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真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（完整版）近十年来，真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）的诊治认识有了长足的进步。
为给我国血液科医师提供规范化的临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，广泛征求国内专家意见，结合我国现况，反复多次修改，从PV的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面最终达成本共识。
一、诊断程序1．病史采集：必须仔细询问患者年龄，有无血管栓塞病史，有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热或重度盗汗及其持续时间，家族有无类似患者，有无长期高原生活史等。
建议在患者初诊时及治疗过程中评估疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-10）[1]进行症状负荷评估。
2．实验室检查：以下实验室检查为疑诊PV患者的必检项目[2,3,4,5]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检切片病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；④血清红细胞生成素（EPO）水平测定；⑤JAK2 V617F和JAK2第12外显子基因突变检测。
有家族病史者建议筛查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM 等基因突变；⑥肝脏、脾脏超声或CT检查。
有条件单位可行骨髓细胞体外BFU-E（±EPO）和CFU-E（±EPO）培养确认是否有内源性红系集落形成。
二、诊断标准1．PV诊断标准：建议采用WHO（2008）标准。
主要标准：①男性HGB>185 g/L，女性HGB>165 g/L，或其他红细胞容积增高的证据[HGB或红细胞比容（HCT）大于按年龄、性别和居住地海拔高度测定方法特异参考范围百分度的第99位，或如果血红蛋白比在无缺铁情况下的基础值肯定且持续增高至少20 g/L的前提下男性HGB>170 g/L，女性HGB>150 g/L]；②有JAK2 V617F突变或其他功能相似的突变（如JAK2第12外显子突变）。
真性红细胞增多症常用诊断标准比较张旻昱;胡延平;陈芳;张男;王韫秀;崔丽芬;张振忠;姜若腾;李月明;张继红【摘要】目的：本文描述了3种真性红细胞增多症诊断标准：国内诊断标准、WHO2008年诊断标准和BCSH诊断标准，并比较3种诊断标准的敏感性及特异性。
方法：通过统计50例近期在中国医科大学附属盛京医院就诊的以红细胞增多为主要临床表现的病例自就诊以来相关信息，根据病史及临床疗效将患者分组，将此结果与3种诊断标准得出的结果进行对比。
结果：在纳入分析范围的45例患者中，将35例诊断为PV，其余10例为继发性红细胞增多。
将国内诊断标准、WHO诊断标准及BCSH诊断标准分别与临床诊断结果对比，得到3种诊断标准的敏感性分别为51.43%、85.71%和91.43%，特异性分别为100%、70%和90%。
结论：JAK2V617F基因突变在PV诊断中有重要地位。
在JAK2V617F基因突变阴性的情况下，BCSH诊断标准较为精准；而当JAK2V617F基因突变阳性时，单纯依靠BCSH诊断标准会造成敏感性降低，需要WHO诊断标准作为补充。
【关键词】真性红细胞增多症;诊断标准;WHO;BCSH【中图分类号】R555.1[Abstract]Objective:Three sets of diagnostic criteria for polycythaemia vera (PV): the National diagnostic criteria,the British Committee for Standards in Haematology (BCSH) criteria and the World Health Organisation(WHO) criteria(2008) have been described.We compared the ability of each set of criteria to accurately diagnose PV and differentiate it from secondary erythrocytosis. Methods:The clinical database was drawn from erythrocytosis patients currently attending the Shengjing Hospital of China Medical University and the relevant information from the time of diagnosis for each patient was assessed according to each set of criteria.Result:Sufficient data was available on 45 patients: 35 PV and 10 secondary erythrocytosis according to the clinical diagnosis. The National diagnostic criteria classified only 18 of 35 patients(51.43%) as PV because of its rigidity.The WHO criteria had a sensitivity of 85.71% for classifying PV,while the BCSH criteria had an acceptable level of 91.43%. For secondary erythrocytosis, the specificity of the National diagnostic criteria, the WHO criteria and the BCSH criteria are 100%,70% and 90% respectively.Conclusion:We concluded that the Janus kinase 2 (JAK2)V617F mutation was a significant factor in the diagnosis of PV,and two different diagnostic criterias should be taken on the basis of JAK2V617F mutation.The BCSH criteria were the most accurate diagnostic criteria for PV in the negative cases,yet the WHO criteria was a complementary to the BCSH criteria to differentiate between PV and other erythrocytoses when the JAK2V617F was positive.真性红细胞增多症(Polycythaemia Vera,PV)被描述为无明确刺激因素作用下的骨髓红、粒及巨核谱系细胞克隆性增殖异常，其中以克隆性红细胞增多为主要特征，属于骨髓增殖性疾病(MPD)的一种[1]。
获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识（完整版）为进一步提高我国纯红细胞再生障碍（Pure red cell aplasia, PRCA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上，达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。
一、PRCA定义及发病机制PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓幼红细胞显著减少或缺如为特征的综合征，包括先天性PRCA （Diamond- Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA。
DBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致，多在出生后1年内发病，约1/3合并先天畸形。
获得性PRCA又可分为原发性和继发性，原发性PRCA可能与自身免疫有关，也可见于白血病前期，大多数为特发性，无确切诱因。
继发性PRCA 常继发于不同疾病，机制复杂，尚不十分明确（表1）。
表1获得性纯红细胞再生障碍病因和分类二、获得性PRCA的诊断建议（一）病史采集1．既往基础疾病：感染、结缔组织病、肾功能衰竭、肿瘤、慢性溶血性贫血、胸腺瘤、血液系统肿瘤等。
2．用药史：氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、红细胞生成素（EPO）等。
3．化学品接触史。
4．有无妊娠。
5．有无营养不良。
（二）实验室检查1．血常规：红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比；白细胞计数及分类、血小板计数；血细胞涂片等。
2．肝肾功能、电解质。
3．血清EPO水平、EPO抗体检测：EPO相关PRCA患者血清EPO 水平与贫血程度呈负相关。
原发性PRCA多与异常免疫有关，自身抗体作用于定向干细胞或EPO受体上，或原发产生EPO的自身抗体。
部分患者血清IgG水平升高。
4．结缔组织病相关抗体检测：至少包括ANA、ENA、dsDNA、RF、ASO等筛查。
5．甲状腺功能检查。
6．病毒学检测：包括细小病毒B19、肝炎病毒、EBV、HIV、成人T 细胞白血病-淋巴瘤病毒、CMV等。
嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（完整版）为了进一步规范我国血液科医师对嗜酸粒细胞增多症患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见基础上，最终达成了嗜酸粒细胞增多症的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。
一、定义和分类[1,2,3,4,5,6]1．嗜酸粒细胞增多症（Eosinophilia）：外周血嗜酸粒细胞绝对计数>0.5×109/L。
2．高嗜酸粒细胞增多症（Hypereosinophilia, HE）：外周血2次检查（间隔时间>1个月）嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L 和（或）骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例≥20%和（或）病理证实组织嗜酸粒细胞广泛浸润和（或）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织嗜酸粒细胞浸润情况下）。
3．HE的分类：分为遗传性（家族性）HE（HEFA）、继发性（反应性）HE（HER）、原发性（克隆性）HE（HEN）和意义未定（特发性）HE（HEUS）的四大类。
（1）HEFA：发病机制不明，呈家族聚集，无遗传性免疫缺陷症状或体征，无HER 和HEN证据。
（2）HER：主要可能原因有：①过敏性疾病：如哮喘、异位性皮炎、花粉症等；②皮肤病（非过敏性）：Wells综合征等；③药物：包括抗生素和抗痉挛剂；④感染性疾病：寄生虫感染和真菌感染等；⑤胃肠道疾病：嗜酸细胞性胃肠炎、肠道炎症性疾病、慢性胰腺炎、乳糜泄等；⑥脉管炎：Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎等；⑦风湿病：系统性红斑狼疮、Shulman病、类风湿性关节炎等；⑧呼吸道疾病：Lǒeffler综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病等；⑨肿瘤：实体瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（嗜酸粒细胞为非克隆性）、系统性肥大细胞增多症（嗜酸粒细胞为非克隆性）等；⑩其他：慢性移植物抗宿主病、Gleich病等。
（3）HEN：是指嗜酸粒细胞起源于血液肿瘤克隆。
原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)为了进一步规范我国血液科医师对原发性血小板增多症(ET)患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见的基础上，最终达成了ET的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。
一、诊断程序1．病史采集：必须仔细询问患者年龄，有无血管性头痛、头晕、视物模糊、肢端感觉异常和手足发绀等微循环障碍症状，有无疲劳、腹部不适、皮肤瘙痒、盗汗、骨痛、体重下降等情况，有无心血管高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭)，有无血管栓塞病史(中风、短暂性缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓和下肢静脉、肝静脉、门静脉和肠系膜静脉等深静脉血栓)，家族有无类似患者等。
建议在初诊时及治疗过程中评估患者疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表(MPN-SAF TSS)[1]对患者进行症状负荷评估。
2．实验室检查：以下实验室检查应作为疑诊ET患者的必检项目[2,3,4,5,6,7]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维(嗜银)染色；④JAK2、CALR和MPL基因突变检测；⑤BCR-ABL融合基因；⑥C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率、血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和血清铁蛋白；⑦肝脏、脾脏超声或CT检查。
二、诊断标准1．ET诊断标准：建议采用WHO(2016)诊断标准[5]：符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET。
主要标准：①血小板计数(PLT)≥450×109/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度(1级)增多；③不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化(PMF)、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO 诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。
《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)》解读真性红细胞增多症(PV)是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)[1]，其年发病率为0.4~2.8 /10万[2]。
PV患者的中位生存期约14年，年龄<60岁患者为24年[3]。
本文就中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组发布的《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识》[4]进行解读。
一、诊断1975年国际PV工作组(PVSG)首次提出PV诊断标准，国际上现用的诊断标准有WHO(2008)标准和英国血液学标准化委员会(BCSH)修订标准。
《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》采用了WHO(2008)标准[4]和2014年修订建议标准[5]，后者已被正式发布的WHO(2016)PV标准[1](表1)正式采纳。
近年来，血红蛋白含量(HGB)、红细胞比容(HCT)、骨髓活检病理细胞学分析、JAK2基因突变检测、血清红细胞生成素(EPO)水平测定和内源性红系集落(EEC)分析等在PV诊断和鉴别诊断中的权重发生了变化，PV主要诊断标准和次要诊断标准也进行了相应修订。
表1WHO(2016)真性红细胞增多症诊断标准[1]1．确定红细胞绝对增多的实验室指标：PVSG最先将红细胞容积(RCM)男性≥36 ml/kg、女性≥32 ml/kg作为PV的诊断标准。
国际血液标准化委员会(ICSH)提出不同年龄身高体重人群RCM的正常范围，将其高于平均预计值25％作为RCM升高的标准。
RCM的测定需使用51Cr，费用昂贵且费时，现已逐渐弃用。
WHO(2008)标准、BCSH修订标准分别使用了HGB、HCT，而这两者作为RCM的替代指标一直受到质疑。
近期一项研究对WHO(2008)PV诊断标准进行了评价，认为使用HGB及HCT作为RCM的替代指标诊断早期PV时可能发生漏诊[6]。
有学者进行了隐匿性PV(masked-PV, mPV)的研究[7]，纳入397例存在JAK2基因突变且骨髓活检符合WHO(2008)标准的PV患者，其中140例(35%)考虑mPV诊断(男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L)，若再联合BCSH标准仍有59例(15%)患者符合mPV。
mPV患者可采用与典型PV相同的治疗方案，其接受放血治疗及降细胞治疗的强度较低是年轻mPV患者血栓风险高于典型PV患者的原因[8]，因此有必要早期识别mPV患者并予相应治疗。
部分mPV患者同时存在血小板水平升高，使其在诊断时可能与JAK2基因突变阳性原发性血小板增多症(ET)混淆。
Barbui等[9]通过比较PV(包括mPV)和ET患者的HGB及HCT水平，认为若JAK2基因突变阳性且HGB >165 g/L(男性)/160 g/L(女性)或HCT >49%(男性)/48%(女性)时应高度怀疑PV。
WHO(2016)PV诊断标准[1]采纳了上述研究结论，降低了确诊PV的HGB 水平值，并提高了HCT在PV诊断中的地位(表1)。
2．骨髓活检：PV患者骨髓活检病理形态学特征为骨髓三系增生，主要是巨核细胞和红系细胞增生，巨核细胞大小不一，成熟正常，尚有少部分患者在诊断时即存在轻度骨髓网状纤维增生[10]。
骨髓活检对于鉴别早期PV和继发性红细胞增多及其他亚型的MPN有帮助[11,12]。
最近的一项研究亦肯定了其在PV早期诊断中的价值[6]。
此后的研究也强调了骨髓活检在mPV的诊断及其与ET鉴别中的价值[9,13]。
WHO(2016)将骨髓活检从诊断PV 次要标准变更为主要标准(表1)，而对于HGB >185 g/L(男性)/165 g/L(女性)、HCT>52%(男性)/48%(女性)且JAK2基因突变阳性者则建议无需行骨髓活检[14]。
考虑到PV患者骨髓网状纤维增多与较差的临床结局及向PV后骨髓纤维化(MF)转化的速度相关[10]，有学者建议所有持续性红细胞绝对增多的患者均应行骨髓活检[15]。
但也有研究者认为骨髓活检诊断PV的特异性高(100%)但灵敏度低(32.5%)，不能作为PV的主要诊断指标而应作为某些特定患者(如JAK2基因突变阴性)的次要诊断指标[16]。
3．基因检测：JAK2V617F基因突变为MPN最常见的基因突变，在PV、ET、原发性骨髓纤维化(PMF)患者中的检出率约为95%、55%、65%，正常人群及继发性红细胞增多患者常无该基因突变，因此WHO(2008)将JAK2V617F 基因突变列为主要诊断标准之一。
最近一项研究对JAK2V617F在MPN 中的诊断价值进行了评价，通过与传统的血液学指标相结合，JAK2V617阳性诊断MPN的敏感度为47%~100%、特异度为98%~100%[17]，进一步肯定了JAK2V716F突变在MPN诊断中的价值。
部分JAK2V617F阴性PV患者可检出JAK2基因第12外显子突变[18]。
JAK2V617F等位基因突变负荷的测定有助于鉴别PV及ET[19]，并对PV向MF转化有预测价值[20]。
在临床实践中，对于疑诊PV的红细胞增多患者，建议先行JAK2V617F基因突变筛查，当JAK2V617F阴性且血清EPO低水平时再行包括JAK2第12外显子的其他JAK2基因突变检查。
极少数JAK2突变阴性PV患者存在CARL或LNK基因突变[21,22]。
4．血清EPO水平检测：血清EPO水平降低是PV的特征之一，有助于PV与其他非克隆性红细胞增多及ET的鉴别[19]。
检测血清EPO水平可使JAK2突变检测结果假阳性及假阴性的影响最小化，并有助于诊断极少数JAK2基因突变阴性PV。
有学者提出在存在JAK2基因突变的情况下，血清EPO检测对于诊断PV是多余的[23]。
另外，约20% PV患者的血清EPO水平正常[6]。
血清EPO水平对于mPV的诊断价值有限[13]。
然而，为了避免漏诊极少数JAK2基因突变阴性PV, WHO(2016)诊断标准中仍将其保留为次要标准[1]。
5．体外EEC培养：PV患者的红系祖细胞具有在体外不加EPO的情况下自发生长的特征，其在体外无EPO培养形成的红细胞集落称为EEC。
WHO(2008)标准将其作为诊断PV的次要标准之一，但由于不同实验室之间可重复性较差，在WHO(2016)诊断标准中将其从次要标准中删除[1]。
二、治疗现阶段针对PV的治疗仍无法改变其自然病程，治疗目的主要是在不增加出血风险的前提下预防血栓并发症，其次是控制微循环症状[24]。
PV治疗方法的选择主要依据血栓发生危度分级。
根据患者年龄及既往是否发生过血栓事件分为[25]：①低危组：年龄<60岁、既往未发生过血栓事件；②中危组：存在心血管危险因素(吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病)而既往未发生过栓塞事件的年龄<60岁患者；③高危组：同时满足年龄>60岁、既往发生过血栓事件或满足其中一项者。
低危组患者以低剂量阿司匹林及放血治疗为主，高危组患者则在低剂量阿司匹林及放血治疗的基础上联合羟基脲或干扰素α(IFN-α)等降细胞治疗[24,25,26]，中危组患者的治疗选择尚无共识。
疗效可根据欧洲白血病网(ELN)和骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组(IWGMRT)2013年修订的PV疗效评价标准进行评价[27]。
1．低剂量阿司匹林：所有PV患者在排除禁忌证后均建议使用低剂量阿司匹林(100 mg每日1次)治疗，对于伴有心血管危险因素或对阿司匹林耐药的PV患者，可予100 mg每日2次[24]。
阿司匹林降低PV患者血栓事件发生率的有效性及安全性已在PV低剂量阿司匹林治疗方案欧洲协作组(ECLAP)的研究中得到证实[28]：该研究将532例PV患者随机分组，分别接受低剂量阿司匹林治疗(100 mg/d)及安慰剂治疗，经过约3年的随访，低剂量阿司匹林组患者终点事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中及主要静脉血栓)的发生率显著低于安慰剂组，主要出血事件的发生率并未明显增加。
低剂量阿司匹林对于缓解PV患者血小板增多所致微循环症状同样有效，但伴有极度血小板增多(PLT> 1 000×109/L)者使用阿司匹林可导致出血风险增加，其发生机制与并发获得性血管性血友病(AVWS)相关[29]。
对于这部分患者，瑞斯托霉素辅因子活性>30％者方可使用阿司匹林[24]。
亦有血小板水平正常的PV相关性AVWS的报道[30]。
因此，凡是有出血表现的PV患者，无论其血小板水平如何均应行AVWS的实验室评估[24]。
2．放血治疗：放血治疗可通过将血细胞容量控制在正常范围而降低血液黏度，使HCT降至推荐水平。
最近的一项大规模、多中心、前瞻性、随机临床试验(CYTO-PV)[31]纳入了365例PV患者，给予放血治疗或羟基脲治疗或放血治疗联合羟基脲治疗，并将其随机分为两组，其中一组接受较强的治疗使其达到HCT<45%(低HCT组)，另一组接受较弱的治疗维持HCT 45%~50%(高HCT组)，主要终点事件为患者因心血管事件或血栓事件而死亡。
经过31个月的中位随访，低HCT组患者终点事件发生率为2.7%，高HCT组为9.8%；低HCT组表浅静脉血栓形成发生率为4.4%，高危组为10.9%。
该研究证实将PV患者HCT控制在<45％可显著降低心血管事件死亡率及血栓事件发生率。
据此，现今推荐PV患者治疗目标为HCT<45%[24]。
低危组PV患者通过放血治疗可达到该目标，可作为一线治疗方案[26]。
3．降细胞治疗：所有高危组患者均应接受降细胞治疗，无法耐受放血或放血频率过高、有症状或脾脏进行性增大、伴有严重的疾病相关症状、PLT > 1 500×109/L及进行性白细胞增多均为降细胞治疗适应证[25]。
(1)羟基脲：所有高危组PV患者在接受阿司匹林及放血治疗的同时均应接受羟基脲治疗以降低血栓出血风险，起始剂量为500 mg每日2次，为高危组患者的一线治疗方案[24,25]。
羟基脲的不良反应主要有发热、肺炎、皮肤/黏膜损害等，部分患者对羟基脲不耐受或耐药而不得不终止治疗[25]。
Alvarez-Larrán等[32]报道羟基脲耐药的发生率为11%，其发生与高死亡风险相关，这部分患者发生骨髓增生异常综合征(MDS)／急性髓系白血病(AML)转化的风险较非羟基脲耐药患者高6.8倍，且生存期明显缩短；羟基脲不耐受的发生率为13%，此类患者可转为二线治疗而不存在任何预后意义。
对羟基脲耐药或不耐受的年轻患者(<65岁)应考虑IFN-α治疗，老年患者采用白消安治疗[24]。
多项研究认为羟基脲不会导致PV患者MDS/AML转化风险增加[33,34]。
