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生物化学 DAG-PKC信号传递途径 PPT课件

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生物化学 DAG-PKC信号传递途径 课件

生物化学 DAG-PKC信号传递途径 课件
在病理状态下，如果能抑制NF-B 的过度活化， 则有可能缓解甚至治愈这些疾病，这已成为当前临 床治疗学研究的热点课题。
NF-B家族中，由P50、P65两个亚基构成的异二 聚体，称为NF-B（p50-p65）。
P65亚基: N端-核移位信号序列（NLS） 含有DNA结合域
基础状态下， NF-B异二聚体与I- B结合形成无活性 的异三聚体 NF-B , 使分子中的NLS被I- B掩盖，
2.2 DAG-PKC信号传递途径
2.2.1 DAG的生成 CAs →1R → Gq→ PLC EGF →EGFR(RTPK)→ PLC
PIP2 DAG (参与短期应答)
CH2-OOC-R1 CH –OOC-R2
PC-PLD
CH2-O-P-o-CH2CH2-N+-(CH3)3
CH2-OOC-R1 CH-OOC-R2 CH2-O-PP
cPKC-Ca2+
DAG cPKC-Ca2+-DAG
DAG诱导
PS辅助
绞链区断裂 蛋白酶
活性酶
② nPKC
“引爆复合物”
nPKC
DAG PS辅助
nPKC－DAG 绞链区断裂
蛋白酶
活性酶
③ aPKC aPKC－PS
绞链区断裂 蛋白酶
活性酶
2.2.3 PKC的调节作用 （1） 参与代谢的调节
① 糖原合酶磷酸化而失活→↓糖原合成； ② HMG-CoA还原酶磷酸化而失活→↓胆固醇合成。
达→促进细胞生长、增殖、迁移。
(CDK2、Rb、P21、P27、膜蛋白)
② NF-B 反应途径
组成型转录因子——在细胞内保持低水平的持续
活性。这对于维持免疫细胞的生长、发育，调

生物化学DAG-PKC信号传递途径共46页文档

生物化学DAG-PKC信号传递途径共46页文档

活性酶
③ aPKC aPKC－PS
绞链区断裂 蛋白酶
活性酶
2.2.3 PKC的调节作用 （1） 参与代谢的调节
① 糖原合酶磷酸化而失活→↓糖原合成； ② HMG-CoA还原酶磷酸化而失活→↓胆固醇合成。
（2） 参与Ca2+稳态的调节
PKC使质膜上的钙泵磷酸化而活化→↑Ca2+外流
（3）参与膜受体功能的调节
2.2.2 DAG 激活蛋白激酶C (1) PKC 的种类与结构
单链多肽，586 737aa, 6783KD, 12种亚型分为三大组：
绞链区
典型PKC
新型PKC
非典型PKC
PKC从功能上分： 4个保守区（C1C4）被5个可变区(V1V5)间隔开
C1区：富含Cys，是DAG和PS的结合部位，同时含有假底物序列； C2区：是Ca2+结合部位； C3区：是ATP结合部位； C4区：是底物结合部位及酶活性区，可催化底物发生磷酸化
慢性炎症因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1、
TNF-等）过度释放，引起系统性反应综合症，
严重时，全身多器官功能衰竭。
急性肺损伤、急慢性炎症反应、肿瘤形成与发 展、心血管疾病的发病、动脉粥样硬化的形成、艾 滋病病毒基因的活化等都与NF-B 的过度活化有关。
在病理状态下，如果能抑制NF-B 的过度活化， 则有可能缓解甚至治愈这些疾病，这已成为当前临 床治疗学研究的热点课题。
Ras蛋白是癌基因ras表达产物，包括一大族小G蛋白。 与前述的异三聚体G蛋白比较，小G蛋白有下列特性：
1）单体 2）分子量小，2030KD 3）其活性以结合GDP或GTP两种形式变换，
Ras-GTP(有活性) Ras-GDP(无活性) 4）两种形式转换受GAP、GEF和GDI的调节 5）不直接与膜受体（RTPK）连接。

《生物化学》教学课件-第十六章 细胞信息传递

《生物化学》教学课件-第十六章 细胞信息传递
（信息分子）
3. 硫化氢（H2S）
CH2-SH CH-NH2 COOH
胱硫醚裂解酶（CSE）
H2S (信息分子)
硫酸盐或硫代硫酸盐 （排出）
五、细胞黏附分子（了解）
细胞黏附分子是存在于细胞膜上的一类糖蛋白， 能介导细胞与细胞或细胞与细胞外基质之间的相互 接触或相互作用，以实现细胞之间的信息交换。
5） 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）
常见细胞因子
6） －转化生长因子（transforming growth factor,TGF） 7） 白细胞介素（interleukin, IL1-31） 8） 集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF） 9） 肿瘤坏死因子（ tumour necrosis factor,TNFα、 ） 10）干扰素（ interferon， IFNα、、 ）
第一节 细胞间信息分子
信息分子（信号分子）： 细胞受外界刺激后所分泌的各种化学分子
分类：
1. 神经递质 2. 激素 3. 细胞因子 4. 气体信息分子 5. 细胞黏附分子
一、神经递质（neurotransmitter）
定义：是神经元之间或神经元与肌肉、腺体 细胞之间传递信息的化学物质
根据神经递质化学组成特点分类：
阳离子通道：nAch-R、 NMDA-R、 5-HT3-R 阴离子通道：GABAA-R、 Gly-R
2、G蛋白偶联受体(GPCRs)
Protein or peptide
大多数肽类激素受体（7TM-R）
3、酶活性受体
大多数生长因子受体(1TM-R)
4、偶联胞质蛋白激酶受体
IL-2R 干扰素受体（IFN-R） 促红细胞生成素受体 (EPO-R)

磷脂酰肌醇信号通路

磷脂酰肌醇信号通路

五、第二信使的终止
❖ IP3信号的终止时通过去磷酸化形成IP2, 或被磷酸化形成IP4。Ca2+由质膜上的 Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器将抽出细胞， 或由内质网膜上的钙泵抽进内质网。
❖ DG通过两种途径终止其信使作用：一是 被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷 脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单 酯酰甘油。由于DG代谢周期很短，不可 能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分 化行为的变化又要求PKC长期活性所产 生的效应。现发现一种DG生成途径，即 由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂 产生的DG,用来维持PKC的长期效应。
六、双信使途径之间的相互作用
在大多数情况下，DAG/PKC 通路和 IP3/Ca2+通路相互协同起作用。如血小板活 化、平滑肌收缩、基因表达调控、细胞增 殖等生理活动都需要两条通路的协同。
❖ 被激活的磷脂酶C水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰 肌醇（PIP2）,产生三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油 （DAG）.
❖ IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通 道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的 蛋白。
❖ DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C （PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞质中，当 细胞接受刺激，产生IP3,使Ca+浓度升高，PKC便 转位到质膜内表面，被DG活化，PKC可以使蛋白质 的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化使不同的细胞产生不同 的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化 等。
❖ 细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运 输泵控制的
1. 钙库 肌细胞－－肌质网系统(SR) 非肌细胞－－内质网(ER) 钙库具备： 高浓度的钙 高容量低亲和力的钙结合蛋白 ATP酶系统 钙释放受体通道

细胞生物学PPT第八章_细胞信号转导PPT课件

细胞生物学PPT第八章_细胞信号转导PPT课件
至少2个Ca2+
钙调蛋白
活化的钙调蛋白和靶蛋白结合后， 发生重大构型变化
6）钙调蛋白激酶（CaM-K）
Ca2+-独立状态 50-80% 活化
蛋白质磷酸酶
抑制结构域
催化结构域
完全活化
自身磷酸化
活化的 CaM-K
外界信号分子
质膜上受体肌醇酯 （磷脂酰肌醇－4、5－二磷酸PIP2）
1、4、5三磷 磷脂酶水解 酸肌醇IP3
一、G蛋白耦联受体-“蛇形受体”的结构与激 活 1、受体
2. G蛋白-负责传递来自受体的信息
G-蛋白质 三聚体
G-蛋白 质的激活 造成亚基 卸解分离
受体蛋白
无活性G-蛋白
信号分子
被激活的G-蛋白亚基
激活的 a 亚基
激活的 b/g 亚基
a-亚基的内在GTP酶活性使之失活
靶蛋白
激活的a亚基
a亚基激活其靶蛋白
GTP酶 活化蛋 白
鸟苷酸释 GRF 放因子
（如GRF）
3.RTK-Ras信号通路
GRF
MAPk: Mitogen-activated protein kinase （促分裂原活化蛋白质激酶）
在哺乳动物里 称为 Raf
改变一些蛋白质的活性
改变基因表达状况
在哺乳动物里 称为 MEK
一般俗称为 p38
• 信号蛋白组成的信号传递链
（三）细胞信号转导系统的主要特性
第二节 通过细胞内受体介导的信号传递
一、胞内受体及其对基 因表达的调节：是激素 激活的基因调控蛋白。
转录激活功能域
配体结合功能域
DNA-结合功能域
抑制性蛋 白
无活性的细胞核受体
辅激发蛋白

信号传递网络课件

信号传递网络课件
信号传递网络
Reaction H: MAPK Cascade
信号传递网络
The various phosphorylation states of CaMKII have different enzyme kinetics, and each of these were explicitly modeled. For simplicity the autophosphorylation steps are represented by a single enzyme arrow in this figure, with CaMKII_a as the combined activity of the various phosphorylation states. The individual kinetic terms used in the model are indicated by the multiple rate references on the arrows.
信号传递网络
1）tomato systemin: 由食草动物损伤后引起的系统 损伤反应( a systemic wounding response) 在悬浮培养细胞中可以激活促细胞分裂蛋白激酶 [mitogen-activated protein(MAP) kinase] 并诱导培养基地碱化(alkalinization) 诱导蛋白酶抑制蛋白编码基因的表达(induce expression of proteinase-inhibitor protein-encoding genes)
信号传递网络
From the followings support the idea that peptide and nonpeptide hormone-activated signaling cascades are linked in plants as they are in animals: 植物生长素类似5－羟色胺，乙烯类似一氧化碳， 油菜素类固醇是类固醇，茉莉酮酸与前列腺素相关； Systemin-induced wound response is regulated through the octadecanoid pathway, involving jasmonic acid;

G蛋白偶联受体介导的信号通路(共20张PPT)


（1）C端的GPCR结合位点；（2） N端的Gβγ二聚体结合位点；（3） GTP/GDP结合位点；（4）下游信号
转导蛋白结合位点（5）GTPase活 性中心
不同之处
（1）三聚体G蛋白直接与受体结合；小G蛋白不直接与 受体结合，而 是通过衔接蛋白
（2）游离Gα的GTPase活性很高；而小G蛋白的GTPase活性却很低，且 受下列因子调控GEP、GAP、GDI
别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学 效应的分子。 • 绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。
• 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)
Ca离子与细胞质基质内游离的PKC结合，引导其向细胞膜胞质面转运，并与细胞膜内质层上的DAG结合，彻底激活PKC。
G蛋白——简称：鸟苷酸结合蛋白；
Rodbell(马丁·罗德贝尔)等在20世纪70年代发现跨膜信号传道需要GTP的存在
cAMP环腺苷酸、蛋白质（KD;分子量1KD=1000，D即道尔顿，数值上就等于相对分子量，）
二、G蛋白偶联受体介导的信号转导途径
化学信号
GPCR
Gs
AC
cAMP
一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典G蛋白或大G蛋白，它们有αβγ三个亚单位为组成，βγ二聚体通过共价键结合结合于膜上
• 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gs型G蛋白，释放 活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷酸 环化酶（AC）。腺苷酸环化酶催化ATP合成cAMP。cAMP 变构激活细胞质基质PKA。PKA催化关键酶或功能蛋白磷酸 化，产生细胞效应。
• 化学信号
GPCR
Gs
AC
cAMP
信号转导途径
• 信号传递过程： • 1、配体与受体结合 • 2、受体活化G蛋白 • 3、G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子 • 4、效应分子改变细胞内信使的含量与分布 • 5、细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代

生物化学教学课件：信号转导通路

Signal-Transduction Pathways
信号转导通路
1
2012年，诺贝尔 化学奖
Brian K. Kobilka
Robert J. Lefkowitz
“for studies of G-protein-coupled receptors” 表彰他们对G蛋白耦联受体的研究
人高度紧张时“肾上腺素开始大量分泌”
thrombin
凝血酶
25
often short-lived & low concentration
26
Produce a rapid and major cellular response
to a transient signal
Desensitization/Adaptation
Receptor activation triggers a feedback circuit that shuts off the receptor or removes it from the cell surface
信号转导要素：信号或配体, 受体, 信号放大
(产生第二信使), 应答和反馈调节
22
PARTⅠ
1 Basic characteristics of signal transduction 2 Four general types of signal transducers
PARTⅡ
1 Regulatory mechanisms 2 Some diseases caused by defects in the
5. 细胞重编程：将充分发育的细胞进行“重编程”，使其成 为多能干细胞-具有成为其身体中任何类型细胞的能力。
干细胞分化： 根据组织局部 微环境的差异

第12章 细胞信号转导(共63张PPT)

coupled receptor，GPCR）。
一条肽链糖蛋白 信息传递步骤： 激素与受体结合
受体蛋白的构象改变调节G 蛋白的活性
促进蛋白激酶活性，产生生 物学效应（细胞代谢、基因 转录的调控）
胞质内第二 信使浓度增 加
细胞膜上的酶活
化（AC 等）
❖ G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCR ）作为人类 基因组编码的最大类别膜蛋白超家族，有800多个家族成员，与 人体生理代谢几乎各个方面都密切关联。它们的构象高度灵活， 调控非常复杂，天然丰度很低。
成纤维细胞生长因子(FGF)
血管内皮生长因子(VEGF)
功能：
配体受体结合
受体蛋白质 构象改变
使底物磷酸化，与细胞的增殖、 分化、癌变有关。
（存在自身磷酸化位点，调节酪 氨酸激酶活性）
（二）细胞内受体结构特征
❖ 胞内受体通常为由400～1000个氨基酸组成的单体蛋白，包括四个区域：
❖ ①高度可变区：位于N末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活功能。 ❖ ②DNA结合区：其DNA结合区域由66～68个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸残基
❖ ③PKA对基因表达的调节作用
表12-2PKA对底物蛋白的磷酸化作用
底物蛋白 核中酸性蛋白质 核糖体蛋白 细胞膜蛋白
微管蛋白 心肌肌原蛋白 心肌肌质网膜蛋白 肾上腺素受体蛋白β
磷酸化的后果
生理意义
加速转录
促进蛋白质合成
加速翻译
促进蛋白质合成
膜蛋白构象及功能改变 构象及功能改变
改变膜对水及离子的通 透性
，具两个锌指结构，由此可与DNA结合。 ❖ ③铰链区：为一短序列，可能有与转录因子相互作用和触发受体向核内移动的

最新IP3、DAG与信号转导 课件


细胞内[Ca2＋] 的调节
Partial interaction map of PDGF receptor-mediated intracellular signaling. Broken arrows signify multiple steps.
（1） 质膜钙泵(Ca2＋-ATP酶)
依赖ATP将胞内的Ca2＋排到胞外。
第七章
IP3、DAG与信号转导
【目的要求】
1．掌握IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途径 的基本过程；PLC水解膜上肌醇磷脂产生 IP3和DAG；DAG激活PKC信号途径。
2．熟悉IP3激活Ca2+信号途径。
一、IP3和DAG双信使途径
双信使途径介导许多重要的生物过程：
如受精、感光、细胞增殖、分泌、神 经活动、血小板聚集、平滑肌收缩等。 偶联肌醇磷脂水解的受体有多种。
C2区结构蛋白
C2区名称源于cPKC的Ca2＋/磷脂结 合域，含有C2区的蛋白称为C2蛋白。 PKC、PLA2、PLC、GAP、突触 结合蛋白等都属于C2蛋白。 它们具有Ca2＋依赖性转位，并可与 细胞内活化的PKC受体（receptors for activated PKC，RACK）结合。
③ Ca2＋储存蛋白：
主要受CaM、酸性磷脂和激酶介导 的磷酸化所调控。
（2） Na＋/Ca2＋交换
Na＋/Ca2＋交换的能量来源于Na＋ 的电化学梯度与膜电位，主要受胞内外 Ca2＋和Na＋的浓度以及ATP的支配。
cytosol
（3） 胞内钙库Ca2＋-ATP酶
有多种异构体，并具组织特异性， 统称为内质网钙泵（SERCA）。 能被PKA和Ca灭活
PI3K
（三）DAG的降解
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TPA反应元件(TRE) NF-B转录因子 血清反应因子(SRF)
① TPA反应元件（TRE）途径
受DAG-PKC调控的一段DNA碱基序列－－TGAGTCA－－被
称为TPA反应元件。
TPA——佛波醇酯，具有与DAG相似的性质，可以代替DAG激 活PKC,作用于TGAGTCA，影响基因表达。 在DAG-PKC途径中，
③ SRF反应途径 细胞接受EGF信号刺激后 → RTPK活化→PLC → DAG → PKC → SRF-P而活化→活化SRF进入核 → 作用于DNA中的SRF反应元件“CC[AT]6GG”→促进 基因转录。 ④ 其他受PKC磷酸化的蛋白 肌钙蛋白、微管蛋白、CDK2、Rb蛋白、p21、p27等
TPA
生长因子→RTPK→PLC→DAG→PKC→进入核→使核内蛋白 磷酸酶（PP）磷酸化而活化→活化PP可使核内激活蛋白－1 （AP-1）脱磷酸而活化→活化AP-1与TPA反应元件（TRE）结
(CDK 、Rb、P21、P27、膜蛋白) 合 → 基因表达→促进细胞生长、增殖、迁移。
2
② NF-B 反应途径
细胞因子（TNF-）→ 膜受体（RTPK）→ PLC → DAG
→ PKC → IKK-P → NF-B
蛋白酶 使I-B降解
ubiquitin
I- B-P
NF-B I- B-P- ubiquitin 活化NF-B进入核
NF-B游离而活化
与靶基因B序列“－GGGACTTTCC-”特异结合 上调多种炎症相关因子的基因表达 引起多种急慢性炎症反应
（2） PKC 的活化过程
① cPKC
cPKC
Ca2+
cPKC-Ca2+
DAG
PS辅助
绞链区断裂
cPKC-Ca2+-DAG
蛋白酶
活性酶
DAG诱导
“引爆复合物” ② nPKC
nPKC
DAG PS辅助
nPKC－DAG
绞链区断裂 蛋白酶
活性酶
③ aPKC aPKC－PS
绞链区断裂 蛋白酶
活酶
2.2.3 PKC的调节作用
（1） 参与代谢的调节
① ② 糖原合酶磷酸化而失活→↓糖原合成； HMG-CoA还原酶磷酸化而失活→↓胆固醇合成。
（2） 参与Ca2+稳态的调节
PKC使质膜上的钙泵磷酸化而活化→↑Ca2+外流
（3）参与膜受体功能的调节
PKC使RTPK胞内侧Ser/Thr发生磷酸化修饰，使受体钝化
（4） 调节靶基因转录
4个保守区（C1C4）被5个可变区(V1V5)间隔开
C1区：富含Cys，是DAG和PS的结合部位，同时含有假底物序 列； C2区：是Ca2+结合部位； C3区：是ATP结合部位； C4区：是底物结合部位及酶活性区，可催化底物发生磷酸化 由于各类PKC肽链N端调节区结构差异大，因而具有不同 的活化机制。
——在细胞内保持低水平的持续 组成型转录因子 活性。这对于维持免疫细胞的生长、发育，调 节细胞因子、趋化因子、黏附因子、生长因子、
NF-B
氧化应激相关酶蛋白、急性时相蛋白等基因的表
达，免疫功能的正常发挥具有重要生理意义。
诱导型转录因子 ——在机体受到创伤性、感染性 等刺激后，可使NF-B 活性异常增高，导致大量 慢性炎症因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1、 TNF-等）过度释放，引起系统性反应综合症，
活化NF-B还可激活Bcl－2家族成员A1/BF1-1抑制 TNF引起的细胞凋亡使肿瘤细胞成活。 NF-B在一系列由细胞因子、炎症介质引起的疾病发生过程 中起着非常重要的作用；除此外， NF-B的激活还参与了心血 管病、肿瘤及多种病毒感染的发病过程。
目前，人们试图从NF-B激活通路的多个环节—— 抑制 I- B的降解、减少NF-B的合成、产生I- B突变体以抵抗蛋白 酶的降解、P65的反义RNA等，设法阻断NF-B从静息态向激 活态转变。
P CH2CH2-N+-(CH3)3 CH2-O-P-o-
磷脂酰胆碱(PC)
磷脂酸(PL)
DAG (参与长期应答)
2.2.2 DAG 激活蛋白激酶C
(1) PKC 的种类与结构
单链多肽，586 737aa, 6783KD, 12种亚型分为三大组：
绞链区
典型PKC
新型PKC
非典型PKC

PKC从功能上分：
严重时，全身多器官功能衰竭。
急性肺损伤、急慢性炎症反应、肿瘤形成与发
展、心血管疾病的发病、动脉粥样硬化的形成、艾
滋病病毒基因的活化等都与NF-B 的过度活化有关。
在病理状态下，如果能抑制NF-B 的过度活化， 则有可能缓解甚至治愈这些疾病，这已成为当前临
床治疗学研究的热点课题。
NF-B家族中，由P50、P65两个亚基构成的异二
3. 膜受体－酪氨酸蛋白激酶途径
Grb2 → → →Ras-MAPK途径 PLC → →DAG-PKC途径 GF→RTPK →
insulin-IR-PI3K-PKB途径
FasL-Fas/CD95 细胞凋亡途径 TGF-Smad途径
2.2
DAG-PKC信号传递途径
PIP2
2.2.1 DAG的生成 CAs →1R → Gq→ PLC
EGF →EGFR(RTPK)→ PLC
DAG (参与短期应答
)
P
CH2-OOC-R1 CH –OOC-R2
PC-PLD
CH2-OOC-R1 CH-OOC-R2
P CH2-O-P
CH2-00C-R1 CH-OOC-R2 CH2OH
可使I- B磷酸化激酶（IKK）迅速激活， IKK使I- B 发生磷酸化修饰（ I- B－Ser-P ）， I- B－Ser-P 被 泛素化（ubiquitin）,进而受到蛋白酶小体作用，使IB降解而与NF-B分离， NF-B由此而活化，进入核， 调节基因表达。 IKK可以受到多种激酶活化，如MAPKK、PKC等， 还受PP-2A抑制。
聚体，称为NF-B（p50-p65）。
P65亚基: N端-核移位信号序列（NLS） 含有DNA结合域 基础状态下， NF-B异二聚体与I- B结合形成无活性 的异三聚体
NF-B I- B
,
使分子中的NLS被I- B掩盖，
只能停留在胞质中。
当细胞受到LPS、 IL-1、 TNF-、TPA等刺激时，