药理学 第十六章 抗癫痫药

四、关于停药换药
癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需 更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药， 而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。
五、关于毒副作用
大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定 期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在 治疗过程中，要认真观察，及时处理。
膜稳定作用的机制：
> 阻断电压依赖性的Na+、Ca2+（Ｎ、L）通道；
> 抑制突触传递的强直后增强
（PTP，posttetanic potentiation）
> 对钙调素激酶系统的影响，抑制突触传递
苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）
【体内过程】
> 口服吸收缓慢而不规则，强碱性，刺激性大， 不宜肌肉注射；治疗癫痫持续状态宜静脉注射。 > 血浆蛋白结合率高；
第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药
河北医科大学药理教研室
第一节 抗癫痫药 antiepileptics
癫痫
是一类多种病因引起的长期反复发作 性大脑功能失调。病灶神经元突发性 异常高频放电并向周围扩散。表现为 突然发作性的短暂的运动、感觉、意 识和自主神经功能异常，可伴脑电图 改变
癫痫病的分类
部分性发作
增强GABA的作用
干扰Na+、K+、Ca2+等离子通道
第二节
常用抗癫痫药
• 苯巴比妥(1921) • 苯妥英钠(1938) • 丙戊酸钠(1964) • 苯二氮卓类(60年代末期) • 卡马西平------70年代
苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）
药理作用和作用机制
膜稳定作用：
扑米酮（primidone）
中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二
酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于 大发作，对小发作无效。
乙琥胺（ethosuximide）
失神小发作的首选药物，对其他癫痫无效。
作用机制：

抑制T-型Ca2+通道；
中枢神经系统 粒细胞减少
主要不良反应：胃肠道反应
丙戊酸钠（sodium valproate）
> 主要在肝脏经肝药酶代谢为羟化物（羟化酶） 而失活，消除速率与血药浓度有关；
> 存在明显的个体差异，用药需个体化； > 肝药酶诱导剂。
临床应用
1、癫痫：
> 治疗大发作和局限性发作的首选药物；
> 对小发作无效，甚至使病情恶化；
2、治疗外周神经痛
三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨神经痛 （机制：膜稳定作用）
2.硝西泮：
癫痫小发作，非典型失神发作等。
3.氯硝西泮：
对多种类型癫痫有效，特别是对失神小发作、肌阵 挛性发作和不典型小发作为佳。
抗癫痫药物应用的一般原则
一、正确选药
正确选药来源于正确诊断。根据临床发作类型（症状特点、 脑电图） 大发作：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸 钠等 癫痫持续状态：地西泮首选（iv） 精神运动性发作：卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠等 小发作：乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、氯硝西泮等。
>单纯性部分性发作： >复杂性部分性发作（颞叶性、精神运动性） >全身性发作 >强直-阵挛性发作（大发作）与癫痫持续状态 >失神性发作（小发作）：暂时性的意识突然丧失 >肌阵挛性发作：部分肌群发生短暂的休克样抽动 >癫痫持续状态
抗癫痫药作用机制
抗癫痫药主要通过抑制癫痫病灶神经元的 异常放电或阻止异常放电向周围正常脑组织扩 散，从而控制癫痫发作。
对锂盐无效的躁狂症有效
苯巴比妥 phenobarbital
对失神小发作外各种类型的癫痫都有效。优点： 起效快、广谱、有效、低毒、价廉。
缺点：中枢抑制作用明显。主要用于大发作和癫痫
持续状态（常作静脉注射）。 机制：作用于中枢GABA受体，及阻断突触前膜 Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性神经递质释放。
抗惊厥机制：Mg2+竞争性地与Ca2+受点结合，抑制Ca2+内流，减少
Ach释放
临床应用：抗惊厥（产前子痫等惊厥）、高血压危象
局部外用：50%高渗溶液湿敷，消炎消肿。
注意事项：①严格掌握剂量（速度）
②严密观察病人反应（观察肌腱反射），过量引起呼吸 抑制， 血压剧降→死亡 ③备用钙剂，iv抢救
思考与讨论
• 对各种类型的癫痫都有一定的疗效，大发作 不如苯妥英钠和苯巴比妥，对失神小发作比 乙琥胺效果好。在大发作合并小发作时首选。 • 其作用机制为增加脑内GABA的作用。
促进脑内GABA生成和抑制其转化；
提高突触后膜对GABA的反应性。
苯二氮卓类
1.地西泮：
癫痫持续状态的首选药(1mg/min，iv)
第二节抗惊厥药来自惊厥——是指由各种原因引起CNS过度兴奋所 致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。

常用药物：巴比妥类（苯巴比妥）
苯二氮卓类（安定）
水合氯醛
硫酸镁等
硫酸镁（magnesium sulfate）
特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。 药理作用：1.口服：有泻下和利胆作用;
2.外用热敷，可消炎去肿； 3.注射：抗惊厥、骨骼肌松弛和降压；
二、合理应用
目前，抗癫痫病药物治疗仍是一种对症治疗，用药时可 控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。 一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月， 有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物 浓度。
三、剂量个体化
抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始， 逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情 况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才 能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征 每隔1周调整一次剂量。
【药物相互作用】
• 苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药 物的代谢，使其疗效下降，如皮质激素、 奎尼丁、口服抗凝药等。
• 血浆蛋白结合率高。
卡马西平（carbamazepine）
又称酰胺咪嗪，开始用于治疗三叉神经痛，20 世纪70年代开始用于治疗癫痫。 广谱抗癫痫药：对精神运动性发作、大发作疗 效好（首选之一），对小发作疗效差； 外周疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗 效优于苯妥英纳；
1.掌握各类癫痫治疗药物的选择? 2.苯妥英钠的药理作用、主要不良反应 和临床应用?
3.硫酸镁药理作用及抗惊厥的作用机制?
3、心律失常
室性心律失常，特别是强心苷中毒（首选）。
不良反应
局部刺激：胃肠道刺激、静脉注射引起静脉炎
神经系统反应：过量导致小脑前庭功能失调（眼 球震颤、眩晕、共济失调）。 慢性毒性反应：齿龈增生、叶酸缺乏、低血钙和 拘偻病。
过敏反应：粒细胞缺乏、血小板减少、再障、偶 见肝损害 其他：致畸作用、男性乳房增大、女性多毛症、 淋巴结肿大