青蒿素

青蒿素（artemisinin）的发现史
寄生虫引起的疾病一直困扰人类几千年，并构成了重大的全球性健康问题。

特别是，寄生虫病影响到世界上最贫穷的人口，对改善人类健康和幸福是一个巨大的障碍。

今年的诺贝尔奖获得者已经开发出彻底改变一些最具破坏性寄生虫病的治疗方法。

美国科学家威廉·C·坎贝尔（William C. Campbell）和日本科学家大智村（Satoshi Ōmura）发现了一种新的药物阿维菌素（Avermectin），它的衍生物从根本上降低了河盲症（River Blindness）和淋巴丝虫病（Lymphatic Filariasis），对其他寄生虫病也显示出很好的效果。

屠呦呦发现了青蒿素，显著降低了疟疾患者的死亡率。

这两个发现为人类提供了战胜这些疾病的强大手段，它们每年影响数以百万计的人们，为改善人类健康和减少病患痛苦做出了无法估量的贡献。

下面根据有关的材料，青蒿素的发现史整理如下。

疟疾是危害人类最大的疾病之一，人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物，一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁，二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。

2001年，世界卫生组织（世卫组织）向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

青蒿
第一阶段：研究背景
青蒿素发现于大型研究抗疟疾药物的“523任务”中，也就是说，抗疟研究的“523任务”导致了青蒿素的发现。

全国性抗疟研究计划“523任务”，据说起始于毛泽东主席和周恩来总理应越南的要求、也考虑中国南方存在的疟疾问题。

毫无疑问，这是一个全国性的大规模合作项目，其中有很多人起了作用。

“523任务”分为几部分：仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等。

发现青蒿素的代表性人物是中医研究院中药研究所的屠呦呦。

屠呦呦出生于1930年，1951年至1955年就读于北京医学院（现北京大学医学部）药学系生药学专业，其后分配到中医研究院工作。

她仅有大学本科学位，于1969年与其他几位中医研究院的研究人员一道被召集加入“523任务”。

疟疾威胁人的生命长达数千年。

上世纪50年代，消灭疟疾的国际努力失败。

由于抗药性的出现，疟疾重新开始肆掠。

1967年，中国政府启动全国范围的523工程抗击疟疾。

屠呦呦所在的研究所很快参与到这一工作中，并任命屠呦呦领导疟疾研究团队，由植物化学和药理学方面的研究人员组成。

这个年轻的团队开始从中草药中提纯可能具有抗疟效应的成分。

第二阶段：发现青蒿素的抗疟性
据资料，在1950年代和1960年代，中国民间也有使用的记录。

屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药，开列了有808个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。

军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方，青蒿提取物有60%到80%的抑制率，但不稳定。

屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药，包括矿物药：黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等；动物药：鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等；植物药：地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。

1971年初，余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。

研究的转折点出现在青蒿身上，其提取物显示有一定程度的抗疟性。

屠呦呦研究小组观察到青蒿的效果，但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%到40%。

为了寻求答案，查找了大量的文献。

唯一提到青蒿减轻疟疾症状的记录，出现在葛洪所著的《肘后备急方》，里面写道：
又方青蒿一握。

以水二升漬，絞取汁。

盡服之。

《肘后备急方》
这句话让屠呦呦想到，这种不可靠的记载可能妨碍了发现中药的真正作用，他们所使用的传统加热提取方式，也许破坏了青蒿的活性成分，因此有必要在较低温度提取以保存其抗疟性。

1971年下半年，屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗疟作用达95%到100%，这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。

终于，在1971年10月4日，成功得到了中性无毒的提取物，对感染的老鼠和猴子100%有效！这是青蒿素发现的突破口。

1972年3月，屠呦呦在南京“523任务”的会议上报告这一结果，获得大家注意，但并未成为唯一的重点，
在文化大革命期间，屠呦呦团队很难对新药进行临床试验。

为了帮助疟疾病人，她和她的同事勇敢地做志愿者，第一个尝试青蒿提取物，确认其对人安全无毒。

随后赴海南对疟疾病人进行临床治疗，结果振奋人心：病人症状迅速消失！
第三阶段：从分子到药物
受临床疗效的鼓舞，他们转向分离提纯抗疟的有效成分。

屠呦呦研究小组成员还与其他研究组合作，其中起重要作用的有中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等，分析青蒿素分子、解析其结构。

这些研究小组发现青蒿素是一种新型的倍半萜内酯。

青蒿素的结构
在1972年，获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后，山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，云南省药物研究所独立分别进行青蒿的提取工作。

山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体，并命名为“黄花蒿素”（山东）和“黄蒿素”（云南）。

1972年，找到了这个熔点在156-157度的无色的晶体，C15H22O5，将其命名为青蒿素，到1975底，确定了青蒿素的立体结构。

青蒿素的晶体
1974年初，北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同的药物。

很重要的是，根据对青蒿素发现历史的分析，虽然有很多争论，但无异议的是：（1）屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键；（2）具体分离纯化青蒿素的钟裕容，是屠呦呦研究小组的成员；（3）其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得纯化分子也晚于钟裕容。

青蒿素的发现和揭示，是研究进展的第一步。

随即转向第二步，发明和创造，将这个大自然的分子变为药物。

在这个过程中，发现生长在北京的青蒿含青蒿素比较少。

作为药物生产，急需青蒿素含量高的青蒿。

“523任务”中的合作者在四川找到了这样的青蒿。

最初将青蒿素制成药片，但效果不能令人满意。

后来发现这是由于老式压片机造成药片成分偏差。

随后采取胶囊方式，取得很好的疗效。

这打开了开发新抗疟药物的大门。

第四阶段：普及和传播
在克服药物生产和成分等一系列困难之外，如何将研究成果公诸于世也困难重重。

在中国科学院生物物理研究所的帮助下，确定了青蒿素的结构，1977年在《科学通报》发表，并迅速被《化学文摘》所收录。

然而，当时的大环境不允许发表任何论文，除了少数几篇中文文章。

幸运的是，1979年，国家科学技术委员会授予屠呦呦团队国家发明奖，表彰青蒿素的及其抗疟性的发现。

1981年，联合国发展署、世界银行、以及世界卫生组织赞助的疟疾化疗科学工作组第四次会议中北京召开。

在热带疾病研究与培训特别会议上，关于青蒿素及其抗疟性的几个报告引起热烈反响。

作为这个会议的第一个发言人屠呦呦，作了题为《青蒿素的化学研究》的报告，随后在1982年发表。

青蒿素及其对成千上万名中国疟疾病人的有效治疗引起了全世界的关注。

第五阶段：超越青蒿素—双氢青蒿素
由于化学稳定性的考量，有机化学家们起初不认为双氢青蒿素，一类青蒿素的衍生物，是好的药物。

然而，在评价青蒿素的时候，发现双氢青蒿素较青蒿素更加稳定，而且十倍有效。

更重要的是，双氢青蒿素治疗的病人，重复犯病率小很多。

在分子中引入氢氧自由基也给发展新的青蒿素衍生物创造了更多的机会。

屠呦呦的团队后来将双氢青蒿素发展成新的药物。

在过去十年，们也尝试用青蒿素和双氢青蒿素治疗其他的疾病。

屠呦呦
《青蒿素及其衍生物的研究》一书在2009年出版，记录了青蒿素发现的历史以及我们在研究进程中所学到的知识。

2005年，世界卫生组织宣布改变策略，推荐采取青蒿素联合疗法治疗疟疾。

如今，青蒿素联合疗法在世界广泛应用，拯救许多人的生命，特别是非洲的孩子们。

这一疗法极大减轻疟疾的症状。

有关青蒿素的历史回顾很多。

一个药物的发现，除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。

屠呦呦的工作有前人的基础，她的研究小组其他成员有重要贡献。

也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。

例如，中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。

在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时，云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。

而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。

现在不少人知道青蒿素的作用。

它起效快，可以在一线使用，也是在其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下，可以改用的药物。

当然，青蒿素并非无缺点，也不是可以替代其他所有抗疟药的唯一药物。

但是，它治疗了很多病人。

在结构上，青蒿素完全不同于其他抗疟药，是全新的一类药物，迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物，以便改进疗效、减少抗药性。

在科学上，青蒿素作用的机理，尚未完全阐明，仍是有待深入研究的科学问题。