3D打印技术项目四-任务一-融熔沉积技术的打印材料分析

试述熔融沉积3d打印加工的工艺原理和优缺点熔融沉积（Fused Deposition Modeling，简称FDM）3D打印加工是一种使用热熔塑料线材进行层层堆积构建物体的加工技术。

其工艺原理主要包括以下几个步骤：
1. 设计模型：使用CAD软件设计所需的3D模型，并将其转换为可被3D打印机读取的文件格式。

2. 切片处理：将3D模型分成一系列的水平层次，称为切片。

每个切片的厚度取决于所使用的3D打印机的设置。

3. 准备工作：将熔融塑料线材装入3D打印机的喂丝机，并让线材传送到打印头。

4. 层层堆积：3D打印机控制打印头的运动，将熔融的塑料线材从喷嘴喷出，并在构建平台上的特定位置堆积，按照切片的顺序逐层构建物体。

5. 结束工作：打印完成后，等待构建物体冷却固化，并将其从构建平台上取下。

熔融沉积3D打印加工的优点包括：
1. 低成本：相对于其他3D打印技术，熔融沉积的设备和材料成本较低。

2. 快速打印速度：熔融沉积3D打印加工可以快速打印整个构建物体，节省时间。

3. 材料种类多样：熔融沉积可以使用多种塑料材料进行打印，如ABS、PLA等。

4. 易于操作：熔融沉积3D打印技术操作简单，容易上手。

熔融沉积3D打印加工的缺点包括：
1. 精度较低：相对于其他3D打印技术，熔融沉积的打印精度较低，表面质量可能不够光滑。

2. 层面可见性：由于是通过堆积层层打印，所以构建物体的层次结构会在表面上可见。

3. 强度有限：熔融沉积3D打印的材料通常比较脆弱，无法承受大的机械应力。

综上所述，熔融沉积3D打印加工是一种成本低、操作简便的3D打印技术，适用于制作一些低要求精度和强度的模型或者原型。

熔融沉积成型的成型原理熔融沉积成型（Fused Deposition Modeling，FDM）是一种常见的3D打印技术，也被称为熔融沉积制造或熔融沉积建模。

它的成型原理是通过将熔融的材料逐层堆积，最终形成所需的物体。

熔融沉积成型的过程可以简单地分为以下几个步骤：预处理、成型、支撑结构、后处理。

预处理阶段主要包括材料选择和模型设计。

在FDM技术中，熔融材料通常是塑料丝料，如ABS（丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物）或PLA（聚乳酸）。

根据所需的物体特性和应用，选择合适的材料是非常重要的。

此外，模型的设计也需要考虑到成型过程中的一些限制，如悬空部分、最小壁厚和支撑结构。

接下来，成型阶段是整个过程的核心。

首先，将所选的熔融材料加载到3D打印机的喷嘴中。

然后，打印机将加热喷嘴以使材料熔化。

一旦材料达到足够的熔点，打印机将开始按照预定的路径将材料沉积到工作台上。

这个路径是根据模型的层叠信息生成的，可以通过计算机辅助设计（CAD）软件来创建。

打印机会逐层堆积材料，直到整个模型打印完成。

在成型过程中，支撑结构的设置是非常重要的。

由于熔融材料的特性，某些部位可能会出现悬空或悬臂的情况。

为了避免材料的下垂和变形，需要在这些部位添加支撑结构。

支撑结构通常由与模型相同材料的丝料打印而成，但与模型本身有一定的连接度。

打印完成后，可以通过剪除或其他方法将支撑结构去除。

完成打印后，需要进行后处理。

这通常包括去除支撑结构、打磨表面、喷涂或其他加工。

后处理的目的是使打印的物体达到所需的质量和外观要求。

熔融沉积成型技术具有许多优点。

首先，它具有较低的成本和高效的生产速度。

相比传统的制造方法，FDM技术可以节省大量的时间和金钱。

其次，FDM技术可以实现复杂的几何结构和个性化设计。

通过CAD软件，可以轻松地创建具有复杂形状的模型，并且可以根据需要进行修改。

此外，熔融沉积成型可以使用各种材料，具有广泛的应用领域，如汽车制造、航空航天、医疗器械等。

熔融层积（Fused deposition modeling，简称FDM）是一种常见的3D打印技术，它使用热塑性材料，通过控制喷嘴的移动和加热温度，逐层堆积材料来创建三维物体。

本文将就这一主题展开详细讨论。

1. FDM的工作原理FDM技术最早由斯特拉特伯德在1988年发明，其工作原理是将热塑性材料（如ABS、PLA等）从喷嘴中挤出，在底板上一层一层地堆积，直到整个物体被建立出来。

在挤出之后，材料迅速冷却并凝固，形成固态的曲线和表面。

2. FDM的优点与其他3D打印技术相比，FDM有着诸多优点。

它的材料种类多样，可以满足不同需求；FDM设备相对便宜，易于操作，操作成本也较低；FDM打印速度快，能够满足大批量生产的需求；FDM打印的物体表面光滑，精度高，可以满足许多行业的要求。

3. FDM的应用领域由于FDM技术具有上述优点，因此在众多行业均有广泛应用。

医疗行业利用FDM技术打印医学模型，用于手术前的模拟和培训；航空航天领域使用FDM技术打印轻量化零部件，提高飞行器的性能；汽车制造业利用FDM技术快速打印样机和零部件，加快产品研发和更新周期；建筑行业利用FDM技术打印建筑模型和构件等。

4. FDM的挑战尽管FDM技术具有诸多优点，但也面临一些挑战。

FDM打印速度虽然快，但是在打印大型物体时，花费的时间依然较长；FDM打印的物体表面虽然光滑，但与其他3D打印技术相比，精度和细节仍有提升空间；另外，FDM打印材料对环境温度和湿度的要求较高。

5. FDM技术的发展趋势随着3D打印技术的不断发展，FDM技术也在不断改进和完善。

未来，FDM技术有望实现更高的打印速度和更高的精度；材料方面，FDM技术将会不断扩大适用的材料范围，以满足更多行业的需求；FDM设备也会更加智能化，易于操作，降低使用门槛。

熔融层积（Fused deposition modeling，简称FDM）作为一种常见的3D打印技术，具有诸多优点，并在各行业得到了广泛应用。

多头熔融沉积成型3D打印机设计[主题和立意]：本文将介绍多头熔融沉积成型3D打印机的设计，重点探讨其工作原理、特点和优化方向，旨在为3D打印技术的发展和应用提供新的思路和方案。

[逻辑思路]：本文将从以下几个方面展开讨论：多头熔融沉积成型3D打印机的概述：首先简要介绍多头熔融沉积成型3D打印机的概念和起源，以及其在3D打印领域中的应用和优势。

多头熔融沉积成型3D打印机的工作原理：详细介绍多头熔融沉积成型3D打印机的工作原理和主要组成部分，包括喷头、送料机构、加热装置和控制系统等。

多头熔融沉积成型3D打印机的特点：阐述多头熔融沉积成型3D打印机的特点，包括高效率、多样化、灵活性和环保性等方面，同时对比其与传统3D打印技术的优势。

多头熔融沉积成型3D打印机的优化方向：分析多头熔融沉积成型3D 打印机的不足之处，并探讨其优化方向和未来发展趋势，包括提高精度、增加稳定性、降低成本和拓展应用领域等。

总结多头熔融沉积成型3D打印机的设计思路和优化方向，强调其在3D打印技术中的重要地位和未来发展潜力。

引言：介绍多头熔融沉积成型3D打印机的概念和起源，引出其特点和优势。

工作原理：详细介绍多头熔融沉积成型3D打印机的工作原理和主要组成部分。

特点：阐述多头熔融沉积成型3D打印机的特点，进行优势对比。

优化方向：分析多头熔融沉积成型3D打印机的不足之处，探讨优化方向和未来发展趋势。

总结多头熔融沉积成型3D打印机的设计思路和优化方向，强调其重要性和潜力。

[语言创作]：在创作文章时，需要按照上述逻辑思路和框架，使用准确、规范的语言进行表达，同时注重以下几点：用词准确：使用专业术语和准确的词汇，避免歧义和误解。

语言简练：文章应简洁明了，避免冗长和复杂的句子，以便读者快速了解多头熔融沉积成型3D打印机的设计思路和优化方向。

条理清晰：按照引言、正文和结论等部分组织文章内容，使文章结构清晰易懂。

图表辅助：适当的图表可以直观地展示多头熔融沉积成型3D打印机的结构和工作原理，提高读者的理解能力。

fdm熔融沉积建模方法FDM熔融沉积建模方法FDM（Fused Deposition Modeling）熔融沉积建模方法是一种3D打印技术，它通过熔融和挤出塑料材料来逐层构建物体。

该方法是目前应用最广泛且最常见的3D打印技术之一。

一、FDM熔融沉积建模的原理FDM熔融沉积建模的原理非常简单，它基于热塑性材料的特性。

首先，将塑料材料通过加热使其熔化，然后通过挤出头从喷嘴中挤出。

挤出头在三维空间中移动，将熔化的材料沉积在工作台上，逐层构建出物体。

二、FDM熔融沉积建模的工艺流程FDM熔融沉积建模的工艺流程主要包括以下几个步骤：1. 三维建模：使用计算机辅助设计软件（CAD）创建三维模型。

根据设计要求，将模型切分为多个水平的薄片，每个薄片对应一层打印。

2. 切片和路径规划：将三维模型切片为多层薄片，并生成每一层的挤出路径。

路径规划考虑了支撑结构以确保打印的稳定性。

3. 打印准备：准备3D打印机，包括安装打印材料、调整打印参数（如温度、打印速度等）和校准打印机。

4. 打印过程：将打印材料放入打印机的料盘中，启动打印机。

打印机根据路径规划逐层打印，将熔化的材料沉积在工作台上。

打印过程中可以根据需要更换打印材料或调整打印参数。

5. 后处理：打印完成后，需要进行一些后处理操作，如去除支撑材料、清洁表面等。

根据需要，还可以进行表面处理、涂装等工艺。

三、FDM熔融沉积建模的优势和应用领域FDM熔融沉积建模具有以下几个优势：1. 低成本：相比其他3D打印技术，FDM熔融沉积建模的设备和材料成本较低，适用于小批量生产和个性化定制。

2. 快速迭代：FDM熔融沉积建模可以快速迭代设计，通过打印出多个原型，进行测试和改进，缩短产品开发周期。

3. 材料选择广泛：FDM熔融沉积建模可以使用多种不同类型的塑料材料，包括ABS、PLA、PETG等，满足不同应用的需求。

4. 应用广泛：FDM熔融沉积建模广泛应用于各个领域，如汽车制造、航空航天、医疗器械、消费品等。

熔融沉积３Ｄ打印技术制备对乙酰氨基酚缓释片及其制剂学评价陈铭ꎬ王琛ꎬ张志强ꎬ段美涛ꎬ任君刚ꎬ林海婷(厦门医学院ꎬ福建厦门３６１０００)摘要:目的㊀基于熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(ＡＰＡＰ)片并进行质量评价ꎬ为该技术应用于对乙酰氨基酚片剂的３Ｄ打印提供试验依据ꎮ方法㊀利用热熔挤出技术熔融沉积成型３Ｄ打印技术制备成型片剂ꎮ筛选过程中以片剂打印的完整性及体外释放累积百分率确定辅料的用量ꎬ最后以正交设计确定最优处方及工艺参数ꎬ并对所制备片剂的性能进行评价ꎮ结果㊀最终确定最佳处方为ＡＰＡＰʒ塑化乙基纤维素ʒ羟丙基甲基纤维素ʒ柠檬酸三乙酯＝２５ʒ５０ʒ２５ʒ１０ꎬ打印温度为１６０ħꎮ该片剂的６ｈ累计释放率约为５０％ꎬ２４ｈ内体外释放度达９０％以上ꎮ结论㊀成功制得对乙酰氨基酚片ꎬ所得产品外表完整ꎬ层间叠加较平整ꎬ体外释放较上市对乙酰氨基酚片剂缓慢ꎬ药物活性分子在试验温度下含量稳定ꎮ关键词:熔融沉积成型技术ꎻ３Ｄ打印ꎻ对乙酰氨基酚ꎻ制备工艺中图分类号:Ｒ９４４.４㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１４２－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.００７ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＳｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅＴａｂｌｅｔｓｕｓｉｎｇｍｅｌｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｉｔｓｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎＣＨＥＮＭｉｎｇꎬＷＡＮＧＣｈｅｎꎬＺＨＡＮＧＺｈｉｑｉａｎｇꎬＤＵＡＮＭｅｉｔａｏꎬＲＥＮＪｕｎｇａｎｇꎬＬＩＮＨａｉｔｉｎｇ(ＸｉａｍｅｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＸｉａｍｅｎ３６１０００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙꎬｔｈｅｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｌｄｉｎｇ(ＦＤＭ)ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ(ＡＰＡＰ)Ｔａｂｌｅｔｓｗａｓｓｔｕｄｉｅｄꎬｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｉｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＴａｂｌｅｔｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｕｓｉｎｇｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ(ＨＭＥ)ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｐｒｅｐａｒｅｔｈｅｍｏｌｄｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ.Ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓꎬｔｈｅａｍｏｕｎｔａｎｄｔｙｐｅｓｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ.Ｔｈｅｎｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎ.Ｆｉｎａｌｌｙｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｄｅ￣ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎꎬｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅꎬｓｃａｎｎｉｎｇｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅａｎｄｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｆｉｎａｌｏｐｔｉｍｉｚｅｄ３ＤｐｒｉｎｔｅｄＡＰＡＰｔａｂｌｅｔｓｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｗａｓＡＰＡＰʒｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅʒｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅʒｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ＝２５ʒ５０ʒ２５ʒ１０ꎬｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ１６０ħ.Ｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｏｆｔａｂｌｅｔｓｗａｓａｂｏｕｔ５０％ａｔ６ｈｏｕｒａｎｄｗａｓｏｖｅｒ９０％ｗｉｔｈｉｎ２４ｈｏｕｒｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＡＰＡＰｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｐｒｅｐａｒｅｄ.Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔａｐｐｅａｒｓａｆｌａｔｓｕｒ￣ｆａｃｅａｎｄｔｈｅｓｔａｃｋｉｎｇｏｆｌａｙｅｒｓｉｓｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｓｍｏｏｔｈ.ＴｈｅｔａｂｌｅｓｈａｓａｓｌｏｗｅｒｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｃｏｍｐａｒｅｄｔｏＡＰＡＰｔａｂｌｅｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔ.Ｔｈｅａｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｉｓｓｔａｂｌｅｉｎｃｏｎｔｅｎｔａｔｔｈｅｔｅｓｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｌｄｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎻ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇꎻＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎻＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ㊀㊀３Ｄ打印成型技术(３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)ꎬ又称增材制造技术(ａｄｄｉｔｉｖｅｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)ꎬ是一种通过特定的成型设备ꎬ将粉末㊁液体或者丝状辅料ꎬ通过逐层打印的方式来构造重现数字模型文件的技术ꎮ３Ｄ打印凭借其独特的个性化㊁设计性优势ꎬ逐渐被应用于药物制剂领域[１]ꎮ目前ꎬ药物制剂生产过程中所运用到的３Ｄ打印技术主要包括熔融沉积法㊁物料喷射法㊁粉末床熔融㊀基金项目:厦门医学院校级课题[Ｎｏ.ＫＰＴ２０２０－０３(２)]作者简介:陈铭ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:药物递送系统ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｍ２０２２＠ｘｍｍｃ.ｅｄｕ.ｃｎ法㊁光聚合法等[２]ꎬ其中熔融沉积成型技术(ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇꎬＦＤＭ)是挤出成型技术中应用较广泛的技术之一[３]ꎮＦＤＭ是一种利用热塑性长丝为起始材料ꎬ并将其通过熔融挤出ꎬ进行层层黏结㊁创建３Ｄ对象的技术[４]ꎮＦＤＭ３Ｄ打印过程的一般包括建模㊁载药长丝的取得及目标制剂的打印几个步骤[５]ꎮ其中热熔挤出(ｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎꎬＨＭＥ)技术常与ＦＤＭ３Ｄ打印技术联合ꎬ通过将药物与辅料投入挤出机中熔融混合ꎬ生产出质量优良的高质量中间体细丝以供后续制备ꎮ常用于细丝制备的一些常见聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(ＰＶＰ)㊁聚乙烯醇(ＰＶＡ)和聚乳酸等[６]ꎬ这些聚合物常常具有较好的生物可降解性㊁较低的毒性和良好的熔融加工性ꎮ通过将活性药物成分结合在这些聚合物基质中ꎬ可使得药物稳定性增加ꎬ分布更加均匀ꎮ同时ꎬ通过合理的辅料设计(如添加适宜的增塑剂)可增加细丝的光滑度㊁平整性与机械强度ꎬ从而利于后续片剂的制备[７]ꎮ相较于传统片剂的烦琐压片工艺ꎬＦＤＭ３Ｄ打印技术不需要将药物与辅料预混合㊁制粒㊁干燥㊁压片ꎬ而只需要制备出适合３Ｄ打印机进料口直径的线材ꎬ便可以通过在打印平面上层层叠加成片剂形状[８]ꎮ其简单便捷㊁省时高效的操作工序ꎬ可大大节省制剂制备时间ꎮ对乙酰氨基酚是临床上常用的非甾体抗炎药ꎬ常被用于退热㊁缓解疼痛ꎮ对乙酰氨基酚微溶于水[９]ꎬ其吸收由溶出速率决定ꎬ常导致生物利用度下降ꎮ目前ꎬ对乙酰氨基酚上市的剂型包括片剂㊁注射剂㊁栓剂㊁胶囊剂㊁颗粒剂㊁滴剂㊁凝胶剂等ꎬ其中片剂类型包括普通片㊁缓释片㊁控释片㊁咀嚼片和泡腾片等[１０－１２]ꎮ例如ꎬ国家药监局通过快速审批通道ꎬ批准了对乙酰氨基酚维生素Ｃ泡腾片等新冠病毒感染对症治疗药物上市ꎬ取得显著成效ꎮ然而对乙酰氨基酚常易产生较强的肝肾毒性ꎬ市售对乙酰氨基酚片仍存在剂量控制㊁突释毒性等方面的问题[１３]ꎬ导致治疗效果不佳或产生潜在肝肾功能损伤ꎮ目前ꎬ研究者正在致力于研发更多对乙酰氨基酚新剂型ꎬ以提高生物利用率ꎬ提高治疗效率ꎮ如用结合个性化３Ｄ打印技术进行制备ꎮ例如ꎬ刘伯石等[１４－１５]运用热熔挤出３Ｄ打印技术以ｓｏｌｕｐｌｕｓ为热熔基质㊁ＰＥＧ６０００作为增塑剂成功制备对乙酰氨基酚片ꎬ证实了对乙酰氨基酚新剂型研发可行性及潜力性ꎮ本文旨在使用熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰ)片ꎬ通过过程优化设计ꎬ实现过程简单ꎬ剂量可控的对乙酰氨基酚缓释片剂制备ꎬ充分发挥３Ｄ打印技术在制备片剂中的独特优势ꎬ使对乙酰氨基酚在片剂中缓慢释放ꎬ为对乙酰氨基酚片剂提供简捷可控的新制备方法ꎬ为３Ｄ打印技术临床应用提供前期试验依据及理论可行性探索ꎮ１㊀仪器与试剂１.１㊀仪器㊀ＭｉｎｉｎＣＴＷ热熔挤出机(德国Ｔｈｅｒｍｏ公司)ꎻＢＣＮ３Ｄ３Ｄ打印机(美国Ｓｉｇｍａ公司)ꎻＥｌｉｔｅ８药物溶出度仪(美国Ｈａｎｓｏｎ公司)ꎻＵＶ－１８００紫外－分光光度计(日本岛津公司)ꎻＵＶｍｉｎｉ－１２４０紫外－分光光度计(日本岛津公司)ꎻＭＮＴ－１５０游标卡尺(德国美耐特公司)ꎻＡＲ１２４ＣＮ天平(美国奥豪斯公司)ꎻＦｌｅｘＳＥＭ１０００扫描电镜(日本日立公司)ꎻＤＳＣ２００Ｆ３热重分析仪(德国耐驰公司)ꎮ１.２㊀试剂㊀对乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｇ２０１７１８２)ꎻ乙基纤维素(ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅꎬＥＣꎬ上海阿拉丁ꎬ批号:Ｅ１１０６６７)ꎻ羟丙基甲基纤维素(ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅꎬＨＰＭＣꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｌ１９０４１１７)ꎻ聚乙烯吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｃ１０７２６８９２)ꎻ柠檬酸三乙酯(ｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅꎬＴＥＣꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｃ１２０２１１１９)ꎻ盐酸(ｈｙｄｒｏ￣ｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄꎬＨＣｌꎬ西陇科学股份有限公司ꎬ批号:２００４１８１)ꎻ共聚维酮Ｓ－６３０(ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＳ－６３０ꎬ上海森君化工制剂辅料有限公司ꎬ批号:０００２２６８２６９)ꎻ丙烯酸树脂[ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００ꎬ赢创特种化学(上海)有限公司ꎬ批号:Ｂ１８０８０８８１１]ꎻ聚乙烯醇－聚乙二醇共聚物(ｋｏｌｌｉｃｏａｔＩＲꎬ北京凤礼精求医药股份有限公司ꎬ批号:９１６１３９２４Ｕ０)ꎮ２㊀试验方法２.１㊀制备工艺流程㊀将对乙酰氨基酚与辅料以一定的比例混合均匀ꎬ在双螺杆热熔挤出机上以一定的温度通过挤出口挤出ꎬ通过改变模孔直径制备适合３Ｄ打印机进料口的线材ꎮ进行计算机模型建立(１２３ＤｅｓｉｇｎＳｏｆｔｗａｒｅ)ꎬ构建大小为１４ｍｍˑ２０ｍｍˑ４ｍｍ的药片ꎮ同时对该药片进行模型切片(ＢＣＮ３ＤＣｕｒｅ)ꎬ调整参数至３Ｄ打印设备所能识别的信号(ｇｏｄｅ格式文件)ꎬ将上述制备的线材通过进料口直径为２.８５ｍｍ的打印机ꎬ在一定的温度下熔融ꎬ经直径为０.４ｍｍ的喷嘴在平台上逐层叠加成目标产品ꎮ２.２㊀含量测定２.２.１㊀专属性考察㊀精密称取约对乙酰氨基酚４０ｍｇꎬ于２５０ｍＬ容量瓶中定容ꎬ稀释２０倍ꎬ得浓度８μｇ ｍＬ－１的对乙酰氨基酚溶液ꎬ同法制备不含对乙酰氨基酚的阴性对照溶液ꎮ用紫外分光光度计对上述溶液进行吸收波长扫描ꎬ确定最大吸收波长ꎮ紫外分光光度测定按照«中国药典»２０２０年版ꎬ照紫外－可见分光光度法(通则０４０１)测定ꎮ２.２.２㊀线性关系与范围考察㊀精密称取对乙酰氨基酚ꎬ并按上述方法配制成浓度为４㊁５㊁６㊁７㊁８㊁９㊁１０μｇ ｍＬ－１的对乙酰氨基酚溶液ꎬ在最大吸收波长处测定吸光度(Ａ)ꎬ绘制回归曲线ꎮ２.３㊀热重分析㊀利用热重分析技术对主药进行分析ꎮ参数设定为:升温速率１０Ｋ ｍｉｎ－１ꎬ升温范围２５~６００ħꎬ氩气流速５ｍＬ ｍｉｎ－１[１４]ꎮ２.４㊀处方工艺筛选２.４.１㊀辅料的初步选择㊀将对乙酰氨基酚以及载体辅料:乙基纤维素(ＥＣ－Ｎ１４)㊁聚乙烯吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物(ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４)㊁丙烯酸树脂(ｅｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００)㊁聚乙烯醇－聚乙二醇共聚物(ｋｏｌ￣ｌｉｃｏａｔＩＲ)㊁共聚维酮Ｓ－６３０(ＣＯＰＳ－６３０)ꎬ进行材料的单独挤出试验ꎬ初步探索各种辅料的挤出温度及挤出性能ꎬ通过比较不同载体辅料挤出的线材质量ꎬ对辅料进行初步筛选ꎮ将对乙酰氨基酚与各辅料以比例为２３ʒ７７混合后挤出[１０]ꎬ通过观察对比ꎬ比较不同处方挤出物的黏度㊁光滑度㊁韧性㊁均匀性㊁直径等进行进一步的筛选ꎮ２.４.２㊀处方单因素考察２.４.２.１㊀增塑剂考察㊀对增塑剂柠檬酸三乙酯(ＴＥＣ)㊁三乙酸甘油酯(ＧＴＡ)㊁聚乙二醇(ＰＥＧ)６０００进行筛选ꎬ并用筛选后的优化增塑剂进行用量筛选ꎬ以相当于处方ＥＣ量的５％㊁１０％㊁１５％㊁２０％㊁２５％ꎬ考察选用的增塑剂的用量对挤出温度及挤出物的影响ꎮ在预试验过程中ꎬ发现柠檬酸三乙酯(ＴＥＣ)作为ＥＣ的增塑剂能较好地改善挤出物的脆性ꎬ增加韧性ꎬ利于片剂的顺利打印ꎮ２.４.２.２㊀致孔剂种类考察㊀在体外预试验过程中发现由上述辅料制备的对乙酰氨基酚片２４ｈ累计释放度不足１０％ꎬ因此对致孔剂羟丙基甲基纤维素(ＨＰＭＣ)㊁微晶纤维素(ＭＣＣ)㊁氯化钠(ＮａＣｌ)进行筛选ꎮ２.４.２.３㊀对乙酰氨基酚含量对打印结果影响考察㊀固定ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例为３ʒ１ꎬ设置对乙酰氨基酚的含量为２０％㊁２５％㊁３０％ꎬ与辅料混合均匀后进行挤出后打印成片剂ꎬ观察片剂的完整性ꎮ２.４.２.４㊀塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例㊀塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例对挤出温度及体外释放的影响考察:固定对乙酰氨基酚的含量为２５％ꎬ设置不同ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例进行挤出制备线材ꎮ制备的片剂照体外释放项下的方法进行溶出度测定ꎮ２.４.３㊀工艺参数单因素考察２.４.３.１㊀挤出温度㊁转速影响考察㊀按处方以等量递加的方法混合粉末ꎬ设置挤出温度为１３０㊁１３５㊁１４０ħꎬ通过挤出模孔为２ｍｍ的模口挤出ꎬ用游标卡尺测量挤出线材的直径ꎮ挤出转速对挤出线材直径的影响考察:按处方量将粉末混合均匀ꎬ挤出转速设定为１０㊁３０㊁６０ｒ ｍｉｎ－１ꎬ挤出的模孔直径为２ｍｍꎬ挤出的线材直径用游标卡尺测量ꎮ２.４.３.２㊀打印温度对片剂外观和累计释放度的影响考察㊀按处方量将各物料混合均匀ꎬ经热熔挤出机挤出成线材后ꎬ在不同的温度下打印ꎬ照体外释放项方法进行溶出度的测定ꎮ２.４.４㊀正交试验㊀通过上述处方及工艺参数单因素考察ꎬ发现塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例㊁打印温度是影响药物溶出度及片剂外观的重要因素ꎮ为了考察２种因素之间的相互作用ꎬ进一步优化处方ꎬ对其进行两因素三水平的试验设计ꎬ以药物在２(Ｑ２)及１２ｈ(Ｑ１２)时的累积释放百分率㊁片剂外观为评价指标ꎬ进行综合评分(满分为１００分)ꎬ其中Ｑ２占５０％ꎬＱ１２占３０％ꎬ片剂外观占２０％ꎬ外观评价包括片剂完整性和层间叠加平整性ꎮ正交试验设计(因素㊁水平)见表１ꎮ表１㊀正交设计试验的因素及水平水平塑化ＥＣʒＨＰＭＣ打印温度/ħＡＢ评价指标Ｘ１５５ʒ２０１６０外观:２０％Ｘ２５０ʒ２５１６５Ｑ２:５０％Ｘ３４５ʒ３０１７０Ｑ１２:３０％２.５㊀体外释放度考察㊀对乙酰氨基酚片的体外释放度考察照«中国药典»２０２０年版释放度测定法规定进行(通则０９３１第一法)测定ꎮ取９００ｍＬ溶出介质ꎬ在时间点为３０ｍｉｎ㊁２㊁４㊁８㊁１２㊁２４ｈ时采集样品１０ｍＬꎬ同时补充同温介质１０ｍＬꎬ累积释放百分率Ｑ用如下公式计算[１６]:Ｑ(％)＝Ｖ０ˑＣｔ＋Ｖｉˑðｔ－１ｎ＝１Ｃｉ()/ＷˑＦˑ１０００()ˑ１００其中ꎬＶ０表示溶出试验选择介质的总体积(ｍＬ)ꎬＣｔ表示取样各时间点的药物浓度(μｇ ｍＬ－１)ꎬＶｉ表示各时间点取样的体积(ｍＬ)ꎬＣｉ表示各时间点的药物浓度ꎬＷ表示对乙酰氨基酚片的重量(ｍｇ)ꎬＦ表示对乙酰氨基酚在制剂中的含药量(％)ꎮ２.６㊀扫描电镜㊀取对乙酰氨基酚片ꎬ将其放置在导电黏合剂上ꎬ真空喷金１５ｓ后ꎬ在超高分辨率场发射扫描电子显微镜下进行观察ꎬ捕获线材的表面和横截面ꎬ考察片剂的表面结构ꎮ２.７㊀差示扫描量热法㊀将对乙酰氨基酚原料粉末㊁辅料混合粉末㊁对乙酰氨基酚与辅料混合粉末与对乙酰氨基酚片研磨粉４组置于铝坩埚中ꎬ用差示扫描量热仪以１０Ｋ ｍｉｎ－１升温速率扫描ꎬ升温范围０~３００ħꎬ得ＤＳＣ图谱ꎬ观察不同组粉末随温度变化的供热速率差曲线ꎬ分析对乙酰氨基酚的晶型结构变化ꎮ３㊀结果与讨论３.１㊀方法学考察３.１.１㊀专属性考察㊀紫外光谱图显示在２５７ｎｍ波长处ꎬ对乙酰氨基酚对照品和供试品有最大吸收峰ꎬ而空白辅料在此波长下无明显的吸收峰ꎬ说明辅料在２５７ｎｍ附近对主药的吸收峰无干扰ꎮ故选择测定的最大吸收波长为２５７ｎｍꎮ３.１.２㊀线性评价考察㊀通过紫外分光光度计测量后ꎬ以吸光度为纵坐标(Ｙ)ꎬ以对乙酰氨基酚浓度为横坐标(Ｘ)进行线性回归ꎬ即得２５７ｎｍ波长处不同浓度对乙酰氨基酚溶液的吸光度(Ａ)与其浓度(μｇ ｍＬ－１)的回归方程ꎮ曲线方程为:Ｙ＝０.０７１６Ｘ＋０.００１２ꎬＲ２＝０.９９９８ꎬ结果表明在浓度范围４~１０μｇ ｍＬ－１范围内ꎬ有良好的线性关系ꎮ３.２㊀热重分析结果㊀对乙酰氨基酚热重分析结果如图１所示ꎮ可见对乙酰氨基酚在２０５ħ时开始降解ꎬ３７８ħ时降解完全ꎬ片剂打印在试验温度为１６０~１７０ħ时含量稳定ꎮ图１㊀对乙酰氨基酚热重分析结果３.３㊀处方工艺筛选结果３.３.１㊀辅料的初步选择㊀由表２可知ꎬ对乙酰氨基酚与不同辅料混合后挤出的线材之间差异较大ꎬ其中ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４㊁ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００挤出线材的内部有气泡ꎬ经打印机喷嘴挤出的细丝也有气泡ꎬ打印出的片剂外观粗糙ꎻＣＯＰＳ－６３０挤出线材的直径粗细不均ꎬ并且其间隔范围较大ꎻＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ挤出线材的韧性较差ꎬ并且其与ＡＰＩ挤出的线材均匀性较差ꎮ而以ＥＣ为辅料挤出的线材较光滑㊁均匀性较好ꎮ经过对辅料挤出结果的综合评价ꎬ最终选择作为对乙酰氨基酚的载体基质为ＥＣꎬ其直径粗细较均匀ꎬ并且略小于打印机进料口直径的２.８５ｍｍꎮ３.３.２㊀工艺参数单因素考察㊀经筛选后挤出的线材较脆ꎬ打印有中断现象ꎬ无法打印出完整的片剂ꎬ考虑进一步加入增塑剂如柠檬酸三乙酯改变其流变学特性改善此现象ꎮ增塑剂种类及用量考察结果如表３所示ꎬ选用优选后的增塑剂ＴＥＣꎬ后进一步考察其用量对挤出温度及挤出线材的影响ꎮ结果表明加入增塑剂的处方挤出温度较未加入增塑剂处方高ꎬ增塑剂的用量为５％㊁１０％的处方在挤出温度为１７０ħ时能较好地挤出ꎻ增塑剂用量为１５％㊁２０％的处方在１６５ħ时就能顺利挤出ꎬ并且用量为２０％时的线材韧性较用量为５％㊁１０％㊁１５％的挤出效果好ꎻ而用量为２５％的处方制备出的线材较软ꎬ在打印机的进料口处流动性较差ꎬ导致打印不顺畅ꎬ故优先选用的ＴＥＣ的用量为处方量ＥＣ的２０％ꎮ表２㊀不同辅料㊁挤出温度所得含药/空白线材的外观表征材料含药/空白温度/ħ黏度光滑度韧性均匀度颜色ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４空白１２０高光滑好差无色透明ＥＣ含药１４５中粗糙一般好淡黄微透明空白１４０中光滑差好微乳白色ｋｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ含药１７５低较光滑好好褐黄色空白１４０低粗糙差差乳白色ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００含药１５０高光滑一般一般淡黄透明空白１６５高较粗糙一般一般黄色ＣＯＰＳ－６３０含药１２０高光滑差一般淡黄透明空白１２０高较粗糙好好乳白色㊀注:黏度分为低㊁中㊁高３个档次ꎻ光滑度分为粗糙㊁较光滑㊁光滑３个档次ꎻ均匀性及韧性分为差㊁一般㊁好３个档次ꎻ － 表示该温度下成液体或已经焦化ꎮ表３㊀加入不同种类增塑剂后线材质量表征种类挤出温度/ħ颜色韧性均匀性连续性直径/ｍｍＰＥＧ６０００１６０微黄差好差２.８４ＧＴＡ１６０微白中差好２.５０ＴＥＣ１６０黄好好好２.６０㊀㊀筛选试验中同样考察了致孔剂种类对最终药物释放度的影响ꎮ结果表明当ＨＰＭＣ作为致孔剂ꎬ增加溶出度的效果最好ꎬ其２４ｈ平均累积释药度９５％以上ꎬ效果优于ＮａＣｌ(６９.１１％)与ＭＣＣ(４３.０９％)ꎮ在加入致孔剂后ꎬ进一步对主药含量㊁比例等因素进行了筛选ꎬ结果表明主药含量为２０％㊁２５％的线材在打印过程中较流畅ꎬ并且片剂外观较好ꎻ主药含量为３０％的线材ꎬ易堵住打印机的喷嘴ꎬ无法打印片剂ꎮ故选择主药含量为２５％的线材ꎮ同时ꎬ塑化ＥＣ:ＨＰＭＣ的比例对片剂外观的影响较轻ꎬ对体外释放结果影响比较显著ꎮ３.３.３㊀工艺参数单因素评价㊀经筛选ꎬ处方在１３０ħ时无法顺利挤出ꎻ１３５ħ时挤出的线材韧性适中ꎬ挤出的线材均匀性均较好ꎬ直径为２.６０ｍｍꎻ１４０ħ时挤出的线材由于挤出时温度较高ꎬ可塑性较强ꎬ由于重力的作用ꎬ线材被拉长ꎬ其直径变细甚至断成两截ꎮ因此优先选用的挤出温度为１３５ħꎮ通过改变挤出转速发现挤出转速应设定在１０~６０ｒ ｍｉｎ－１之间ꎮ在此转速下ꎬ挤出线材的直径大于２ｍｍ(２.５８~２.６２ｍｍ)ꎬ小于进料口直径(２.８５ｍｍ)ꎬ能顺利地打印片剂ꎮ而当打印温度较高时ꎬ线材熔融堆积导致打印机喷嘴吐丝量过多ꎬ层间叠加不平整ꎻ打印温度较低时ꎬ由于线材熔融的时间延长ꎬ导致打印机在运行过程中吐丝不均匀ꎬ片剂成型性较差ꎮ３.３.４㊀正交试验结果㊀经表１确定正交设计试验的因素及水平ꎬ并经由表３确定正交设计评分标准ꎮ通过外观㊁体外２ｈ释放率及体外１２ｈ释放率评价处方得分ꎬ正交设计试验方案及结果见表４~５ꎮ由正交试验结果可知ꎬ塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例是影响药物体外释放的主要因素ꎬ打印温度主要影响片剂的外观ꎬ经正交试验优化后的塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的最佳比例为５０ʒ２５ꎬ最佳打印温度为１６０ħꎮ表４㊀正交设计评分标准表评分指标等级得分Ｑ２(５０分)３６％<Ｑ<４０％３０％<Ｑ<３６％２５２６~５０３.４㊀成片含量测定与体外释放结果考察㊀按前述方法检测对乙酰氨基酚片中的含量及其体外释放规律ꎮ含量测定结果显示使用ＦＤＭ技术制备的对乙酰氨基酚片的含量为９６.９２％ꎬＲＳＤ为０.１％ꎬ符合药典规定ꎮ体外释放结果表明所制备的对乙酰氨基酚片释放时间约为２４ｈꎬ较多数上市对乙酰氨基酚片剂而言可实现缓慢释放[１７]ꎬ其６ｈ释放率约５０％ꎬ且药物累积释放可达９５％以上ꎮ３.５㊀对乙酰氨基酚片释放前后扫描电镜结果考察㊀对乙酰氨基酚粉末及对乙酰氨基酚片扫描电镜结果如图２~３所示ꎮ图３描述了３Ｄ打印对乙酰体外释放前后外观及显微状态图ꎮ由图２(ａ)可知ꎬ对乙酰氨基酚片在释放前形状均匀ꎬ外观完整ꎬ表面结合紧密ꎬ成椭圆形片状ꎮ同时ꎬ其显微镜下电镜图可见片剂内部药物与辅料之间结合致密[见图２(ｂ)]ꎬ不存在明显空隙ꎮ由图２(ｃ)的片剂侧面显微镜下图可见片剂释放药物前ꎬＦＤＭ３Ｄ打印效果良好ꎬ层间紧密堆积ꎬ层层叠加且层间叠加平整ꎮ将对乙酰氨基酚片于适当溶剂中释放２４ｈ后ꎬ片剂总体外观较先前变化不大[见图２(ａ)]ꎬ其微观表面较释放前相比出现轻微溶蚀现象[见图２(ｅ)]ꎬ红色箭头处)ꎬ但表面结合仍然紧密ꎮ片剂层间叠加依然稳固ꎬ药片释放前后的总体骨架变化不大ꎬ但侧视显微图中可见层内出现轻微空隙[见图２(ｆ)]ꎬ红色箭头处)ꎬ考虑可能是释放过程中的水分渗入作用导致ꎮ由图２可推断ꎬ药物可能在水不溶性骨架材料乙基纤维素中以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ表５㊀正交设计试验方案及结果编号ＡＢ外观得分Ｑ２Ｑ１２累积释放率(％)得分累积释放率(％)得分最终得分１１１２０２４.９２２５５８.８０１０５５２１２９.５２４.７９２５６７.５８１０４４.５３１３５.５２８.９９２５５５.８３１０４０.５４２１１１３５.６７４５８０.６９３０８６５２２１３３５.４８４５７９.３８２０７８６２３７.５２４.３２２５５７.３４１０４２.５７３１２０３７.１５２５８５.０９３０７５８３２１３３７.３６２５８４.７０３０６８９３３１４.５３６.４９２５８１.６７３０６９.５Ｋ１１４０１８３.５Ｋ２２０６.５１９０.５Ｋ３２１２.５１５２.５ｋ１４６.６７６１.１７ｋ２６８.８３６３.５０ｋ３７０.８３５０.８３极差１０２５８.５因素主次Ａ>Ｂ最优方案Ａ２Ｂ１３.６㊀对乙酰氨基酚在制备过程晶型变化考察㊀对乙酰氨基酚在制备过程中的晶形变化考察结果如图㊀ａ.体外释放前片剂外观图ꎻｂ.体外释放前片剂表面图ꎻｃ.体外释放前片剂侧视图ꎻｄ.体外释放２４ｈ后外观图ꎻｅ.体外释放２４ｈ后片剂表面图ꎻｆ.体外释放２４ｈ后片剂侧视图图２㊀体外释放前后对乙酰氨基酚片剂外观㊁显微状态图３所示ꎮ由图３(ａ)可知ꎬ显微镜下对乙酰氨基酚粉末(左)及对乙酰氨基酚片剂中(右)均出现立方体型晶体状物质ꎬ由此推测对乙酰氨基酚粉末以结晶形式单独存在ꎬ并且在片剂中可能仍然以结晶形式分布于辅料中ꎬ且表现为立方体晶形状ꎮ进一步由ＤＳＣ图谱可推断[见图３(ｂ)]ꎬ纯对乙酰氨基酚原料药在未加热时晶型为ｆｏｒｍＩ(单斜型ꎬ熔融温度为１６８~１７２ħ)ꎮ对乙酰氨基酚原料药与辅料混合时ꎬ对乙酰氨基酚晶型部分转变为ｆｏｒｍⅡ(正交型)ꎬ范围变宽ꎬ推测部分晶型的转变与大分子辅料中羧基㊁羧酸的参与相关[１８]ꎮ而在经过ＦＤＭ３Ｄ打印的对乙酰氨基酚片剂中ꎬ经过对乙酰氨基酚原料药与辅料混合加热ꎬ对乙酰氨基酚晶体存在形式全部转变为ｆｏｒｍⅡ(正交型ꎬ熔融温度为１５４~１６０ħ)ꎮ该转变符合文献中温度升高时对乙酰氨基酚的晶型转换规律[１９]ꎮ４㊀讨论与结论ＦＤＭ技术在制剂生产的３Ｄ打印中应用最为广泛ꎬ目前已可用于各种片剂及缓㊁控释制剂的制备ꎮ本试验中ꎬ以对乙酰氨基酚为主药ꎬ以聚乙烯醇(ＰＶＡ)㊁聚乳酸(ＰＬＡ)㊁羟丙基纤维素(ＨＰＣ)㊁纤维素衍生物等热塑性聚合物为辅料ꎬ通过热熔挤出技术挤出长丝ꎬ并检验了打印过程的流畅性(进料是否顺畅)㊁黏弹性(挤出是否顺畅)与室温成型性等ꎮ热熔挤出步骤不仅影响着制剂的可打印性ꎬ也影响打印片剂的硬度㊁崩解㊁溶出等关键性能ꎮ通过筛选ꎬ确定了最优处方组成为ＡＰＡＰʒ塑化ＥＣʒＨＰＭＣ＝２５ʒ５０ʒ２５ꎬＴＥＣ用量为２０％ＥＣꎮ筛选出最优长丝辅料后ꎬ本试验进一步对挤出与打印参数(如挤出温度㊁挤出速度㊁打印温度等)进行筛选ꎬ以实现最佳的片剂机械性质及释药特性ꎮ通过考察ꎬ最终确定挤出转速为３０ｒ㊀ａ.对乙酰氨基酚制品显微状态图ꎬ左为对乙酰氨基酚粉末ꎬ右为对乙酰氨基酚片ꎻｂ.对乙酰氨基酚原料药㊁辅料㊁原辅料混合㊁及片剂粉末差示量热扫描图图３㊀对乙酰氨基酚制品显微状态及差示量热扫描图ｍｉｎ－１ꎬ挤出温度为１３５ħꎮ此外ꎬ打印温度主要影响片剂的表观及体外释放结果ꎬＦＤＭ技术的打印温度范围通常介于１５０~２３０ħ之间ꎮ通过试验发现ꎬ打印温度１６０~１７０ħ时ꎬ制备的片剂外观完整㊁层间叠加平整ꎬ对乙酰氨基酚在试验温度下稳定ꎬ含量测定合格ꎬ２４ｈ体外释放累积百分率９０％以上ꎬ预测药物以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ在药剂学领域ꎬ活性药物成分的生物利用度的提高是当前药物开发中面临的最大挑战之一ꎬ而影响生物利用度的最常见问题则是水溶性问题ꎮ以对乙酰氨基酚为例ꎬ其高结晶度凝聚可能会降低其溶解度ꎬ从而影响其生物利用率ꎮ基于此ꎬ使用更多的可溶性固体形式ꎬ如多晶或无定形系统ꎬ可以增加溶解度ꎬ提高生物利用度[２０－２１]ꎮ而ＦＤＭ３Ｄ打印技术即是最常见的实现多晶共存㊁无定型系统的形成的工艺之一ꎮ同时ꎬＦＤＭ３Ｄ打印常可通过固化熔体的致密性减慢药物的释放ꎬ从而相应地减缓药物在体内的代谢与排泄ꎮ这种熔融效应同样也可解决压片过程中乙基纤维素㊁羟丙基甲基纤维素等高分子辅料出现的可压性差㊁密度差异大㊁难以混匀等问题ꎮ在适宜的温度下(１６０ħ)及增塑剂柠檬酸三乙酯的参与下ꎬ高分子辅料被制备为机械强度更高的片剂ꎬ其硬度增加㊁脆碎度减小ꎬ层间结合更加紧密ꎬ成形性增加[７]ꎮＦＤＭ３Ｄ打印技术可实现对３Ｄ建模的最大化还原ꎮ本试验中ꎬ质量优良的载药细丝为３Ｄ建模的重现提供了基础ꎬ在此基础上对乙酰氨基酚缓释片剂的成功制备也为３Ｄ打印药品的个性化定制提供了可行性证明ꎮ通过简单改变３Ｄ模型的尺寸ꎬ即可影响最终成片的尺寸与剂量ꎬ为幼儿㊁老人等特殊人群实现定制服药[２２]ꎮ同时ꎬ若在设计过程中换用低密度辅料ꎬ改变载药细丝的密度ꎬ则可使得片剂在胃中漂浮ꎬ从而增加其胃滞留时间[２３]ꎮ然而ꎬ目前关于ＦＤＭ３Ｄ打印的相关设计仍然限于热塑材料的打印ꎮ如何进一步的优化ＦＤＭ３Ｄ技术过程的局限性ꎬ降低打印过程中材料的黏度ꎬ发挥更多辅料运用于药剂学领域的作用ꎬ仍需要进一步研究与改进ꎮ同时ꎬ由于过程的难以量产性ꎬ如何对３Ｄ打印技术进行监管㊁技术更新等一系列的问题仍值得探讨ꎮ如何更充分地利用３Ｄ打印技术的优势ꎬ发挥其个性化制剂研发特征ꎬ增强多学科融合ꎬ是未来仍需考虑与优化的方向ꎮ相信随着技术的不断成熟ꎬ３Ｄ打印技术在制剂行业的应用会更加广泛ꎮ参考文献:[１]㊀王森怡ꎬ李思佳ꎬ涂迎盈ꎬ等.３Ｄ打印技术在口服固体制剂中的应用与挑战[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０２０ꎬ２９(８):８８１－８８９.[２]ＭＡＲＴＡＦＳꎬＲＵＩＭＡＰꎬＳＥＲＧＩＯＳ.Ｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ:ａｒｏａｄｍａｐｆｏｒｐｒｏｄｕｃｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＡＡＰＳＰｈａｒｍ￣ＳｃｉＴｅｃｈꎬ２０２１ꎬ２２(５):１８４.[３]乔森ꎬ潘昊ꎬ崔梦锁ꎬ等.３Ｄ打印技术在药物制剂领域的研究及应用[Ｊ].药学进展ꎬ２０２０ꎬ４４(５):３３２－３４１. 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熔融沉积成型技术原理熔融沉积成型技术（Fused Deposition Modeling，FDM）是一种常见的3D打印技术，也被称为熔融沉积制造。

它是一种将熔融的材料通过喷嘴逐层沉积，最终构建出三维实物的方法。

本文将介绍熔融沉积成型技术的原理及其应用。

熔融沉积成型技术的原理主要分为四个步骤：建模、切片、预处理和成型。

建模是指使用计算机辅助设计（CAD）软件创建三维模型。

这个模型可以是从零开始设计，也可以是从现有的物体扫描或下载。

在建模过程中，可以对模型进行编辑、调整和优化，以确保最终打印出来的物体满足需求。

接下来，切片是将三维模型切割成一层层的二维切片，每个切片都代表了打印出来的一层。

切片软件通常会根据所选的打印参数，例如层高、填充密度等，生成适合打印的切片图像。

然后，预处理是指对切片图像进行处理，以便将其转换为打印机可以理解的指令。

这些指令包括控制打印机的运动、温度和材料供给等。

预处理软件会将每个切片图像转换为打印机可以执行的指令序列，这些指令将用于控制打印机的运动和材料的沉积。

成型是指将熔融的材料通过打印头逐层沉积到打印平台上，逐渐构建出最终的三维实物。

打印头通常会加热并将材料推送到沉积区域，使其熔化并与前一层的材料粘合在一起。

随着打印头的运动，材料会逐渐沉积，从而形成一个完整的三维物体。

熔融沉积成型技术具有许多优点，使其在各个领域得到广泛应用。

首先，它可以实现快速、准确和经济高效的原型制作。

相比传统的制造方法，熔融沉积成型技术可以大大缩短产品的开发周期，节省制造成本。

熔融沉积成型技术可以制造复杂的几何形状和内部结构。

由于打印是逐层进行的，因此可以实现更多细节和内部空间，这是传统制造方法无法实现的。

这使得熔融沉积成型技术在医疗、航空航天和汽车等行业中具有广阔的应用前景。

熔融沉积成型技术可以使用多种材料，如塑料、金属和陶瓷等。

这种多材料选择的灵活性使得熔融沉积成型技术在不同行业和应用中具有广泛的适应性。

3d打印熔融沉积成型原理
3D打印熔融沉积成型是一种快速原型制造技术，其原理是将熔化的材料通过打印头喷射到建造平台上逐层堆叠形成物体。

下面将详细介绍3D打印熔融沉积成型的原理以及其工作流程。

原理：
3D打印熔融沉积成型的原理是通过CAD(计算机辅助设计)软件
将三维模型切片成数百或数千层，然后将这些层逐层打印出来。

打印时，打印头将熔化的材料喷射到建造平台上，一层层堆积成所需的
3D模型。

在打印过程中，打印头会按照预设的路径移动，同时喷射材料，形成连续的图层，最终形成一个完整的3D模型。

工作流程：
3D打印熔融沉积成型的工作流程包括以下几个步骤：
1. 设计模型：首先需要使用CAD软件设计所需的3D模型，可以通过手动绘制或扫描现有物体得到。

2. 切片：将设计好的3D模型进行切片处理，将其分成数百或数千个非常薄的水平层。

3. 准备材料：根据所需的3D模型，选择适当的材料，如ABS, PLA, NYLON等。

4. 打印：将所选的材料放入3D打印机中，启动打印程序，打印头将逐层喷射熔化的材料。

5. 完成打印：当所有图层都打印完成后，将建造平台取出，清除支撑结构和残余材料，最终得到一个完整的3D模型。

总结：
3D打印熔融沉积成型是一种快速、灵活、低成本的原型制造技术。

其工作原理和工作流程都相对简单，只需设计好3D模型并选择适当的材料，就可以通过3D打印机将所需物体快速打印出来。

随着3D打印技术的不断发展，它将在许多领域得到广泛应用，如医疗、航空、建筑等。

一、实训背景随着我国制造业的快速发展，3D打印技术逐渐成为制造行业的热门话题。

熔丝堆积成形（Fused Deposition Modeling，简称FDM）作为3D打印技术中的一种，具有成本低、操作简单、材料选择广泛等优点，在模具制造、汽车、航空航天等领域得到了广泛应用。

为了更好地掌握熔丝堆积成形技术，提高自身实践能力，我们参加了本次熔丝堆积成形实训。

二、实训目的1. 了解熔丝堆积成形技术的原理、工艺流程及设备操作；2. 掌握熔丝堆积成形过程中材料、设备、工艺参数等因素对成形效果的影响；3. 提高动手操作能力，培养团队协作精神；4. 将所学知识应用于实际生产，解决实际问题。

三、实训内容1. 熔丝堆积成形原理及设备介绍熔丝堆积成形是一种基于热塑性材料的3D打印技术，其原理是将熔融的热塑性材料通过喷头挤出，按照数字模型逐层堆积形成实体。

喷头在X、Y、Z三个方向上移动，形成所需的形状。

实训中，我们了解了熔丝堆积成形设备的结构、功能及操作方法。

主要设备包括：FDM 3D打印机、挤出机、热床、喷头等。

2. 材料及工艺参数选择熔丝堆积成形材料主要包括聚乳酸（PLA）、聚碳酸酯（PC）、ABS等热塑性塑料。

根据实际需求选择合适的材料，如强度、耐热性、耐腐蚀性等。

实训中，我们学习了如何根据材料特性、成形尺寸、用途等因素选择合适的材料。

同时，掌握了工艺参数的设置，如温度、速度、层厚等。

3. 数字模型制作及切片处理数字模型是熔丝堆积成形的基础。

实训中，我们学习了如何使用三维建模软件（如SolidWorks、Autodesk Inventor等）进行数字模型制作。

此外，还需将数字模型进行切片处理，生成G代码文件。

4. 实训操作及注意事项在实训过程中，我们按照以下步骤进行操作：（1）准备材料：根据所需材料特性，将材料放入挤出机；（2）设置设备参数：根据材料特性、成形尺寸、用途等因素设置温度、速度、层厚等参数；（3）放置数字模型：将数字模型放置在热床上，确保其稳定；（4）打印：启动打印机，按照G代码文件进行打印；（5）后处理：打印完成后，进行脱模、打磨、上色等后处理。

熔融沉积成型技术熔融沉积成型（Fused Deposition Modelling, FDM）是上世纪八十年代末，由美国Stratasys公司的斯科特·克伦普（Scott Crump）发明的技术，是继光固化快速成型（SLA）和叠层实体快速成型工艺（LOM）后的另一种应用比较广泛的3D打印技术。

1992年，Stratasys公司推出世界上第一款基于FDM技术的3D打印机--“3D造型者（3D Modeler）”，标志着FDM技术步入商用阶段。

国内方面，对于FDM技术的研究最早在包括清华大学、西安交大、华中科大等几所高校进行，其中清华大学下属的企业于2000年推出了基于FDM技术的商用3D打印机，近年来也涌现出多家将3D打印机技术商业化的企业。

2009年FDM关键技术专利到期，各种基于FDM技术的3D打印公司开始大量出现，行业迎来快速发展期，相关设备的成本和售价也大幅降低。

数据显示，专利到期之后桌面级FDM打印机从超过一万美元下降至几百美元，销售数量也从几千台上升至几万台。

FDM的工作原理是，将丝状的热塑性材料通过喷头加热熔化，喷头底部带有微细喷嘴（直径一般为0.2～0.6mm），在计算机控制下，喷头根据3D模型的数据移动到指定位置，将熔融状态下的液体材料挤喷出来并最终凝固。

材料被喷出后沉积在前一层已固化的材料上，通过材料逐层堆积形成最终的成品。

FDM的丝状线材FDM 3D打印机及其打印的物品（图片来源：3D Systems）FDM打印工作平台在打印机工作前，先要设定三维模型各层的间距、路径的宽度等数据信息，然后由切片引擎对三维模型进行切片并生成打印移动路径。

在计算机控制下，打印喷头根据水平分层数据作X轴和Y轴的平面运动，Z轴方向的垂直移动则由打印平台的升降来完成。

同时，丝材由送丝部件送至喷头，经过加热、熔化，材料从喷头挤出黏结到工作台面上，迅速冷却并凝固。

这样打印出的材料迅速与前一个层面熔结在一起，当每一个层面完成后，工作台便下降一个层面的高度，打印机再继续进行下一层的打印，一直重复这样的步骤，直到完成整个物体的打印。