侵袭性真菌感染

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。

目前已知引起IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多趋势。

为了进一步规范IFI的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。

同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。

诊断标准一、定义目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的诊断标准一直存在争议,为给IFI下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准,对癌症及造血干细胞移植患者IFI的定义及诊断标准达成共识。

定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。

诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。

二、确诊IFI (一)深部组织感染 1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。

2.酵母菌:从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

(二)真菌血症 1.霉菌:血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属),同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

侵袭性真菌感染的诊治近年来侵袭性真菌感染（简称为IFI）的患者越来越多，其致死率与发病率逐年攀升，在医院的感染的占比中达到了8%至15%，究其原因，在于现代科技的进步，致使实施实体的器官移植患者愈加增多，由此导致的真菌感染的患者也在逐渐增多，发病率为20%至40%，而近些年全世界社会人群的老年化，导致抗生素、激素等药物的使用愈加广泛，这些同样使得IFI的发病率增高。

虽然科技发展使得治疗的药物不断更新，但是IFI的致死率和发病率仍处于上升的趋势，本文针对侵袭性真菌感染的诊治进行阐述，希望可以帮助广大的患病患者，详情如下：一、IFI的现状本文对IFI的现状进行简单的阐述，主要分为两点，具体如下：（一）病原学变化：IFI中常见的病原菌就是丝状真菌和酵母样的真菌，丝状真菌中为主的是以曲霉，酵母样的真菌中为主的是念珠菌，IFI的病原菌占比中更高的是酵母样的真菌，为91.4%，念珠菌的病原菌中以白念珠菌最多，占比为40%至60%，引发念珠菌而导致的菌血症的因素有：胃肠道相关的大手术、早产儿、血液病、血液透析、大于七十岁的老年人、肾脏出现功能性衰竭、使用广谱类型的抗菌药、ICU长期住院患者等。

但近些年曲霉病原菌的感染也在逐渐增多，占到了IFI总体的5.4%至20%，烟曲霉是引起感染最多的病原菌，次之为黑曲霉和黄曲霉，最少的是土曲霉和焦曲霉。

（二）发病率的提升：尽管科技的进步使得抗真菌感染的治疗措施不断更新，治疗药物的药效也更加显著，但是IFI的致死率和发病率仍然在不断提升。

据某国外机构统计，IFI的致死率增加10%至49%，患者住院的时间增多了三至三十小时，根据我国监测感染的网站中的数据分析，IFI的比例已经高达17.1%至24.4%。

患有基础疾病的患者，其病情恶化后极容易患上IFI，致死率高，预后效果差，其中30%至40%为念珠菌感染，50%至100%则为曲霉菌感染。

与胃肠道相关的大手术和器官移植是导致患者感染IFI后而死亡的主要的原因之一。

重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南简介侵袭性真菌感染是指由真菌引起的一种严重感染，常见于免疫抑制的患者，如重症肝炎、肿瘤等患者。

该感染的致病菌数种，如白色念珠菌、曲霉菌等，均为普通环境微生物。

重症患者因身体免疫力差，易受侵袭性真菌感染困扰，提高了治疗难度，进而影响治疗效果和预后。

因此，本文将介绍重症患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南以帮助临床医生更好地对该疾病进行诊治。

诊断流程病史采集重症患者因抵抗力较弱，更易受侵袭性真菌感染的侵袭，医生在病史采集时需要详细了解患者的病史，包括高危因素，如免疫抑制，长期使用抗生素或糖皮质激素等。

临床表现重症患者侵袭性真菌感染临床症状多样，如体温升高，白细胞减少等。

医生需通过患者的临床表现判断是否存在真菌感染，同时也需要排除其他疾病所致的表现相似的症状。

实验室检查实验室检查非常重要，主要侧重穿刺刮取病灶等样本进行真菌培养和PCR检测，以确定病种并确定真菌感染的病灶。

治疗指南治疗方案权威机构如CDC（美国疾病控制与预防中心）和IDSA（美国感染病学会）等已制定了治疗侵袭性真菌感染的指南，包括选择治疗药物等方面的内容。

治疗原则是尽早进行抗真菌药物治疗，同时联合抗生素等治疗，以提高治疗效果。

抗真菌药物抗真菌药物是治疗侵袭性真菌感染的主要药物。

针对不同的致病菌需要选择不同种类抗真菌药物，例如曲霉菌侵袭者需要选择伊曲康唑、氟康唑、甲氧苄啶等治疗药物，白色念珠菌可以使用伊曲康唑、氟康唑等。

联合治疗联合治疗是针对侵袭性真菌感染治疗的重要策略之一。

通过对感染症状、细菌药物敏感性及患者情况进行综合判断，选择正确的抗真菌药物及联合其他药物一起进行治疗，以提高治疗效果。

预防措施预防侵袭性真菌感染非常重要。

针对重症患者，建议加强住院环境的消毒清洁等工作，合理使用抗生素，以及对患者进行定期检查，及时发现问题进行治疗。

侵袭性真菌感染治疗较为困难，治疗过程中需要严格依照治疗指南进行个性化治疗，且患者的各项指标也需要时刻监测。

侵袭性真菌感染的治疗侵袭性真菌感染是一种罕见但非常严重的疾病，如果不及时进行治疗，可能会危及生命。

这种疾病通常发生在免疫系统较弱的人群中，比如接受器官移植、患有癌症或血液疾病、使用药物或经历过其他医疗操作的人士。

因为侵袭性真菌感染几乎总是要用药物来进行治疗，因此本文将重点介绍侵袭性真菌感染的治疗方法。

治疗药物侵袭性真菌感染的治疗通常需要使用抗真菌药物，这类药物可以有效地杀灭侵袭性真菌，控制感染。

以下是常见的抗真菌药物：1.氟康唑（fluconazole）氟康唑是一种口服药物，适用于治疗大多数真菌感染，包括侵袭性真菌感染。

适合的剂量和时长可以根据患者的年龄、身体质量和感染的部位而定。

2.伊曲康唑（itraconazole）伊曲康唑是一种更广谱的抗真菌药物，可用于治疗多种真菌感染。

与氟康唑相比，它可以更彻底地杀灭真菌，但可能会引起不良反应。

3.阿莫西林（amphotericin B）阿莫西林是一种非常有效的治疗侵袭性真菌感染的药物。

它可以通过静脉注射来使用，并在短时间内杀死真菌。

但它也有一些不良反应，如肝损伤和肾脏损伤等。

4.卡泊芬净（caspofungin）卡泊芬净是一种新型的、广谱的抗真菌药物，常用于治疗难治性真菌感染。

卡泊芬净通过阻断真菌细胞壁合成杀灭真菌，与其他抗真菌药物相比，不良反应较少。

需要说明的是，不同的药物对不同类型的真菌有不同的疗效。

如何选择适合的药物需要根据患者的病情、真菌类型和感染部位等因素来决定，应在医生的指导下进行。

外科手术除了药物治疗，一些患者可能需要接受外科手术来控制感染。

外科手术可以去除感染区域，减轻对身体的伤害。

外科手术通常用于以下情形：1.感染的部位无法被药物治愈如果药物治疗无法控制感染，那么外科手术是必要的。

外科手术可以切除感染区域，减少感染蔓延的风险。

2.移植手术后在接受移植手术后，免疫系统通常被抑制，无法有效对抗真菌感染。

如果患者出现了侵袭性真菌感染，外科手术可以帮助去除感染区域。

侵袭性真菌感染影像学表现可分为以下几种类型：第一、是肺炎型，表现为中下肺叶小片和大片状的阴影，可累积多个肺段或肺叶。

第二、是肿块型。

第三、是曲霉球，由曲霉菌丝和纤维粘液混合而成。

第四、是胸膜炎型，病灶靠近胸膜或经血液播散侵犯胸膜引起，可有胸腔积液或胸膜增厚的表现。

第五、粟粒型，是胸片和ct显示粟粒样改变，多以中下肺为主，大小不等。

侵袭性肺部真菌感染，是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。

但需要注意的是，IPFI不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变，分为原发性和继发性两种类型。

原发性肺部真菌感染是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病；继发性肺部真菌感染是指伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的真菌感染，后者在临床上常见。

IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。

菌（fungus）是一类有细胞壁和典型细胞核结构，能进行有性或无性繁殖的一类真核细胞型微生物。

大部分真菌为多细胞，少数真菌是单细胞。

单细胞真菌包括酵母型和类酵母型真菌；前者以芽生方式繁殖，不产生菌丝；类酵母型真菌的延长的芽管不与母细胞脱落而形成假菌丝。

多细胞真菌形态稍复杂，主要由菌丝和孢子组成；菌丝形态是真菌分类重要标志之一，按菌丝功能可分为营养菌丝体、气生菌丝体、生殖菌丝体三种；孢子是由生殖菌丝产生的一种繁殖体。

部分真菌在细胞壁外有一层粘液，其化学成分和功能与细胞壁截然不同，例如新生隐球菌的荚膜在电镜下可见到3~4nm的微细纤维，呈放射状伸出细胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化学成分，此荚膜与新生隐球菌的致病性密切相关。

真菌成分与细菌不同，多糖占80%~90%，有少量蛋白质、脂质和无机盐类。

细胞壁由几丁质（chitin）微细纤维骨架和其缝隙中的基质组成，几丁质是N-乙酰-D 氨基葡萄糖的直链多聚体。

血液科IFI（侵袭性真菌感染）治疗时机及治疗药物使用摘要：侵袭性真菌感染（IFI）是指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。

近年来，随着对IFI认识和研究的深入，IFI的高发生率和高死亡率越来越受到重视。

关键词：IFI；治疗时机；治疗药物侵袭性真菌感染（IFI）是指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。

近年来，随着对IFI认识和研究的深入，IFI的高发生率和高死亡率越来越受到重视。

同时，各种新的抗真菌药物的不断上市也使得抗真菌治疗的临床策略和药品市场发生了巨大的变化。

血液病患者因自身免疫力缺陷、使用放化疗或免疫抑制剂以及常合并粒细胞缺乏症等因素，是IFI的高危人群。

如何正确把握血液病患者抗IFI治疗时机、合理选用抗IFI药物，已成为血液科和感染科医师必须研究的课题。

本文结合具体病例进行讨论。

1临床病例1）病例1：男性，42岁，淋巴母细胞性淋巴瘤患者。

经Hyper-CVAD方案（环磷酰胺+长春碱+阿霉素+地塞米松）诱导化疗后，骨髓抑制严重，粒细胞绝对计数<0.1×109／L。

骨髓抑制期间，患者出现稽留高热，并有咳嗽及少量白色黏液痰。

使用利奈唑胺+美罗培南治疗3d，发热未缓解，且出现呼吸急促及胸闷，血氧饱和度低至85％～90％。

给予面罩吸氧，血氧饱和度维持在90％～95％，床旁胸片提示“双肺弥漫性病变，肺间质性病变可能”。

加用卡泊芬净静脉滴注，首日70mg，次日起50mg／d。

患者呼吸急促及胸闷减轻，体温渐下降，1wk后患者脱离面罩吸氧，血氧饱和度达95％以上，体温基本正常，复查胸片示肺部病灶明显好转。

使用卡泊芬净治疗2wk后复查胸片，示病灶基本消失，体温完全正常，停药。

2）病例2：男性，22岁，淋巴母细胞性淋巴瘤患者。

异基因造血干细胞移植术后6个月，因“高热、喘息、胸闷气急3d”，入院。

患者6个月前开始一直服用环孢素预防移植物抗宿主病（GVHD）。

侵袭性真菌感染概述首都医科大学附属北京安贞医院左大鹏真菌在自然界分布极为广泛，将近有 20 万种，大多数对人是无害的，仅有 150 种可以引起人和动物致病。

什么是真菌？真菌是指有细胞壁、不含叶绿素、没有根茎叶，以寄生或腐生的方式生存，培有有性和无性的方式进行繁殖的真核细胞类的微生物。

我们整个的生命体分为原核生物和真核生物，真菌和我们人一样都属于真核生物。

第二，真菌的分类，按照生物学的分类原则，可以分为给、门、纲、目、科、属、种。

真菌当然属于真菌界，目前真菌门可以分为五个衙类，或者五个亚门。

18 纲， 68 目，这五个亚门分别是鞭毛菌亚门、接合菌亚门、子囊菌亚门、担子菌亚门和半知菌亚门。

在上面五个亚门中只有半知菌亚门、子囊菌亚门和接合菌亚门与人类的真菌感染有关系。

按照细胞的形态和生长方式真菌可以分为单细胞和多细胞两大类。

酵母菌属于单细胞真菌，其中又包括酵母菌和类酵母菌两类，目前已知有 1000 多种，类酵母菌通过母细胞长出芽体繁殖，并延长成芽体，称为假菌丝。

假菌丝联接在一起称为假菌丝体。

我们看左下面这样一个模式图，是假酵母菌菌丝的形成过程。

这边是一个显微镜下所看到的一个类酵母菌的菌丝，还有大小不同的孢子。

类酵母菌的菌落形态和酵母菌的菌落形态基本上是一致的。

不同的是类酵母菌他的假菌丝可以伸进到培养基里面，所以又称为假丝酵母菌，假丝酵母菌就是念珠菌，专业名称上我们叫做假丝酵母菌。

但是在临床习惯上大家都称叫念珠菌，实际上念珠菌就是假丝酵母菌。

在酵母菌当中对人致病主要是白色假丝酵母菌，或者叫白色念珠菌和新型隐球菌。

我们看这是一个白色假丝酵母菌的一个形态图。

这是一个隐球菌的形态图。

第二大类就是霉菌，霉菌又称为丝状真菌，它是一个多细胞的真菌了，它有菌丝和孢子。

现在地球上有 45000 种以上的霉菌。

霉菌中间和我们临床有关的常见的有致病性的霉菌主要是根霉、毛霉、曲霉、还有青霉。

曲霉又是一大类，我们说曲霉的曲霉军菌属，其中又有烟曲霉、黄曲霉和土曲霉。