抗肿瘤药来那度胺的合成

２００７．１１Ｎｏ．６８中国处方药浴火重生的凤凰：从沙利度胺到来那度胺现代药学史上最令人刻骨铭心的记忆也许就是沙利度胺（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）导致海豹肢畸形的不良反应事件了。

４０多年过去了，沙利度胺“死而复生”，作为一种免疫调节剂再次出现在了人们的视野当中，它不仅具有广泛的药理学作用，而且还有抗肿瘤活性。

□ＡｌａｎＦ．Ｌｉｓｔ上世纪５０年代末期，沙利度胺作为一种镇静剂和止吐药物，首次在欧洲上市，用于治疗孕妇的早孕反应。

从１９５６到１９６２年期间，由于该药的致畸性，导致大约１００００例出生婴儿为海豹肢畸形。

虽然美国ＦＤＡ未曾批准沙利度胺在美国上市，但是由于其１９３８年的联邦食品、药品和化妆品法案中规定，对于处于ＦＤＡ审核中的药物，允许其用于试验用途，所以还是造成将近２００００例美国人服用了沙利度胺。

沙利度胺悲剧的发生，导致美国国会颁布了一项新的立法，规定药物在得到美国ＦＤＡ批准之前，必须提供关于该药对孕妇的安全性证据，ＦＤＡ的这一行动掀开了现代药学史上崭新的一页。

在沙利度胺撤市仅仅４年后，有研究报告指出，沙利度胺对红斑结节性麻风的全身症状以及皮肤的疼痛性炎症反应有缓解作用，这一报告再次引起了药学界对该药潜在临床益处的兴趣。

到了１９９８年，沙利度胺作为罕见病药物，被ＦＤＡ批准用于红斑结节性麻风的治疗，但是对其使用进行了严格控制，不得用于怀孕的妇女。

从那时开始，一度因为毒性被丢弃的沙利度胺，又因其抗血管生成作用和免疫调节作用在治疗中走上了复兴之路。

的确，沙利度胺对皮肤疾病、感染和自体免疫性疾病具有广泛的作用，包括ＨＩＶ感染相关的溃疡和消耗综合征、Ｂｅｈｅｔ病、系统性红斑狼疮的皮肤病变、结节病以及慢性移植物抗宿主病。

根据ＪｕｄａｈＦｏｌｋｍａｎ实验室的研究结果，沙利度胺对多种肿瘤都具有抗血管生成作用，研究表明，该药对多发性骨髓瘤、Ｋａｐｏｓｉ肉瘤、套细胞淋巴瘤以及特发性骨髓纤维化都具有抗肿瘤活性。

２００６年５月，ＦＤＡ批准沙利度胺与地塞米松联用作为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。

氯雷他定合成路线
氯雷他定（Loratadine）是一种抗过敏药物，主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏症状。

下面是氯雷他定的一种合成路线：起始原料：对氯苯胺
1. 胺化反应：将适量盐酸与对氯苯胺混合，加热搅拌，加入乙醇钠，再滴加乙醚，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，得到对氯苯胺盐酸盐。

2. 重氮化反应：将对氯苯胺盐酸盐加入亚硝酸钠溶液中，用硫酸调节pH值至3-4，加热搅拌，得到重氮盐溶液。

3. 水解反应：将重氮盐溶液与水混合，加入适量氢氧化钠溶液，加热搅拌，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，得到苯乙酮。

4. 氯化反应：将苯乙酮与适量三氯氧磷混合，加热搅拌，反应完毕后加入适量水，用乙酸乙酯萃取，得到对氯苯乙酮。

5. 环合反应：将对氯苯乙酮与无水乙醇混合，加热搅拌，得到氯雷他定。

通过以上步骤，可以合成出氯雷他定。

fcr阻断剂成分FCR（Fms-like tyrosine kinase 3/c-Kit/platelet-derived growth factor receptor）阻断剂是一类能够抑制FCR受体激活的药物或化合物。

FCR阻断剂作用于细胞表面的FCR受体，阻断其活化信号传导通路，从而抑制细胞增殖和生存能力，对某些疾病的治疗具有重要意义。

本文将介绍几种常见的FCR阻断剂成分及其在临床中的应用。

1. 沙利度胺（Sunitinib）沙利度胺是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制FCR受体及其他多种靶点如VEGFR、PDGFR和c-Kit。

它被广泛应用于治疗多种肿瘤，如肾细胞癌、胃肠道间质瘤等。

沙利度胺通过抑制FCR受体的活化，阻断细胞增殖和血管生成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

2. 阿帕替尼（Apatinib）阿帕替尼是一种高选择性的VEGFR-2抑制剂，能够抑制FCR受体及其他一些靶点。

它主要用于治疗晚期胃癌和结直肠癌。

阿帕替尼通过抑制FCR受体的活化，减少肿瘤血供，阻断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤生长和扩散。

3. 马曲替尼（Masitinib）马曲替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制FCR受体及其他多种靶点如PDGFR、c-Kit和FGFR。

它被用于治疗胃肠道间质瘤、高龄淋巴细胞白血病等多种疾病。

马曲替尼通过抑制FCR受体的活化，干扰细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和生存能力。

4. 瑞格替尼（Regorafenib）瑞格替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制FCR受体及其他多种靶点如VEGFR、PDGFR和c-Kit。

它被用于治疗肝细胞癌、结直肠癌等多种肿瘤。

瑞格替尼通过抑制FCR受体的活化，阻断肿瘤血管生成和细胞增殖，从而抑制肿瘤生长和扩散。

5. 布卡替尼（Bosutinib）布卡替尼是一种特异性的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制FCR受体及其他多种靶点如SRC家族激酶和c-Kit。

来那度胺 (Lenalidomide)治疗的疾病及其副作用来那度胺 (Lenalidomide)治疗的疾病及其副作用引言：来那度胺（Lenalidomide）是一种靶向治疗药物，主要用于治疗多种恶性疾病。

它通过调节免疫系统和干扰肿瘤细胞的生长机制来提供治疗效果。

然而，正如其他药物一样，来那度胺也可能带来一些副作用。

本文将介绍来那度胺常见的治疗适应症及副作用。

一、来那度胺的治疗适应症1. 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）多发性骨髓瘤是一种难以治愈的骨髓恶性肿瘤。

来那度胺作为一线治疗药物的选择之一，可与其他药物如地塞米松和地佐伪麦冬联合应用，提高疾病的缓解率和生存期。

2. 高危慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, High-Risk）高危慢性淋巴细胞白血病患者常常无法耐受传统化疗方案，而来那度胺则可以作为维持治疗的选择，延长患者的无进展生存期。

3. 低/中危险族群的骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes, Low/Intermediate-1 Risk）来那度胺可以用于治疗低/中危险族群的骨髓增生异常综合征患者。

它可以改善血细胞计数，减少输血需求，提高生活质量。

4. 高度侵袭性前体B细胞淋巴瘤（高侵袭性前体B细胞淋巴瘤）在患者无法接受传统治疗的情况下，来那度胺可用于治疗高度侵袭性前体B细胞淋巴瘤。

它可作为单药或联合化疗药物使用，提供一线或维持治疗的选择。

二、来那度胺的副作用1. 造血系统副作用来那度胺可引起造血系统的副作用，包括白细胞减少、血小板减少和贫血。

这些副作用可能导致感染风险增加、出血倾向和疲劳等症状。

2. 消化系统副作用来那度胺还可能对消化系统产生不良反应，如恶心、呕吐、腹泻和食欲减退。

这些反应通常是短暂的，但在严重情况下可能需要调整剂量或停药。

3. 心血管系统副作用部分患者在接受来那度胺治疗期间可能出现心血管系统的副作用。

沙利度胺抗肿瘤机制及其作用靶点CRBN的研究进展黄海宁;张浩;汪海【摘要】沙利度胺及其衍生物(来那度胺、泊马度胺)为小分子谷氨酸衍生物,具有很强的免疫调节作用,此外,它们还具有其它重要的生物学作用,如抑制血管新生、致畸,更重要的是,它们具有明显的抗肿瘤活性,能够抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞凋亡,特别是针对多发性骨髓瘤( multiple myeloma, MM)的临床治疗中已经发挥重要作用。

近年来通过对沙利度胺分子靶标的筛选和其靶分子cereblon ( CRBN )发现,为其药理机制的研究提供了新的思路,并为开发新一代无毒副作用和具有更高效抗肿瘤活性的新一代沙利度胺衍生物提供了新的线索。

该文将从沙利度胺及其衍生物的作用机制、最新靶点及对MM的治疗作一简单综述。

%Thalidomide and its analogues ( lenalidomide and po-malidomide) are small glutamic acid derivatives with strong im- <br> munomodulatory effects, belonging to immunomodulatory drug ( IMiD ) class . In addition , these thalidomide analogues demon- <br> strate an overlapping and diverse range of biological activities, including anti-angiogenesis and anti-teratogenicity. Importantly, the IMiDs exert anticancer effects such as inhibiting tumor cell proliferation and promoting tumor cell apoptosis and play impor-tant roles especially in clinical treatment of multiple myeloma. Recently, the screening and discovery of thalidomide binding protein, CRBN provides new clues to the research of its pharma-cological mechanisms and the develop ment of new generation of <br> thalidomide derivatives with less toxic side effects and more anti-tumor potency. This review briefly discusses the underlying mechanism of thalidomide an d their derivatives’action and their new identified target, as well as their contribution to the treat-ment of multiple myeloma.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】5页(P745-748,749)【关键词】沙利度胺;血管生成;多发性骨髓瘤;CRBN;免疫调节;肿瘤治疗;致畸【作者】黄海宁;张浩;汪海【作者单位】中南大学药学院，湖南长沙 410007; 天津卫生学环境医学研究所心血管药物研究中心，北京 100850;天津卫生学环境医学研究所心血管药物研究中心，北京 100850;天津卫生学环境医学研究所心血管药物研究中心，北京 100850【正文语种】中文【中图分类】R-05;R364.3;R733.3;R979.1;R978.31.1 历史背景沙利度胺(thalidomide，TLD)，商品名为反应停，首先由德国格兰泰公司合成，1956年被广泛作为镇静剂使用，后因由沙利度胺造成的海豹肢症畸形胎儿即“反应停事件”而撤出市场［1］。

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来那度胺可以治疗哪些癌症？
赖利多胺，又名纳丁，又名瑞酰亚胺，是美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物。

2006年经FDA正式批准，具有抗肿瘤、免疫调节、抗血管生成等多种功能。

利奈度胺可以治疗多种癌症：
2005年12月，FDA批准来那度胺用于骨髓异常增生综合征(MDS)的治疗。

2006年6月，FDA批准来那度胺应用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗。

2008年，FDA批准瑞多米特联合地塞米松治疗至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤患者。

2013年3月批准其用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。

2015年批准地塞米松一线治疗多发性骨髓瘤。

2017年02月雷利度胺(Revlimid)10mg胶囊被批准用于多发性骨髓瘤患者接受自体同源干细胞移植(auto-HSCT)后的维持治疗。

从以上申请批准，我们可以看出瑞多米特被广泛使用的原因。

可治疗多种血
液疾病，并可搭配丰富的治疗方案。

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江苏大学
【素材积累】
阿达尔切夫说过：“生活如同一根燃烧的火柴，当你四处巡视以确定自己的位置时，它已经燃完了。

”有选择就会有错误，有错误就会有遗恨，但即使第一步错了，只要及时地发现并纠正，未必步步都错下去。

峰回路转，柳暗花明，路断尘埃的时候，自己给自己一双翅膀；厄运突降的时候，自己给自己一个微笑；雨雪连绵的时候，自己给自己一份责任和梦想。

天下路都是相连的，沿着心中的路坚定地走下去，同样能抵达你想要去的地方。

来那度胺来那度胺是由美国新基⽣物制药公司开发的抗肿瘤药物，2006年获FDA批准上市，商品名为Revlimid（瑞复美）。

⽤于治疗⾻髓增⽣异常综合症（MDS）、多发性⾻髓瘤（MM），并扩展⽤于淋巴瘤的治疗。

瑞复美是新基公司的拳头产品，已在全世界70个国家获批。

2013年 6 ⽉22 ⽇新基公司宣布瑞复美正式在中国上市。

临床研究证实，瑞复美在多发性⾻髓瘤患者治疗中展⽰了⾼有效性和⾼安全性，可有效延长中国多发性⾻髓瘤患者的⽣存期，并提⾼患者的⽣活质量。

最新数据显⽰，2012年全球瑞复美销售⾦额已达到了37亿美元的市场规模，同⽐上⼀年增长了15.34%（见附图）；成为与瑞⼠诺华的治疗慢性粒细胞⽩⾎病药物伊马替尼的同类品种。

2012年6⽉，北京双鹭药业⾸仿的来那度胺已获得CFDA的3.1类新药⼀期临床试验批件。

临床试验结果已展现出它是⼀个众望所期的药物，其双重作⽤机制和⼝服制剂的优势，提⾼了患者的依从性，有较⾼的性价⽐，改善⾻髓增⽣异常综合症和多发性⾻髓瘤患者的⽣存状况。

双鹭的美国同⾏新基公司-----10⼏年间上涨百倍的顶级⽜股是美国最顶级的⽜股，10⼏年上涨超百倍。

市值正在向千亿美元进军。

赛尔也叫新基或者细胞基因，是10⼏年间上百倍的顶级⽜股，新基主打药品是来那度胺，是孤品化学类药。

现今市值是714亿⼑，⽬前⽆量新⾼，将维持⼀波新的可观⾏情。

国内最与之相似或关联的就是双鹭（002038），市值才30亿⼑。

不过，002038上市以来已经涨了⼗倍多，再涨⼀个⼗倍也是百倍双鹭的美国同⾏新基公司-----10⼏年间上涨百倍的顶级⽜股奇迹会出现吗？来那度胺⼀、药物基本信息【通⽤名】来那度胺【英⽂名】Lenalidomide【商品名】Revlimid化学名：3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-⼆酮分⼦式：C13H13N3O3分⼦量：259.26结构式：CAS：191732-72-6剂型：胶囊规格：5mg，10mg，15mg，25mg。

来那度胺中间体的水相合成张更真【摘要】传统的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)α-溴代反应是用光引发偶氮二异丁腈(AIBN)产生自由基,在四氯化碳或者其它氯化有机溶剂中进行.在水介质中,采用加热到80～85℃、控制搅拌速度为20-30r/min产生自由基引发α-溴代反应的方法合成来那度胺中间体:2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯.该反应条件下2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯转变为熔融态,在水中形成两相,目标产物产率可达80％,纯度为93％.不需要光照和有毒溶剂,2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯容易通过可变速度搅拌和耐酸设备进行工业化生产.%N-bromosuccinimide (NBS) side-chain broromination reaction of alkyl arenes was traditionally conducted by lighting-initiated azobisisobutyronitrile ( AIBN ) generating free radicals in CC14 or other chlorinated solvents. In the water medium, by heating to 80 ～85 ℃ w ith the stirring rate of 20 ～30 r/min, the generated free radicals initiated α-bromination to synthesize Lenalidomide intermediates; 2-Bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester; methyl 2-methyl-3-nitrobenzoate became molten stale and two-phases were formatted in water; the yield of the aimed product is up to 80% with purity of 93%. Without lighting and toxic solvents, 2-Bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester is easily industrialized in variable speed mixing and anti-acid equipment.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2012(034)005【总页数】4页(P20-22,63)【关键词】来那度胺中间体;溴化;绿色介质;产率【作者】张更真【作者单位】浙江贝得药业有限公司,浙江绍兴312071【正文语种】中文【中图分类】TM344.10 引言来那度胺，化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮.2006年，美国食品药物管理局批准来那度胺为治疗复发性或难治疗的多发性骨髓瘤的新型抗肿瘤药物，但其治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和多发性骨髓瘤(MM)的临床机理尚不能确定[1-3].2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯是合成来那度胺必须的中间体，可以由2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯通过沃尔-齐格勒(Wohl- Ziegler)反应获得.Wohl- Ziegler反应是在沸腾的四氯化碳(CCl4)溶液中加入自由基引发剂使得自由基苄基溴化[4].传统制备来那度胺中间体的方法是利用光引发偶氮二异丁腈(Azobisisobutyronitrile，以下简称：AIBN)或过氧化苯甲酰(Benzoyl Peroxide，简称：BPO)产生自由基和N-溴代丁二酰亚胺(N-bromosuccinimide ，以下简称：NBS)进行芳香侧链自由基α-溴代[5-6]的方法，使2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在CCl4溶液中溴化得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯.反应回流时间控制在18 h以上，产率低于75%，甚至仅仅只有45%[7-11].同时产物纯化需要采用柱层析法，不适合工业化生产.为了拓宽溴化的应用，需要发展温和的反应条件，使反应可以在短时间内完成且易除去杂质.随着绿色化学需求的增加，人们更加关注减少或者取消挥发性有机混合物的使用，尤其是用作溶剂.虽然CCl4和其它挥发性有机溶剂在NBS进行α-溴代芳香侧链时具有很多优异特点，但其耗氧能力和逐渐增加的限制性迫使人们寻找减少环境压力的自由基溴化系统.水是一种绿色、无毒、不可燃且不会受到公众的恐惧和憎恨的溶剂.自从Sharpless等报道了不溶于水的反应物在水中成功地反应以来，水作为介质在有机合成中得到进一步发展[12-13]，许多文献报道了在水介质中促进有机合成反应[14-16].水是一种很好的Wohl-Ziegler溴化反应的绿色介质.本研究中，用水做介质，并利用热引发自由基链反应替代光引发.这一反应体系更大的优点是反应仅有的残留溴化物可以溶于水，易于分离，不像疏水性的有机产物[17].1 实验部分1.1 原料与试剂2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(工业级)：常州武进市康达化工有限公司生产；N-溴代丁二酰亚胺(工业级)：衢州市瑞尔丰化工有限公司生产；偶氮二异丁腈(工业级)：上海海曲化工有限公司生产；无水乙醇(药用级)：四川金鹰实业有限公司生产. 1.2 仪器与设备WATERS 2695-2487高效液相色谱仪(HPLC)：美国Waters公司生产；Bruker AVANCE DMX 500 型超导核磁共振波谱仪：德国Bruker公司生产；W2-180P 型恒温浴锅：上海申生科技有限公司生产；S312-250型恒速搅拌器：上海申生科技有限公司生产.1.3 材料合成2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯的合成路线如图1所示.将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(44 g，0.225 mol)浸泡在600 g纯水中，接着加入NBS(47 g, 0.264 mol)和AIBN(2.3 g, 0.014 mol).将混合物边搅拌边缓慢加热至70～95 ℃，在70～95 ℃温度下保持30 min，通过HPLC分析确定反应完成，用冰水快速冷却结束反应.室温过滤，得到2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯粗品.将粗品2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯溶解在200 g无水乙醇中，回流30 min，冷却到0～5 ℃，过滤并真空干燥，得到49.4 g纯2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯.图1 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯的合成路线Fig. 1 Synthetic route of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester表征结果：1H NMR(CDCl3)，δ: 3.09(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.86(q, J=4.5 Hz,4H), 4.29(q, J=3.3 Hz, 4H), 7.19～7.39(m, 4H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.65(s, 1H).2 结果与讨论2.1 搅拌速度对反应产物纯度的影响实验中，用水做溶剂.而2-甲基-3硝基苯甲酸甲酯和AIBN不溶于水，通过加热至70～95 ℃引发剂AIBN产生自由基，代替了传统光引发，此时2-甲基-3硝基苯甲酸甲酯(熔点为62～65 ℃)变为熔融态和水形成两相.对涉及到两相体系中高度不溶性反应物，水的作用涉及过渡态和反应物在水界面上相互作用.搅拌能增强相转移效果，使搅拌效率和疏水基基础的加速合成反应一致[18].反应温度保持在80～85 ℃，搅拌速度会影响2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的纯度，搅拌速度对反应产物纯度的影响见表1.当反应搅拌速度达到40 r/min或者以上时，大量红棕色气体析出.因此，反应搅拌速度不能太快，控制在20～30 r/min较合适，可避免NBS 分解带来的溴析出.NBS被水密封在反应器中，能充分和熔融的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯接触，有利于芳烃侧链的α-溴代.表1 不同搅拌速度对反应的影响Table 1 Reaction affected by different reaction stirring rate搅拌速度/(r/min)w/% 0020～3093≥40～500注：反应温度保持在80～85 ℃，反应30 min.2.2 反应温度对反应产物纯度的影响2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯容易分解，反应方程式如图2所示.因此，反应完成时，体系必须快速冷却.图2 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯分解反应Fig. 2 Reaction decomposition of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl esterAIBN不溶于水，分解温度为50～70 ℃.当反应温度未达到70 ℃时，AIBN不能完全被诱发为自由基，没有溴自由基，NBS侧链α-溴代反应不能发生；当反应温度达到90～95 ℃时，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的C—Br键可电离发生亲核取代反应，—Br被—OH取代得到2-羟甲基-3-硝基苯甲酸甲酯.因此，反应温度也是影响2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯产率的关键，不同温度对反应的影响结果见表2.表2 不同温度对反应的影响Table 2 Reaction affected by different reaction temperature反应温度/℃w/%700080～8593790～956040注：反应搅拌速度保持在20～30 r/min，反应30 min.3 结语笔者以水代替四氯化碳溶液作为溶剂，在80～85 ℃的温度下控制搅拌速度为20～30 r/min代替传统光引发使AIBN产生自由基，利用Wohl-Ziegler溴化反应合成了纯度为93%的来那度胺中间体：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，产率得到了很大的提高，可达80%.由于水是很好的绿色环保介质，不需要光引发和有毒溶剂，因此可以通过可变速度搅拌和耐酸设备进行工业化生产，更大的优点是产物容易分离.参考文献：[1] Kale V，List A F. 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