基于组合化学技术的药物设计

生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。

特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。

信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。

信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。

信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。

类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。

假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。

前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。

这一药物设计方法称为前药原理。

孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。

靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。

类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。

组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。

高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。

化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。

合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。

通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。

抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。

本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。

发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。

药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。

以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。

表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。

EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。

因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。

藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。

藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。

( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。

蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。

通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。

作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。

②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。

③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。

④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。

⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。

⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。

⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。

⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。

2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。

共包括6个阶段。

基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。

智能医学工程专业开展计算机辅助药物设计教学的实践和思考①田佳琪，吕恩辉，康星星，石丹枫*（徐州医科大学医学信息与工程学院，江苏徐州221004）医学教育是卫生健康事业发展的重要基石。

随着医疗技术的不断发展和医学需求的不断增加，培养具有扎实理论知识和丰富临床经验的医学人才，为卫生健康事业的发展提供坚实的人才支撑，是国家发展战略中不可或缺的部分。

随着新一轮科技革命和产业变革的到来，人工智能（Artificial Intelligence ，AI ）开始冲击医学领域的发展，技术智能化促使医学目标由疾病诊治向健康维护与促进转变，这些变革迫切需要新工科、新医科人才支撑[1]。

在这一背景下，教育部于2018年3月批准建立了全国首个智能方向的医学类本科专业——智能医学工程。

智能医学工程专业集计算机科学、医学、生物信息学等多学科知识于一体，旨在培养具备医学专业知识和计算机技术背景的高端人才。

智能医学工程专业的开设，标志着我国高等教育对于人工智能技术在“新医科”建设方面的重视和推广[2]。

未来，随着人工智能技术的不断发展，智能医学工程专业将成为医疗行业的重要支撑力量，为医疗事业的发展注入新的活力和动力。

智能医学工程专业以现代医学为基础，融合了大数据、云计算、人工智能等技术手段，以患者为中心、信息为纽带，旨在挖掘生命和疾病的本质规律，探索人机协同的智能化诊疗方法及应用。

智能医学工程的人才培养集成了医学、信息学、工程学等多学科的知识，以医学信息处理与分析、医学图像处理与诊断、医学数据挖掘与分析、智慧医疗系统设计与开发等为主要研究方向，致力于将人工智能技术应用于医疗领域，提高医疗效率、优化医疗资源配置、改善医疗服务质量。

人才培养过程中融合了基础医学、临床医学基础、生物医学数据的智能感知及数据挖掘、智慧健康医疗信息系统开发、智能药物研发与医学研究等多方面知识。

本科阶段旨在培养学生具备良好的科学文化素质、职业素养和国际视野，以及创新、创业和团队协作意识。

合理药物设计合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。

合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。

1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。

1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。

该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。

不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。

利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。

南开大学现代远程教育学院考试卷2020年度秋季学期期末(2021.3）《药物设计学》主讲教师：李月明学习中心：____________________________ 专业：_______________________ 姓名：_________________ 学号：_______________ 成绩：___________ 简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用摘要：组合化学是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。

经过短短的十余年特别是近六七年的发展，组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域，随着自动化水平的提高，组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。

综述了组合化学技术的发展过程，并对组合化学技术其在新药创制中的作用。

关键词：组合化学技术；新药创制；作用组合化学的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度，有人作过这样的统计：1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量，就需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。

组合化学的出现是药物合成化学上的一次革新，是近年来药物领域的最显著的进步之一。

组合化学出现以前，新材料的开发一直沿用试凑法（trial-and-error method），效率很低。

进入20世纪90年代以来，组合化学在材料合成领域取得了突破性进展。

一、组合化学技术的发展过程组合化学(Combichem)起源于R.B.Merrifield(1984年诺贝尔化学奖得主)于1963年提出关于多肽固相合成的开创性工作,故在早期被称作同步多重合成,合成肽组合库,也被称为组合合成,组合库和自动合成法等。

组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生的。

60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立奠定了基础。

随后,多肽合成仪的出现,使该方法成为一种常规手段。

80年代中叶,Geysen建立的多中心合成法,Houghton建立的茶叶袋法中首次引入了肽库的概念。

药物设计基础的主要内容《药物设计基础》主要内容导论主要内容“药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。

第一节药物发现一、药物发现的定义①定义：按广义的定义，包括内容一起 P1-2狭义定义②阶段：研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体可行性分析：先导物项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面；生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验三致实验：致突、致畸、致癌非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物核心：安全性评估问题临床研究：确证研究中新药的应用价值需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性；Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R ＆D的各个阶段第二节药物设计一、药物设计的概念P9狭义的药物发现过程药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法靶点与配基的概念药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11二、先导物如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选P12合理药物设计的概念P12基于靶点的药物设计合理药物设计分类基于性质的药物设计基于结构的药物设计在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接和从头设计等策略P16在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段三、筛选途径分类筛选模型P17发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学组合化学的定义：P18外消族转换：P21药物设计的目标P22重点以及发展方向第一章基于筛选途径的药物发现主要内容组合化学技术的特点与分类；固相组合合成的优缺点，混分法、光控法的过程，固相载体和连接基团的基本要求；液相组合合成的优缺点，索引组合合成的基本过程；药物靶点的选择和确证；筛选模型和方法学；高通量筛选的概念和组成部分；高内涵筛选的概念与应用范围。

组合化学技术在新药创制过程中的作用摘要：随着社会的不断进步，人类对医学的也越来越进步，因为医学存在的挑战不仅仅是基本的救死扶伤，更多的是面临与病毒的变异以及现代疾病高发率的病变，想要与细菌和病毒以及现代疾病做好斗争，需要进行的是对药物的不断探索和发现，通常情况下对于医学药物的创新和药物的研制。

目前对于药物的创制也遇到了瓶颈，首选是现有的医疗技术已经不能实行药物的不断更新，其次是在新药的研制中也需要进行多种方法的尝试，可以说在新药的研制中需要不断的进行药材的筛选以及药材的筛选，因此组合化学技术站上了舞台，组合化学技术的优势在于能够将药材的药用因子进行更多种的可能性组合，同时因为化学组合技术能够更快捷和更加的高效的进行药物的创制，可以说未来的新药研制中，组合化学技术会是新药研制的主要技术，同时组合化学技术也新药的创制打开了更多的可能性。

本文简要对组合化学技术的基本内容以及发展概况做出简要分析，其次对组合化学技术在新药创制过程中的主要作用进行分析，相能够更好的帮助世界医学的新药创制起到更好的理论帮助。

关键词：组合化学技术新药创制作用一、组合化学技术（一）组合化学技术组合化学技术的主要内容是进行最基本的化学分子的筛选和组合，通常情况下的新药创制需要进行的是药物中有效的化学分子的随机组合，组合的过程中需要进行一系列的组合基础理论的时间和考量，在没有组合化学技术之前，只能沟通过对药物性质的研究以及药物性质的综合分析，这样才敢对新药进行组合创制，但是随着科技的不断发现和创新，诞生了组合化学技术，组合化学技术利用同时利用了计算机技术，现代的机械手操作技术，现代医学这技术以及分子学技术，通过这些技术的融合，最终实现的是能够将药物中的药用分子进行主观的筛选，然后进行分子材料的随机组合，组合最后对药用分子的组合成品进行监控，这样才能更好的进行药用分子的组合，组合之后才会与新药的诞生，因此传统的创制药物已经不能满足现代的需求，同时传统的创制药物的方法已经绝对的落后于组合化学技术的创制药物技术。