＰＬＡ)㊁羟丙基纤维素(ＨＰＣ)㊁纤维素衍生物等热塑性聚合物为辅料ꎬ通过热熔挤出技术挤出长丝ꎬ并检验了打印过程的流畅性(进料是否顺畅)㊁黏弹性(挤出是否顺畅)与室温成型性等ꎮ热熔挤出步骤不仅影响着制剂的可打印性ꎬ也影响打印片剂的硬度㊁崩解㊁溶出等关键性能ꎮ通过筛选ꎬ确定了最优处方组成为ＡＰＡＰʒ塑化ＥＣʒＨＰＭＣ＝２５ʒ５０ʒ２５ꎬＴＥＣ用量为２０％ＥＣꎮ筛选出最优长丝辅料后ꎬ本试验进一步对挤出与打印参数(如挤出温度㊁挤出速度㊁打印温度等)进行筛选ꎬ以实现最佳的片剂机械性质及释药特性ꎮ通过考察ꎬ最终确定挤出转速为３０ｒ㊀ａ.对乙酰氨基酚制品显微状态图ꎬ左为对乙酰氨基酚粉末ꎬ右为对乙酰氨基酚片ꎻｂ.对乙酰氨基酚原料药㊁辅料㊁原辅料混合㊁及片剂粉末差示量热扫描图图３㊀对乙酰氨基酚制品显微状态及差示量热扫描图ｍｉｎ－１ꎬ挤出温度为１３５ħꎮ此外ꎬ打印温度主要影响片剂的表观及体外释放结果ꎬＦＤＭ技术的打印温度范围通常介于１５０~２３０ħ之间ꎮ通过试验发现ꎬ打印温度１６０~１７０ħ时ꎬ制备的片剂外观完整㊁层间叠加平整ꎬ对乙酰氨基酚在试验温度下稳定ꎬ含量测定合格ꎬ２４ｈ体外释放累积百分率９０％以上ꎬ预测药物以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ在药剂学领域ꎬ活性药物成分的生物利用度的提高是当前药物开发中面临的最大挑战之一ꎬ而影响生物利用度的最常见问题则是水溶性问题ꎮ以对乙酰氨基酚为例ꎬ其高结晶度凝聚可能会降低其溶解度ꎬ从而影响其生物利用率ꎮ基于此ꎬ使用更多的可溶性固体形式ꎬ如多晶或无定形系统ꎬ可以增加溶解度ꎬ提高生物利用度[２０－２１]ꎮ而ＦＤＭ３Ｄ打印技术即是最常见的实现多晶共存㊁无定型系统的形成的工艺之一ꎮ同时ꎬＦＤＭ３Ｄ打印常可通过固化熔体的致密性减慢药物的释放ꎬ从而相应地减缓药物在体内的代谢与排泄ꎮ这种熔融效应同样也可解决压片过程中乙基纤维素㊁羟丙基甲基纤维素等高分子辅料出现的可压性差㊁密度差异大㊁难以混匀等问题ꎮ在适宜的温度下(１６０ħ)及增塑剂柠檬酸三乙酯的参与下ꎬ高分子辅料被制备为机械强度更高的片剂ꎬ其硬度增加㊁脆碎度减小ꎬ层间结合更加紧密ꎬ成形性增加[７]ꎮＦＤＭ３Ｄ打印技术可实现对３Ｄ建模的最大化还原ꎮ本试验中ꎬ质量优良的载药细丝为３Ｄ建模的重现提供了基础ꎬ在此基础上对乙酰氨基酚缓释片剂的成功制备也为３Ｄ打印药品的个性化定制提供了可行性证明ꎮ通过简单改变３Ｄ模型的尺寸ꎬ即可影响最终成片的尺寸与剂量ꎬ为幼儿㊁老人等特殊人群实现定制服药[２２]ꎮ同时ꎬ若在设计过程中换用低密度辅料ꎬ改变载药细丝的密度ꎬ则可使得片剂在胃中漂浮ꎬ从而增加其胃滞留时间[２３]ꎮ然而ꎬ目前关于ＦＤＭ３Ｄ打印的相关设计仍然限于热塑材料的打印ꎮ如何进一步的优化ＦＤＭ３Ｄ技术过程的局限性ꎬ降低打印过程中材料的黏度ꎬ发挥更多辅料运用于药剂学领域的作用ꎬ仍需要进一步研究与改进ꎮ同时ꎬ由于过程的难以量产性ꎬ如何对３Ｄ打印技术进行监管㊁技术更新等一系列的问题仍值得探讨ꎮ如何更充分地利用３Ｄ打印技术的优势ꎬ发挥其个性化制剂研发特征ꎬ增强多学科融合ꎬ是未来仍需考虑与优化的方向ꎮ相信随着技术的不断成熟ꎬ３Ｄ打印技术在制剂行业的应用会更加广泛ꎮ参考文献:[１]㊀王森怡ꎬ李思佳ꎬ涂迎盈ꎬ等.３Ｄ打印技术在口服固体制剂中的应用与挑战[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０２０ꎬ２９(８):８８１－８８９.[２]ＭＡＲＴＡＦＳꎬＲＵＩＭＡＰꎬＳＥＲＧＩＯＳ.Ｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ:ａｒｏａｄｍａｐｆｏｒｐｒｏｄｕｃｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＡＡＰＳＰｈａｒｍ￣ＳｃｉＴｅｃｈꎬ２０２１ꎬ２２(５):１８４.[３]乔森ꎬ潘昊ꎬ崔梦锁ꎬ等.３Ｄ打印技术在药物制剂领域的研究及应用[Ｊ].药学进展ꎬ２０２０ꎬ４４(５):３３２－３４１. 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相关药物：
氨酚曲马多片：本品用于中度至重度急性疼痛的短期治疗（不得超过5天）
对乙酰氨基酚缓释片：若持续发热或疼痛，每8h给药1次，24小时不得超过3次。

塞来昔布胶囊：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病日剂量一般不超过400mg；急性疼痛时推荐剂量为第一天首剂400mg，必要时可再服200mg，随后根据需要每日两次，一次200mg；
双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊：正常成人剂量为一日一次，一次1粒；必要时可增至一日2次，一次1粒。

盐酸布桂嗪针：成人每次50-100mg，一日1-2次；疼痛剧烈时用量可酌增；
芬太尼透皮贴剂：本品剂量超过300µg/h时，需要考虑是否改变阿片类的用药方法。

枸橼酸芬太尼注射液：
(国产)枸橼酸舒芬太尼注射液：
枸橼酸舒芬太尼针75ug：
盐酸氢吗啡酮注射液：
盐酸瑞芬太尼针：
盐酸羟考酮缓释片：大多数患者最高用药剂量为200mg/q12h；临床报道个体用药最高剂量达到520mg/q12h；盐酸哌替啶注射液：镇痛:注射，成人肌内注射常用量一次25-100mg，一日100-400mg；极量:一次150mg，
一日600mg；分娩镇痛：常用量25-50mg，每4-6小时需重复给药，极量：一次
以50-100mg为限。

盐酸吗啡片：常用量一次5-15mg，一日15-60mg；极量一次30mg，一日100mg；
盐酸吗啡注射液：极量一次20mg，一日60mg；
硫酸吗啡缓释片：
磷酸可待因片：日剂量极量2.4g；。

一、非阿片类镇痛药物二、对乙酰氨基酚(acetaminophen ，对乙酰氨基酚，扑热息痛 )【性状】白色结晶或晶粉，无臭，味微苦。

易溶于热水及醇。

微溶于水。

【药理】本品为非那西丁和乙酰苯胺的代谢产物，为一种弱前列腺素合成抑制剂，有解热镇痛作用，但无抗炎作用。

应用相同剂量对乙酰氨基酚与阿司匹林镇痛效果和持续时间相等，但不引起胃肠道反应和血小板副作用，口服后吸收迅速，镇痛时间为 3 — 6 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 0.25 ～ 0 .5g ， bid ～ qid 。

一日量不宜超过 4g ，与其他非甾体类药物组成合剂一日量不超过 2g 。

【不良反应】少数患者可有恶心、呕吐、多汗、腹痛。

剂量过高可引起肝功能损害。

【禁忌证】肝肾功能不全者。

【注意事项】妊娠及哺乳期慎用。

【规格】 0.3g / 片， 0.5g / 片。

阿司匹林(aspirin ，乙酰水杨酸， acetylsalicylic acid)【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭、味微酸，微溶于水。

【药理】前列腺素可使机体对痛觉敏感，提高损伤感受器对机械性、化学性刺激的敏感性，降低痛阈。

阿司匹林能抑制前列腺素的合成，使局部前列腺素生成减少，因而有镇痛作用。

阿司匹林的镇痛作用属于外周性，镇痛作用温和，最适用于躯体的轻、中度钝痛，特别是伴有局部炎症的疼痛。

阿司匹林还有抗炎、解热及抗血小板聚集等作用。

口服后可在胃及小肠前部吸收，生物利用度为 68 ％± 3 ％， 45 ～ 60 分钟后达血药浓度的高峰，镇痛时间为 3 ～ 6 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 0.3 ～ 0 .6g ，“ tid ～ qid 。

【不良反应】与剂量有关。

长期用药可引起胃十二指肠溃疡、出血，血小板功能低下、肝功能损伤、耳鸣和听力减退。

过量应用可导致水杨酸中毒，患者表现为：头痛、眩晕、耳鸣、视力减退、呕吐、大量出汗、谵妄，甚至高热、脱水、虚脱、昏迷。

对乙酰氨基酚缓释片(泰诺林)的说明书人的身体总是随着时间的推移而改变，在岁月的长河里多多少少会出现一些体热镇痛的情况出现。

体内的虚火是大家都看不见摸不着的，但是却又实实在在的影响着人们的身体健康。

服用对乙酰氨基酚缓释片(泰诺林)这种药物就能很好的解除您体热镇痛的症状，帮助您恢复健康快乐的生活。

【药品名称】通用名称：对乙酰氨基酚缓释片商品名称：对乙酰氨基酚缓释片(泰诺林)英文名称：Paracetamol Sustained Release Tablets拼音全码：DuiYiXianAnJiFenHuanShiPian(TaiNuoLin)【主要成份】本品主要成分是对乙酰氨基酚。

【性状】本品为白色薄膜衣异型片，除去包衣后显类白色。

【适应症/功能主治】用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。

【规格型号】0.65g*6s【用法用量】口服。

成年人一次1～2片，12～18岁儿童一次1片，若持续发热或疼痛，每8小时一次，24小时不超过3次。

【不良反应】偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少。

长期大量用药会导致肝肾功能异常。

【禁忌】肝、肾功能不全者禁用。

【注意事项】1.不推荐12岁以下儿童使用本品。

2.应整片服用，不得碾碎或溶解后服用。

3.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。

4.对阿司匹林过敏者慎用。

5.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。

6.肝肾功能不全者慎用。

7.孕妇及哺乳期妇女慎用。

8.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。

9.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

10.本品性状发生改变时禁止使用。

11.请将本品放在儿童不能接触的地方。

【儿童用药】尚不明确。

【老年患者用药】尚不明确。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女慎用。

【药物相互作用】1.应用巴比妥类（如苯巴比妥）或解痉药（如颠茄）的患者，长期应用本品可致肝损害。

一、对乙酰氨基酚(acetaminophen ，对乙酰氨基酚，扑热息痛 )【性状】白色结晶或晶粉，无臭，味微苦。

易溶于热水及醇。

微溶于水。

【药理】本品为非那西丁和乙酰苯胺的代谢产物，为一种弱前列腺素合成抑制剂，有解热镇痛作用，但无抗炎作用。

应用相同剂量对乙酰氨基酚与阿司匹林镇痛效果和持续时间相等，但不引起胃肠道反应和血小板副作用，口服后吸收迅速，镇痛时间为 3 — 6 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】～ 0 .5g ， bid ～ qid 。

一日量不宜超过 4g ，与其他非甾体类药物组成合剂一日量不超过 2g 。

【不良反应】少数患者可有恶心、呕吐、多汗、腹痛。

剂量过高可引起肝功能损害。

【禁忌证】肝肾功能不全者。

【注意事项】妊娠及哺乳期慎用。

【规格】 0.3g / 片， 0.5g / 片。

阿司匹林(aspirin ，乙酰水杨酸， acetylsalicylic acid)【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭、味微酸，微溶于水。

【药理】前列腺素可使机体对痛觉敏感，提高损伤感受器对机械性、化学性刺激的敏感性，降低痛阈。

阿司匹林能抑制前列腺素的合成，使局部前列腺素生成减少，因而有镇痛作用。

阿司匹林的镇痛作用属于外周性，镇痛作用温和，最适用于躯体的轻、中度钝痛，特别是伴有局部炎症的疼痛。

阿司匹林还有抗炎、解热及抗血小板聚集等作用。

口服后可在胃及小肠前部吸收，生物利用度为 68 ％± 3 ％， 45 ～ 60 分钟后达血药浓度的高峰，镇痛时间为 3 ～ 6 小时。

【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】～ 0 .6g ，“ tid ～ qid 。

【不良反应】与剂量有关。

长期用药可引起胃十二指肠溃疡、出血，血小板功能低下、肝功能损伤、耳鸣和听力减退。

过量应用可导致水杨酸中毒，患者表现为：头痛、眩晕、耳鸣、视力减退、呕吐、大量出汗、谵妄，甚至高热、脱水、虚脱、昏迷。

少数患者可有过敏反应，出现皮疹、哮喘。

一、非阿片类镇痛药物二、对乙酰氨基酚ﻫ(acetamiｎophｅn ,对乙酰氨基酚,扑热息痛 )【性状】白色结晶或晶粉,无臭,味微苦。

易溶于热水及醇。

微溶于水、【药理】本品为非那西丁与乙酰苯胺得代谢产物,为一种弱前列腺素合成抑制剂,有解热镇痛作用,但无抗炎作用。

应用相同剂量对乙酰氨基酚与阿司匹林镇痛效果与持续时间相等,但不引起胃肠道反应与血小板副作用,口服后吸收迅速,镇痛时间为３ - 6 小时。

ﻫ【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 0。

2５ ~ ０.5ｇ , biｄ~ qiｄ。

一日量不宜超过 4g ,与其她非甾体类药物组成合剂一日量不超过2g 。

【不良反应】少数患者可有恶心、呕吐、多汗、腹痛、剂量过高可引起肝功能损害、ﻫ【禁忌证】肝肾功能不全者。

【注意事项】妊娠及哺乳期慎用。

ﻫ【规格】0.3g / 片, 0．5g ／片。

阿司匹林(aspirin ,乙酰水杨酸, aｃetｙlｓａlicyliｃ acｉd)【性状】本品为白色结晶状粉末,无臭、味微酸,微溶于水、ﻫ【药理】前列腺素可使机体对痛觉敏感,提高损伤感受器对机械性、化学性刺激得敏感性,降低痛阈。

阿司匹林能抑制前列腺素得合成,使局部前列腺素生成减少,因而有镇痛作用。

阿司匹林得镇痛作用属于外周性,镇痛作用温与,最适用于躯体得轻、中度钝痛,特别就是伴有局部炎症得疼痛。

阿司匹林还有抗炎、解热及抗血小板聚集等作用。

口服后可在胃及小肠前部吸收,生物利用度为 6８％± 3 ％, ４5 ~ ６0 分钟后达血药浓度得高峰,镇痛时间为 3 ~ 6 小时、ﻫ【适应证】急性或慢性疼痛。

【用法用量】 0.3 ～ 0 。

6g ,“ ｔid ～ qｉd 、ﻫ【不良反应】与剂量有关。

长期用药可引起胃十二指肠溃疡、出血,血小板功能低下、肝功能损伤、耳鸣与听力减退。

过量应用可导致水杨酸中毒,患者表现为:头痛、眩晕、耳鸣、视力减退、呕吐、大量出汗、谵妄,甚至高热、脱水、虚脱、昏迷、少数患者可有过敏反应,出现皮疹、哮喘、【禁忌证】对此药过敏、胃十二指肠溃疡、有出血倾向者禁用。

山西汾河制药有限公司对乙酰氨基酚片【用法用量】口服。

6～12岁儿童，一次0.5片;12岁以上儿童及成人一次1片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。

【注意事项】1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。

2.对阿司匹林过敏者慎用。

3.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。

4.肝肾功能不全者慎用。

5.孕妇及哺乳期妇女慎用。

6.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。

7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

8.本品性状发生改变时禁止使用。

9.请将本品放在儿童不能接触的地方。

10.儿童必须在成人监护下使用。

11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

【不良反应】偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少。

长期大量用药会导致肝肾功能异常。

【禁忌】严重肝肾功能不全者禁用。

【适应症】用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。

【药物相互作用】1.应用巴比妥类（如苯巴比妥）或解痉药（如颠茄）的患者，长期应用本品可致肝损害。

2.本品与氯霉素同服，可增强后者的毒性。

3.如与其他药物同时使用可能会发生，详情请咨询医师或药师。

【药理毒理】本品能抑制前列腺素的合成，具有解热、镇痛作用。

【儿童用药】3岁以下儿童因肝、肾功能发育不全，应避免使用。

【老人用药】老年患者由于肝、肾功能发生减退，本品半衰期有所延长，易发生不良反应，应慎用或适当减量使用。

【包装】0.3g*100片【药物过量】1.如若过量服药则有可能严重影响肝脏并有发生肝功能衰竭的风险，症状有可能在3天以后才会出现，若在过量服药后根据医嘱在10-12小时内静脉给予N-乙酰半胱氨酸或口服蛋氨酸对肝脏有保护作用。

2.当服用过量的药物后无论成人或儿童即使无任何症状也应尽早治疗。

【类型】OTC甲类【医保】非【国家/地区】国产【剂型】片剂【药代动力学】1.本品口服后吸收迅速而完全，吸收后在体内分布均匀，口服后0.5～2小时血药浓度达峰值。