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肥厚型心肌病的基因治疗研究进展蒋显超【摘要】Hypertrophic cardiomyopathy is a monogenic heart disease and the most frequent cause of sudden death in young people. Gene therapy to treat hypertrophic cardiomyopathy is an appealing strategy because of the limited therapeutic options available to manage the most severe hypertrophic cardiomyopathy.Nevertheless,the growing understanding of the molecular basis of these diseases,and the development of sophisticated viral vectors and delivery strategies are providing researchers with adequate means to target specific genes and pathways involved in disorders of hypertrophic cardiomyopathy.Data from preclinical studies have demonstrated that gene therapy can be successfully used to relief or prevent hypertrophic cardiomyopathy.Therefore,gene therapy might plausibly become a treatment option for patients with difficulty to manage inherited hypertrophic cardiomyopathy.In this review,we summarize the preclinical studies into gene therapy for hypertrophic cardiomyopathy.%肥厚型心肌病是单基因常染色体显性遗传性疾病,是导致青少年猝死的常见原因.传统治疗多以改善症状为主,无法延缓心肌肥厚乃至心力衰竭的进展.近年来,随着分子生物学技术的飞速发展,基因治疗在传统治疗的基础上为肥厚型心肌病临床治疗提供了新思路.现就肥厚型心肌病的基因治疗研究进展进行综述.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2018(039)003【总页数】5页(P335-339)【关键词】肥厚型心肌病;单基因疾病;基因治疗【作者】蒋显超【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院小儿心脏外科,北京100037【正文语种】中文【中图分类】R542.2;Q789肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是导致猝死、心力衰竭及心房颤动(合并脑栓塞性卒中)的重要原因之一[1-3]。
南昌大学学报(医学版)2021年第 61卷第 1期Journal of Nanchang University(Medical Sciences)2021,Vol.61No.143血清可溶性生长刺激表达基因2在慢性心力衰竭患者诊断与预后评估中的应用刘壮壮，黄宇理(蚌埠医学院第一附属医院心血管内科，安徽蚌埠233000)摘要：目的探讨血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)在慢性心力衰竭(CHF)患者诊断与预后评估中的应用价值。
方法选取2018年12月至2019年5月蚌埠医学院第一附属医院心血管内科的CHF患者107例；基于NYHA心功能分级将其分为3组，即II级组(19例)、III级组(64例)和N级组(24例)；检测各组血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和sST2水平、6分钟步行实验(6MWT)、左室射血分数(LVEF)和左室质量指数(LVMI)；分析sST2水平与患者心功能分级、性别、年龄及上述指标的相关性。
结果sST2、6MWT、NT-proBNP水平随着心功能分级的提高而升高(均P<0.01),LVEF随着心功能分级的提高而降低(P<0.01)；sST2水平与患者心功能分级、NT-proBNP、LVMI和6MWT呈正相关(=0.741、r=0.840、r=0.378、r=0.843,均 P<0.01),与LVEF呈负相关(r=-0.657,P<0.01),与性别、年龄无关(r=0.051、r=0.064,P>0.05)。
结论血清sST2水平与CHF 患者的严重程度、预后存在关联，可作为CHF诊断与预后评估的标志物。
关键词：慢性心力衰竭；可溶性生长刺激表达基因2蛋白；诊断；预后中图分类号：R541文献标志码：A文章编号：2095-4727(2021)01-0043-04DOI：10.13764/ki.ncdm.2021.01.009Value of Serum Soluble Growth Stimulation Expressedgene2in Evaluation of Diagnosis andPrognossofChroncHeartFalureLIU Zhuang-zhuang,HUANG Yu-li{Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of BengbuMedical College^Bengbu233000?China)ABSTRACT：Objective Toexplorethevalueofserumsolublegrowthstimulationexpressedgene 2(sST2)in the evaluation of diagnosis and prognosis of chronic heart failure(CHF).Methods A totalof107CHFpatientstreatedintheFirstA f iliated HospitalofBengbu MedicalCo l egefrom December2018to May2019wereselectedinthisstudy.Accordingtothe NYHA classification, the patients were divided into three groups:grade I(n=19),grade I(n=64)and grade IV(n=24).Serum N-terminalpro-brainnatriureticpeptide(NT-ProBNP)andsST2levels,6-minutewalktest6MWT)distance,leftventricularejectionfraction(LVEF),andleftventricular massindex (LVMI)wereexaminedina l patients.Furthermore,therelationshipsofsST2levelsto NYHA classification,gender,age and cardiac function parameters were analyzed.Results The sST2and NT-proBNPlevelsand6MWTdistanceincreasedbuttheLVEFdecreasedwiththeimprovement in NYHA classification(P<0.01).The sST2level was positively correlated with NYHAclassifi-收稿日期:2020-05-06基金项目：蚌埠医学院科研创新计划(Byycxzl823)作者简介：刘壮壮(1994—),男，硕士研究生，住院医师，主要从事心力衰竭的研究。
SGLT2抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭作用机制的研究进展李 静1,边云飞2摘要 综述钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF )治疗中改善心力衰竭的作用机制㊂SGLT2抑制剂可明显降低HFpEF 病人心血管死亡或因心力衰竭再住院的风险,但其心血管获益机制尚未完全明确㊂关键词 射血分数保留的心力衰竭;钠-葡萄糖协同转运蛋白2;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.17.017 心力衰竭是一种临床综合征,其特征是心脏结构/功能异常,导致静息或运动时心内压力升高和心排血量不足㊂心力衰竭诊断和治疗的基础是识别潜在的心功能障碍,临床上根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction ,LVEF )水平将心力衰竭分为射血分数减低的心力衰竭(HFrEF ,LVEF ɤ40%)㊁射血分数轻度减低的心力衰竭(HFmrEF ,LVEF41%~49%)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF ,LVEF ȡ50%)[1]㊂最近的数据表明,心力衰竭的发生率趋于稳定或呈下降趋势,而HFpEF 的发生率却在增加,这可能是由于缺乏对HFpEF 的有效治疗所致[2]㊂研究发现HFpEF 病人1年死亡率高达10%~30%,目前HFpEF 约占临床心力衰竭病人的50%,与HFrEF 相比,HFpEF 发生率仍在增加,因此,HFpEF 疾病负担成为日益严重的问题[3]㊂钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium -glucose cotransporter ,SGLT )抑制剂最初为口服降糖药物,可抑制近端肾小管葡萄糖的吸收而降低血糖,研究发现SGLT 在提高心力衰竭病人生活质量㊁改善预后等方面具有独特优势㊂EMPEROR -Reduced 和DAPA -HF 试验表明无论是否合并糖尿病,SGLT2抑制剂可降低HFrEF 病人住院或心血管死亡风险[4-5]㊂国外心力衰竭指南推荐将SGLT2抑制剂与由血管紧张素转换酶抑制剂(ARNI )或血管紧张素受体抑制剂㊁β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂组成的三联剂作为HFrEF 病人的基石治疗[6],HFrEF 病人的治疗迎来了四架马车的新阶段,但对于HFpEF 病人的治疗仍存在很大的差距㊂然而EMPEROR -Preserved 的研究结果表明,作者单位 1.山西医科大学(太原030001);2.山西医科大学第二医院(太原030001)通讯作者 边云飞,E -mail :*******************引用信息 李静,边云飞.SGLT2抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭作用机制的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(17):3193-3196.无论是否合并糖尿病,恩格列净与安慰剂相比可明显降低HFpEF 病人因心力衰竭住院或心血管死亡的风险[7]㊂这些结果表明,SGLT2抑制剂在HFpEF 中具有良好的应用前景,但心血管获益机制尚不明确,现就SGLT2抑制剂在HFpEF 治疗中改善心力衰竭的作用机制进行综述㊂1 对心肌的直接作用肌节是心肌舒缩的基本单位,主要由粗㊁细肌丝组成,肌丝蛋白的低磷酸化水平是HFpEF 舒张功能受损的重要分子机制㊂Pabel 等[8]在恩格列净作用于人类和大鼠心肌细胞的体外研究中发现,恩格列净对心肌细胞产生了直接影响㊂该研究结果表明,恩格列净通过提高肌丝调节蛋白磷酸化水平,降低肌丝被动僵硬度,从而使心脏舒张功能有显著改善,而收缩力不受影响,且这种改变与有无糖尿病无关㊂进一步研究证明,SGLT2抑制剂通过减少蛋白激酶G -I α(PKGI α)氧化和聚合,增加HFpEF 中一氧化氮(NO )水平㊁可溶性鸟苷酸环化酶(sGC )活性㊁环鸟苷酸(cGMP )浓度和PKGI α活性,从而提高肌丝蛋白的磷酸化水平,改善心肌细胞硬度和舒张功能障碍[9]㊂2 改善心肌的能量代谢心肌能量代谢障碍是HFpEF 发生的重要病理机制,HFpEF 时糖酵解加速,心肌脂肪酸有氧氧化障碍,心肌能量产生不足,三磷酸腺苷(ATP )生成减少,有害的脂肪酸代谢中间体增多,心肌细胞活性氧(reactive oxygen species ,ROS )生成增多,加重脂质过氧化物损伤和氧化应激反应,导致线粒体功能紊乱㊁细胞坏死或凋亡,引起心室重塑和心功能障碍㊂SGLT2抑制剂增强脂肪分解,促进生酮作用,提高血酮体β-羟丁酸水平,并导致从葡萄糖氧化到脂肪氧化的转变,酮体作为HFpEF 时重要的能量底物可为衰竭的心脏提供额外的能量来源,改善内皮和线粒体功能,并减轻炎症㊁氧化应激和心脏重塑[10-12]㊂3调节离子稳态钙离子和钠离子在调节心肌兴奋-收缩耦联中发挥重要的中介作用,调控着心肌的收缩与舒张功能㊂离子稳态的失衡会导致心肌兴奋收缩偶联障碍㊂钙稳态在HFpEF早期即做出适应性改变,包括钠钙交换体(NCX)活性受损㊁RyR2受体通道介导的Ca2+泄漏㊁Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)对肌浆/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)活性的调节等,促进细胞内钙离子水平的升高,进而导致心肌僵硬度增高和舒张功能受损[13]㊂钙超载还可引起线粒体损伤㊁ATP生成障碍㊁ROS生成增加㊁细胞膜及结构蛋白分解㊁加重酸中毒等,导致细胞凋亡㊁坏死,促进心肌重构的发生㊂SGLT2抑制剂可减少CaMKⅡ依赖的肌浆网Ca2+的释放,抑制钙超载,增加心肌细胞Ca2+释放的瞬态振幅,改善心肌舒张功能[14]㊂钠氢交换蛋白1(Na+/H+exchanger protein-1, NHE1)在心力衰竭病人的表达水平明显升高㊂NHE1可在排出细胞内1个H+的同时转入1个Na+,并通过NCX与钙稳态紧密耦合㊂SGLT2抑制剂可降低NHE1活性,降低细胞内Na+,抑制钙超载和心肌细胞凋亡,减轻缺血再灌注损伤[15]㊂晚期INa通道增强是心力衰竭病人Na+超载的又一主要来源,而CaMKⅡ依赖的Na+通道磷酸化是心力衰竭晚期INa增强的主要驱动因素㊂长期达格列净治疗可降低心脏中NHE1㊁CaMKⅡ和NCX的上调,降低细胞内Na+和Ca2+,恢复离子稳态,改善心肌舒张功能,减少心力衰竭的发生[16]㊂4抑制炎症、氧化应激和改善微血管内皮功能障碍炎症和氧化应激在心力衰竭的病理生理机制中占据着核心地位,两者都与日益普遍的代谢相关疾病有关,如慢性肾脏疾病或代谢综合征[17]㊂特别是在HFpEF中,炎症和氧化应激被证明会导致结构性和功能性的舒张功能障碍[17-18]㊂Kolijn等[9]用恩格列净体外处理人HFpEF心肌细胞,结果显示,氧化应激标志物(过氧化氢㊁3-硝基酪氨酸㊁脂质过氧化物)和炎症标志物[血管细胞黏附分子-1㊁细胞间黏附分子-1㊁肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素(IL)-6]明显减少,从而改善舒张功能障碍㊂中性粒细胞是急性㊁慢性炎症的主要影响因素,作为对危险信号的响应,中性粒细胞可以排出带有抗菌蛋白的DNA,从而形成能够捕获和杀死病原体的大网状结构,这一过程被称为中性粒细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),以NETs为核心的无菌性炎症反应是增强心肌组织损伤㊁纤维化和心室重塑的重要机制[19]㊂SGLT2抑制剂通过下调HFpEF小鼠心脏高迁移率族蛋白B1的表达,减轻NETs的形成和心脏纤维化,改善舒张功能[20]㊂中性粒细胞迁移浸润到心脏会导致心肌肥大㊁纤维化和功能障碍[21]㊂肥胖HFpEF病人中性粒细胞有较高的基础迁移活性,SGLT2抑制剂可降低无氧糖酵解㊁活化中性粒细胞的主要代谢水平,改善肥胖HFpEF病人的炎症反应和心功能状态[22]㊂此外,心包脂肪组织(EAT)在肥胖相关HFpEF病人中明显增加,其作为内分泌组织,可通过各种旁分泌和血管分泌几种促炎趋化因子和细胞因子,如TNF-α,单核细胞趋化蛋白-1㊁IL-6㊁IL-1β㊁纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1),增加ROS生成,加剧心肌炎症和纤维化㊂异常增大的EAT还可通过心包约束对心脏产生机械应力㊂达格列净改善EAT细胞胰岛素敏感性和减少局部促炎趋化因子分泌(如TNF-α㊁PAI-1),导致EAT厚度明显减少20%,在HFpEF中发挥心脏有益作用㊂HFpEF往往合并微血管内皮功能障碍,其特征是NO生成受损,ROS生成增加和炎症激活及微血管床减少㊂冠状动脉微血管炎症和心肌中NO-cGMP-蛋白激酶G(PKG)信号的缺乏是左室舒张功能障碍和HFpEF发生的原因[18,23]㊂在高血压及高脂血症诱导的HFpEF猪模型中,达格列净可以降低血压并通过抑制主动脉交感神经张力逆转左心室重构,抑制炎症反应和激活NO-cGMP-PKG通路[24]㊂在心脏微血管内皮细胞与心肌细胞共培养中,SGLT2抑制剂可逆转TNF-α介导的微血管功能障碍,从而增强NO的有效性,改善心肌的收缩与舒张功能[25]㊂此外研究发现, SGLT2抑制剂可通过抑制线粒体活性氧(mtROS)的产生和随后的氧化应激来抑制心肌微血管内皮细胞(CMEC)的衰老,保留心肌微血管内皮细胞的屏障功能,还可以通过增加微血管密度改善心肌微循环灌注,减少血管重构[26]㊂5对心肾功能的影响心力衰竭和肾脏疾病在临床和病理生理学上密切相关㊂肾功能不全引起水钠潴留㊁有毒代谢产物堆积,损伤心肌细胞和促进心力衰竭的发展和恶化,而心力衰竭导致肾脏低灌注状态又可促进肾功能不全的发生发展㊂以往认为SGLT2抑制剂通过减少近端肾小管对葡萄糖的吸收,增加钠排泄,降低肾高滤性,减少血管容量负荷和降低血压间接改善心功能㊂研究发现, SGLT2抑制剂可通过减少内脏和心外膜脂肪㊁降低血尿酸水平㊁刺激促红细胞生成素增加㊁克服利尿剂和心房钠尿肽的耐药性㊁抑制Na+-H+交换和交感神经张力等非血糖依赖机制发挥心肾保护作用[27]㊂此外, SGLT2抑制剂还减少氧化蛋白,降低还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-1/-2水平,抑制线粒体损伤及DNA 损伤,抑制氧化应激㊁细胞凋亡及自噬的发生,改善心肌纤维化,在早期即对心肌细胞和肾小管细胞发挥良好的保护作用[28]㊂6防止心肌纤维化和心室重塑胶原纤维在正常心脏组织中过度沉积会导致心肌纤维化及僵硬度增加,进而导致舒张功能受损㊂恩格列净抑制基质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶-9的活性改善心肌纤维化,逆转心室重塑[29]㊂此外,SGLT2抑制剂还抑制巨噬细胞极化㊁心肌纤维化信号传导通路[转化生长因子-β(TGF-β)/Smad信号通路]和成纤维细胞活化,抑制心肌纤维化[30-32]㊂心脏成纤维细胞可通过调节细胞外基质稳态在结构性心脏重塑和心力衰竭的进展中起着不可或缺的作用㊂人心脏成纤维细胞的体外研究表明,SGLT2抑制剂抑制转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的成纤维细胞活化,可降低细胞外基质重塑反应,并且还降低促纤维化标志物结缔组织生长因子㊁I型胶原蛋白α1和肌动蛋白2的水平,改善心肌纤维化及病理性重塑[33]㊂7SGLT2抑制剂与microRNAmicroRNA是由22个核苷酸组成的非编码小分子,在HFpEF发生发展的病理生理过程中发挥重要作用,涉及炎症反应㊁微血管内皮功能障碍及心肌细胞重塑与纤维化[34]㊂最新的研究表明,恩格列净可改善患有糖尿病的HFpEF病人内皮功能障碍的microRNA表达,与健康对照相比,HFpEF病人中miR-126㊁miR-342-3p 和miR-638明显下调,miR-21和miR-92明显上调,而在使用恩格列净治疗3个月后,HFpEF病人中miR-21和miR-92明显降低,在使用二甲双胍或胰岛素治疗的HFpEF病人中内皮miRNA谱没有明显差异[35]㊂8SGLT2抑制剂与细胞自噬自噬是一种溶酶体介导的降解途径,对维持细胞内稳态发挥重要作用㊂SGLT2抑制剂诱导包括腺苷酸活化蛋白激酶㊁沉默调节蛋白-1和缺氧诱导因子-1/缺氧诱导因子-2的激活,通过自噬介导的受损细胞器清除来减少炎症小体激活,从而减轻心肌细胞功能障碍和冠状动脉微血管损伤[36]㊂细胞自噬还可改善能量代谢和燃料供应,并减少氧化应激㊁细胞毒性和炎症,抑制心肌细胞肥大,明显改善心肌舒张功能㊂9小结心力衰竭是一个重要的和日益增长的临床问题㊂HFpEF目前约占所有心力衰竭病人的50%,并有望在未来比HFrEF更普遍㊂与HFrEF不同,目前HFpEF 病人的治疗选择非常有限,还没有药物可以改善HFpEF病人的预后㊂病人管理仅限于症状的改善和常见合并症的治疗,如高血压㊁糖尿病㊁肥胖和心房颤动㊂SGLT2抑制剂可能通过提高肌丝蛋白磷酸化水平㊁调节离子稳态㊁抑制炎症和氧化应激㊁改善微血管功能障碍和心肌纤维化等等机制使心血管获益,但在HFpEF中的应用价值仍存在争议㊂目前DELIVER试验仍在进行中,期望可以提供进一步的证据支持SGLT2抑制剂在HFpEF中的应用㊂此外,SGLT2抑制剂使HFpEF病人获益的具体机制还有待进一步研究㊂参考文献:[1]MCDONAGH T A,METRA M,ADAMO M,et al.2021ESCGuidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure[J].European Heart Journal,2021,42(36):3599-3726.[2]BECHER P M,LUND L H,COATS A J S,et al.An update onglobal epidemiology in heart failure[J].European Heart Journal,2022,43(32):3005-3007.[3]MCHUGH K,DEVORE A D,WU J J,et al.Heart failure withpreserved ejection fraction and diabetes:JACC state-of-the-artreview[J].Journal of the American College of Cardiology,2019,73(5):602-611.[4]MCMURRAY J J V,SOLOMON S D,INZUCCHI S E,et al.Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejectionfraction[J].The New England Journal of Medicine,2019,381(21):1995-2008.[5]PACKER M,ANKER S D,BUTLER J,et al.Cardiovascular andrenal outcomes 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心肌细胞钙离子与心力衰竭吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群摘要：Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，Ca2 +的正常调节是心脏正常工作的基础。
心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节包括L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵，心力衰竭发生时，心肌细胞中Ca2+ 的调节机制发生障碍。
针对Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。
本文分析Ca2 +在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。
关键词：L型钙通道，Ryanodine受体，心力衰竭正文：1.心肌细胞内游离的Ca2 +调节兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制, 在这个过程中, Ca2 +起关键作用。
心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节主要有以下3个途径：1）L型钙通道：钙通道在心肌细胞膜上有两种，根据其不同电流特性分为L型和T 型。
与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开放，能和多种拮抗剂作用的特点。
L型电压依赖性钙通道（L—VDCC）存在于大多数可兴奋细胞膜上，是异四聚体多肽复合体，包含α1，β，α2/S亚基，在某些组织中还有γ亚基，允许去极化介导的Ca2 +内流人胞。
辅助亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合，调节其生物特性以及使仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。
L型钙通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位平台期的形成和维持。
每一次心肌搏动都需要Ca2 + 经L型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量的Ca2 +，这个过程被Fabiato称为钙诱发的―以钙释钙‖(calcium inducedcalcium release，CICR)，具体机制见下。
2）Ryanodine受体RyR（Ryanodine receptor）是一种钙离子释放通道，由于和植物碱-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。
根据不同的组织分布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyR1、RyR2、RyR3。
黄芪能改善心肌细胞能量代谢、加强心肌收缩力、改善心功能等，治疗心力衰竭具有明显作用［1］。
黄芪有益气固表、升阳举陷、利尿消肿、托毒生肌等功效，治疗慢性心衰可通过多层次、多环节、多方位而发挥整合效应。
现将黄芪及其复方治疗慢性心衰的研究综述如下。
1 黄芪及其复方抗慢性心衰的药理实验研究1.1 黄芪抗慢性心衰的药理作用用黄芪颗粒、水煎剂或注射液进行实验研究，发现黄芪对慢性心衰具有较好药理作用。
如黄芪颗粒治疗心力衰竭，其作用机制可能与缩短心衰小鼠心肌细胞钙瞬变回落时间有关［2］，还可通过下调Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（ CaMKII）的表达来保护心衰不受电重构和L型Ca2+（ICa-L）电重构的影响［3］。
而黄芪注射液可有效改善慢性心衰大鼠心肌细胞病理形态结构，使左室舒张期内径（LVIDd）及收缩期内径（LVIDs）显著降低，左室射血分数（LVEF）显著增加，还可抑制心肌纤维化及延缓心室重构的进程，疗效与培哚普利相似［4］。
与单用西药治疗慢性心衰相比，黄芪注射液和西药联合应用能提高有效率［5］。
皂苷类。
从黄芪及其同属植物中分离得到的三萜皂苷类化合物目前有40余种，总称为黄芪总皂苷。
有人研究后发现，黄芪总皂苷可延缓阿霉素所致心衰模型大鼠左室重构的进程［6］，可降低血浆脑钠肽（BNP）水平，延缓慢性心衰大鼠模型的心室重塑，改善心功能［7］，还能降低心肌梗死后慢性心衰大鼠血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平和心肌细胞内钙离子浓度，下调心肌组织中心肌血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）蛋白和mRNA的表达水平，降低心肌磷脂酶C（PLC）的活性，其机制可能是通过调节AT1-PLC通路，减轻钙超载对细胞的损伤，从而改善心肌缺氧缺血［8］。
此外，黄芪皂苷还能改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌供血，促进血管新生，其作用机制可能与增加心肌微血管密度、调节心肌酪氨酸激酶2/信号转导及转录激活因子3（JAK2/STAT3）mRNA和蛋白水平的表达有关［9］。
射血分数保留性心力衰竭的病理生理机制和治疗进展柴坷;王华(综述);杨杰孚(审校)【摘要】射血分数保留性心力衰竭（ HFpEF）是左心室射血分数（LVEF）正常或接近正常的心力衰竭，其发生率与射血分数降低性心力衰竭（ HFrEF）相当，预后并不优于HFrEF。
HFpEF有着复杂的病理生理机制。
心肌主动松弛功能障碍和心室僵硬度增加导致的左心室舒张功能不全仍被认为是HFpEF的核心，但其他器官系统也参与疾病的发生发展。
HFpEF患者具有高度的异质性，对疾病的分型治疗可能对改善预后有帮助。
【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2016(031)009【总页数】3页(P921-923)【关键词】综述;射血分数;心力衰竭【作者】柴坷;王华(综述);杨杰孚(审校)【作者单位】100730 北京市，北京医院心内科;100730 北京市，北京医院心内科;100730 北京市，北京医院心内科【正文语种】中文【中图分类】R54射血分数保留性心力衰竭（ HFpEF）是左心室射血分数（LVEF）正常或接近正常的心力衰竭，其发生率和预后与射血分数降低性心力衰竭（ HFrEF）相比无明显差别［1］。
诸多对于HFrEF患者有效的治疗手段在HFpEF患者中没有获益，表明HFpEF有着不同于HFrEF的病理生理机制。
目前认为HFpEF是以左心室舒张功能不全为核心的、多系统参与的、高度异质性的疾病。
本文就HFpEF病理生理机制的研究进展及相关治疗探索进行综述。
心肌主动松弛功能障碍和僵硬度增加导致左心室舒张功能下降和充盈压力升高被认为是HFpEF发生的主要机制，因此HFpEF既往被称为舒张性心力衰竭。
1.1 心肌主动松弛功能障碍心室等容舒张期细胞质中钙离子（Ca2+）浓度的迅速下降使心肌由收缩状态转为舒张状态，Ca2+浓度下降延迟将导致心肌松弛功能障碍，其原因主要有（1）受磷蛋白（PLN）调节的肌浆网Ca2+-三磷酸腺苷酶（SERCA-2a）活性下降，对细胞质中Ca2+的重摄取能力减低。
比索洛尔提高心力衰竭大鼠心肌SERCA2a活性吴锦波;叶小汉;冼绍祥;董明国【摘要】Objective To investigate the effects of bisoprolol on myocardial SERCA2a activity in rats with heart fail-ure.Methods Male SD rats were randomly divided into normal control group (control group), sham operation group ( sham group ) , model group , bisoprolol group ( Bis group ) , captopril group ( Cap group ) and bisoprolol plus captopril group[(Bis+Cap)group], heart failure rat model was induced by intraperitoneal injections of doxorubicin .Distilled water, bisoprolol, captopril or bisoprolol plus captopril were administrated by gastrogavage for 35 days, respectively. Indices of cardiac function and plasma levels of B-type natriuretic peptide ( BNP) were measured , myocardial expres-sion of miR-25-3p was detected by Stem-loop RT-qPCR, myocardial levels of SERCA2a and phospholamban (PLB) were detected by Western blot , myocardial SERCA2a activity was determined by the inorganic phosphorus method . Results Cardiac function in model group decreased significantly while plasma levels of BNP were significantly higher than those of control group ( P<0.01 ) .Myocardial expression of miR-25-3p in model group was significantly higher while myocardial levels of SERCA 2a and PLB,SERCA2a activity were significantly lower than those of con-trolgroup(P<0.01).Cardiac function in Bis group , Cap group and Bis +Cap group improved significantly while plasma levels of BNP were significantly lower than those of model group ( P<0.01 ) .Myocardial expression of miR-25-3p in Bis group, Cap group and Bis +Cap group were significantly lower while myocardial levels of SERCA2a and PLB were significantly higher than those in model group (P<0.01).The SERCA2a/PLB ratio and SERCA2a activity in Bis group and Bis +Cap group were significantly higher than those of model group ( P<0.05 ) .Conclu-sions Bisoprolol therapy improves cardiac function in rats with heart failure , which may be related to inhibition of myocardial miR-25-3p, increasing myocardial SERCA2a and PLB levels, enhancing SERCA2a activity.%目的观察比索洛尔对心力衰竭大鼠心肌肌浆网钙ATP酶2a(SERCA2a)活性的影响.方法腹腔注射阿霉素建立大鼠心力衰竭模型.实验分为对照组、假手术组、模型组、比索洛尔组、卡托普利组和比索洛尔+卡托普利组.检测心功能指标;ELISA法检测血浆脑钠肽水平;茎环状引物实时定量PCR检测心肌miR-25-3p表达水平;Western blot检测心肌SERCA2a和受磷蛋白(PLB)表达水平;定磷法测定心肌SERCA2a活性.结果与对照组比较,模型组大鼠心功能明显减退(P<0.01),血浆脑钠肽水平和心肌miR-25-3p表达水平明显升高(P<0.01),SERCA2a和PLB表达水平、SERCA2a/PLB比值和SERCA2a活性明显降低(P<0.01);与模型组比较,比索洛尔组、卡托普利组和比索洛尔+卡托普利组大鼠心功能明显改善(P<0.01),血浆脑钠肽水平和心肌miR-25-3p表达水平明显降低(P<0.01),SERCA2a和PLB表达水平明显升高(P<0.01);比索洛尔组和比索洛尔+卡托普利组SERCA2a/PLB比值和SERCA2a活性明显高于模型组(P<0.05).结论比索洛尔可以下调心肌miR-25-3p表达水平,提高SERCA2a和PLB表达水平,增强SERCA2a活性.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2017(037)003【总页数】5页(P386-390)【关键词】比索洛尔;心力衰竭,充血性;肌浆网钙ATP酶;受磷蛋白【作者】吴锦波;叶小汉;冼绍祥;董明国【作者单位】广州中医药大学博士后流动站,广东广州510405;东莞市中医院心内科,广东东莞523000;东莞市中医院心内科,广东东莞523000;广州中医药大学第一附属医院心内科,广东广州510405;东莞市中医院心内科,广东东莞523000【正文语种】中文【中图分类】R541.6慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多种心血管疾病的终末期表现，心肌细胞兴奋-收缩耦联障碍是CHF的基础。
心力衰竭治疗新进展（完整版）心力衰竭（Heart failure，HF）是一类影响着全球2600多万患者的临床综合征，是多种疾病的终末阶段，是心血管疾病系统最难攻克的战斗堡垒之一。
关于其治疗，近年来虽有了长足的进步，但患者年病死率、再住院率仍居高不下，患病率仍在升高。
随着今年多个临床试验结果的公布及相关指南的颁布，心衰在药物及器械等治疗方面均有新的进展，现对其进行一一总结归纳。
一、药物相关治疗进展1.SGLT-2抑制剂在心衰患者中的应用2016年发布ESC急慢性心力衰竭诊治指南的心衰指南已经明确了恩格列净的地位与作用，此后新出现的研究成果进一步验证了SGLT-2抑制剂在心衰中的作用。
这其中的支撑试验如下几个。
EMPA-REG OUTCOME是一个多中心、随机、双盲的临床试验。
该研究结果表明，SGLT-2抑制剂恩格列净，对2型糖尿病合并心衰的患者，可以明显降低该类患者的心血管事件，改善预后。
该研究共入组7020例患者，在基于指南指导的心衰治疗方案基础上每人服用10或25mg的恩格列净或安慰剂。
随访3年后，结果显示恩格列净明显与心血管疾病的死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中及全因死亡率相关，同时也有一个心衰相关的住院率的明显降低。
不足之处在于，与对照组相比泌尿系感染率的增加。
CANVAS研究是应用SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病合并心血管风险患者的研究。
该研究有10142例患者2型糖尿病合并心血管疾病风险。
这些患者随机分为卡格列净100或300mg或安慰剂，平均随访188周。
研究结果提示卡格列净与心血管疾病死亡率的降低及非致死性心肌梗死、非致死性卒中率的降低密切相关。
同时也显示术心衰相关的住院率与卡格列净明显相关。
DECLARE TIMI-58 临床试验是基于达格列净进行的。
该研究结果提示，达格列净的应用降低了心衰和并2型糖尿病患者的死亡率、住院率。
在其亚组分析结果中提示，达格列净还能降低糖尿病合并心梗患者的心血管死亡及心衰发生率。
心力衰竭社会现状：随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病等常见心血管病发病率的上升，心力衰竭（心衰）的患病率正逐渐升高。
据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5～2.0%，而65岁以上人群可达6～10%。
在过去 40年中，由于心衰导致的死亡增加了6倍。
而研究显示，我国成年人心衰的患病率为0.9%。
其中男性为0.7%,女性为1.0%。
我国心衰的患病率低于西方国家。
但是，按这个患病率计算，我国目前35～74岁成年人中仍约有400万心衰患者，这是一个不容忽视的问题。
目前，我国心衰发病率的变化趋势尚属未知。
但从国外资料看，西方国家冠心病和高血压发病率目前比较稳定，变化趋势处于持平状态，而心衰的发病仍明显上升。
我国冠心病和高血压发病仍有上升趋势，人口老龄化趋势和西方国家近似。
因此，可以预计，我国心衰的发病会呈明显升高趋势，人群中心衰患者人数不断扩大，对我国心血管病和老年病防治领域构成新的重要挑战，有必要加强这一方面的流行病学和临床医学研究。
一、发病机制发病原因：（一）原发性心肌舒缩功能障碍原发性弥漫性心肌病变能量代谢障碍（二）心脏负荷过度压力负荷过度左：高血压，主动脉病变右：肺动脉高压容量负荷过度左：主动脉瓣和二尖瓣关闭不全右：肺动脉瓣和三间瓣关闭不全发病诱因：（一）感染1、发热时，代谢增加，加重心脏负荷；2、心率加快，既加剧心肌耗氧，又通过缩短舒张期降低冠脉血液灌流量而减少心肌供血供氧；3、内毒素直接损伤心肌细胞；4、若发生肺部感染，则进一步减少心肌供氧。
（二）酸碱平衡及电解质代谢紊乱1、酸中毒①H+与肌钙蛋白结合②抑制肌浆网释放Ca2+2、高钾血症（三）心律失常1、房室协调性紊乱，导致心室充盈不足，射血功能障碍；2、舒张期缩短，冠脉血流不足，心肌缺血缺氧；3、心率加快，耗氧量增加，加剧缺氧。
（四）妊娠与分娩血容量增加。
(五) 其他过度劳累、情绪激动、输液输血过多过快、贫血、洋地黄中毒等均可诱发心力衰竭。
心肌细胞钙离子与心力衰竭吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群摘要：Ca2+是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，Ca2+的正常调节是心脏正常工作的基础。
心肌细胞游离的Ca2+浓度的调节包括L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵，心力衰竭发生时，心肌细胞中Ca2+的调节机制发生障碍。
针对Ca2+调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。
本文分析Ca2+在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。
关键词：L型钙通道，Ryanodine受体，心力衰竭正文：1.心肌细胞内游离的Ca2+调节兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制,在这个过程中,Ca2+起关键作用。
心肌细胞游离的Ca2+浓度的调节主要有以下3个途径：1）L型钙通道：钙通道在心肌细胞膜上有两种，根据其不同电流特性分为L型和T型。
与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开放，能和多种拮抗剂作用的特点。
L型电压依赖性钙通道（L—VDCC）存在于大多数可兴奋细胞膜上，是异四聚体多肽复合体，包含α1，β，α2/S亚基，在某些组织中还有γ亚基，允许去极化介导的Ca2+内流人胞。
辅助亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合，调节其生物特性以及使仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。
L型钙通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位平台期的形成和维持。
每一次心肌搏动都需要Ca2+经L型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量的Ca2+，这个过程被Fabiato称为钙诱发的“以钙释钙”(calciuminducedcalciumrelease，CICR)，具体机制见下。
2）Ryanodine受体RyR（Ryanodinereceptor）是一种钙离子释放通道，由于和植物碱-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。
根据不同的组织分布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyR1、RyR2、RyR3。
在心肌细胞中钙释放通道的主要类型是RyR2，RyR主要参与了心肌的兴奋收缩耦连，心脏起搏和心率失常的过程，CICR（calcium-inducedCa2+release，CICR）是心肌中基础钙离子释放（钙火花）的主要方式[18]。
心力衰竭诊断与治疗研究进展戴闺柱心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床病症状群，是各种心脏病的严重阶段。
其发病率高，5年来存活率与恶性肿瘤相仿。
在美国心脏学院（America Cardiology College）2003年年会开幕式的SIMON DACK讲座上，Braunwald教授将心衰称作为心脏病最后的大战场，且近期内心衰的发病率仍将继续增长，因此，心衰正在成为21世纪最重要的心血管病症。
一、流行病学研究据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5%~2.0%, 65岁以上人群可达6%~10%。
且在过去的40年中，由心衰导致死亡增加了6倍。
然而，作为一个人口大国，我国一直没有心衰流行病学资料。
可喜的是，在2000年由中国心血管健康多中心合作研究，于2003年首次报道了我国人群慢性心衰的流行病学结果。
本研究共随机抽样调查35~74岁城乡居民共15518人，心衰患病率为0.9%;其中男性为0.7% ,女性为1.0%，女性患病率高于男性（P<0.05），不同于西方国家的男性高于女性。
这种差异可能和我国风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关，而后者多见于女性。
35~44岁、45~54岁、55~64岁、65~74岁年龄组的心衰患病分别为0.4%、1.0%、1.3%和1.3%；随着年龄增高，心衰的患病率显著上升（P<0.01）。
城市人群心衰患病率为1.1%,农村为0.8%，城市高于农村。
我国北方地区心衰患病率1.4%；南方地区为0.5%,北方地区明显高于南方（P<0.01）。
这种城乡比例和地区分布，正是与冠心病和高血压的地区分布相一致。
1990~1991年的我国心血管病趋势及其决定因素的监测（MONICA）的结果显示，冠心病急性事件标化发病率：北方省份男性为47.5~94.5/10万，女性为10.5~40.0/万；南方省份男性为5.0~8.5/10万，女性为0.5~3.0/10万。
1991年我国第三次全国高血压抽样调查，高血压患病率地区分布为北高南低。
中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2020Feb%36(2):171〜4・171・网络出版时间：2020/1/219：23网络出版地址：http：///kcms/demi/34.1086.r.20200120.1258.012.h/nlSERCA2a在心力衰竭中的研究进展李红艳，赵思涵，王世华，李岩松(西藏民族大学高原环境与疾病相关机理研究高校重点实验室，陕西咸阳712082)doi：10.3969/j.issn.1001-1978.2020.02.006文献标志码:A文章编号：1001-1978(2020)02-0171-04中国图书分类号：R322.11；R341；R348.1；R394.2；R541.61；R977.6摘要：由各种心血管疾病导致的心衰严重危害着人类健康,其中收缩和舒张功能是心衰的基本特征。
SERCA2-作为钙转运的关键酶，以调节细胞内游离钙离子浓度影响着心肌舒缩过程。
该文主要就SERCA2-基因的结构和功能，心衰中SERCA2-的表达和调控，及以SERCA2-为靶点的药物、基因研究等作一综述&关键词:心衰；SERCA2-；翻译后修饰;激素;转录因子;药物；基因心力衰竭(heart failure，HF)简称心衰，是各种器质性心脏病发展的&目于人龄化性心脏病向慢性病的过渡,心衰发病率和经济负担呈上升趋势。
动物发现，Ca2+稳是心衰发生的征。
钙离子ATP酶(sacro/endoplasmic reticulum Ca2+-LTPase，SER-CA)是影响Ca2+循环的关键酶。
近年来，关于SERCA2-在心衰中的作用，及以SERCA2-为靶点的药物治疗、基因治疗研究等日益受，本这方面的研究进展作一简要综述&1SERCA2a结构和生物学功能SERCA属于PIIA丝TPase亚家族，是一种跨膜蛋白，由胞质头、跨膜螺旋(含有2个Ca2+合位点)环3个区域构成，心脏中主要表达SERCA2-&SERCA2-有两种构象状态:E1(高Ca2+亲和态)和E2(低Ca2+亲和态)。
治疗心血管疾病的基因治疗方法心血管疾病是一类严重的疾病，包括高血压、冠心病、心肌梗塞、心力衰竭等多种疾病。
这些疾病在全球范围内都有很高的发病率和死亡率，给人们的健康和生命带来了极大的威胁。
传统治疗方法主要包括药物治疗和手术治疗，虽然这些方法在一定程度上可以缓解症状和延长患者的生命，但是它们并不能真正治愈疾病。
近年来，随着基因工程技术的发展，基因治疗成为治疗心血管疾病的一种新方法，具有非常大的潜力。
基因治疗是指通过改变或替换人体内的有缺陷或不正常的基因，来治疗某种疾病的方法。
在治疗心血管疾病中，基因治疗主要是通过改变心脏细胞内的基因表达，来降低血压、改善心脏功能等。
目前基因治疗主要包括基因敲除、基因替换、基因加强等多种方法，下面将分别介绍。
基因敲除是指通过将某个基因的表达降低或完全抑制，来治疗疾病。
在治疗心血管疾病中，常用的基因敲除靶点包括ACE基因、AT1受体基因等。
ACE酶是一种能够将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的酶，而血管紧张素Ⅱ是引起血管收缩和血压升高的重要因素，因此ACE酶是高血压的一个重要靶点。
研究表明，通过降低ACE酶的表达，可以有效降低血压和改善心脏功能。
AT1受体是一种可以响应血管紧张素Ⅱ作用的受体，也是致病的一个关键因素。
目前已经有多项研究表明，通过抑制AT1受体的表达或功能，可以有效降低血压、改善心功能、减少心衰发病率等。
基因替换是指通过替换患者某个有缺陷或突变的基因，来修复其功能缺失或异常的情况。
在心血管疾病中，常见的基因替换对象包括cMyBP-C基因、SERCA2a基因等。
cMyBP-C是一种心肌肌纤维中的蛋白质，它在心肌收缩和舒张中都扮演着重要的角色。
如果cMyBP-C基因发生突变或缺失，就会导致心肌收缩和舒张功能异常，从而引起心脏疾病。
目前已经有研究表明，通过替换患者缺失或异常的cMyBP-C基因，可以恢复心肌收缩和舒张的功能，减轻心脏病症状并改善心脏功能。
SERCA2a是一种人体内的膜上蛋白质，它负责将心肌细胞内的钙离子从细胞质中输送到内质网中，是心肌收缩和舒张的重要调节因子。
陈磊等上调SERCA/a基因对慢性心力衰竭大鼠的作用及机制第2期•225•2Lai KN,Tat SC Jchepa FPj t a.1gA nepyuyaUy〔J〕.Nat Rea DU Pkmers J9163、(2)：170529陆慧瑜J长巧玲，蒋小云-AA肾病大鼠模型的建立〔〕•中国误诊学杂志251131(6)：123927.4LeemOy DJ,Byaalsep I,Jio6nez W,et a.Protein finoeryUntino of the extracellular matrin umoUelUt O a ut moUel of lives tibrosis-v serf-mgOal evaluation[J..Lives Int J013；35(5)：43927.5姚钢炼，廖婷婷，周琳，等•氧化苦参碱对慢性肾脏病患者血清MMP2和TIMP-1的影响〔J〕.西安交通大学学报(医学版), 2003；(1)：342J2.6汪明星•大剂量厄贝沙坦治疗慢性肾脏病患者蛋白尿的疗效观察〔〕•国际医药卫生导报491839(2)：238O.7周毅,屠冠军•基质金属蛋白酶组织抑制剂、基因重组腺病毒载体的构建〔〕•中国医科大学学报J512;41(9)2650J12.8SuzuPi Y,Nagot N,Umemuu K.Novel situations of en/oUeliU injuu in ProUe—mechanisms of sPoke at skateg of dma deve+pment:inkacra-nil b+edino xsociated with the keatment of ischemte stroUe:thrombolm-u treaknent of ischemia-sUected en/oUe—U cells wiU hssue-Uye plasminogen activator J..J Pharmacol Sci,2011；H7(1)：252.2Premachan/rv HK,Whany I,Lee YD,et a.Cystahn B homolov from uch bream on+gnathus fasciatus:gepomic chamcteUzahon,transck-phonal pufiimo an/puteasePtliOm activity of recombinant protein 〔J〕.Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol,2012；25(1)：13824601Zhat AL,Wu XY,Li JQ,at a.Mo+ch+s chaucteUzahon Jissue expression an/nuc+otide variafon of the porcine AZ1gepe〔J〕.Gene,2512；551(1)：67-52.1杨波，盛辉，苑春莉.MMPO及其抑制剂TIMP-1在非小细胞肺癌中的表达及其与病理特征的相关性研究中国实验诊断学J059；2(9)2262.1LiY,Yany J,Dai C,et a.Role for integUn-lin/ed kinase in media-tiny tuPulai epitUeliai to mesenchymal hansition an/renal inteuktial fmugenePs〔J〕.J Clin Invest,2055312(2)：555A6.〔25252507修回〕(编辑李男)上调SERCA2a基因对慢性心力衰竭大鼠的作用及机制陈磊吴小燕（海南医学院第二附属医院心内科，海南海口570160）〔摘要〕目的研究上调心肌肌浆网Cv0+-ATP酶（SERCA）2a基因对慢性心力衰竭大鼠的作用及机制。
