药物的量效关系与竞争性拮抗.ppt

药物效应动力学
第43页
④可逆性 配体与受体结合是可逆, 结合后能够解离, 得原 来配体。受体与配体结合可被其它特异性配体置换。
⑤多样性 同一类型受体分布在不一样细胞产生不一样效应。
⑥调整性 受体数量或反应性并不是固定不变, 常受配体 影响。
药物效应动力学
第44页
三、受体与药品相互作用
受体占领学说
药品剂量第39页
第三节 药品作用机制
Interaction of Drug and Receptor
药物效应动力学
第40页
一、受体概念
受体(receptor，R): 是一类介导细胞信号转导功 效蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能识别周 围环境中特异性配体，首先与之结合，并经过中 介信息放大系统，触发后续生理反应或药理效应。
（2）慢性毒性（chronic toxicity）长久用药因药品蓄积而逐 渐发生毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌 器官。
药物效应动力学
第18页
(3)特殊毒性(special toxic reaction), 也 称“三致反应”, 是药 物损伤细胞遗传物质 所致特殊毒性作用 或潜在性毒性作用。
用药过程中突然停药或减量太快, 使原有疾病加重现象。
药物效应动力学
第20页
5.变态反应（allergic reaction）
少特数点经: 过应用某药致敏病人对该药发生一个特殊反应。
●仅见于过敏体质病人；
●反应性质: 与药理效应和剂量无关；
●药理性拮抗药无效；
●致敏物质: 药品、代谢产物、制剂杂质。
药物效应动力学
第21页
6. 特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对
某种药品反应异常增高, 应用小剂量即出现

生物活性物质与受体结合后-受体 构象变化-引起信息转导过程。
根据受体蛋白结构、信号转导过 程、效应性质、受体位置等特点，可 以把受体的跨膜信息传递机制分为下 列六类：
1、配体门控离子通道受体
由配体结合部位及离子通道两部分 组成。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘 氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放， C膜去极化，产生效应。
能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞 内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生 长分化等效应。如：胰岛素样生长因子、血 小板生长因子等的受体。
4、细胞内受体 指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合，形 成复合物，通过调节基因的表达产生作用。
（十）细胞内信号传导（小字排）
多数信息转导需要第一信使、第二信使 及第三信使的转导。 1、第一信使：指多肽类H、N递质、细胞因 子等，能与特异性R结合，调节细胞功能。 2、第二信使：R与药物或配体结合后，细胞 内第二信息增强，分化、整合并传递给效应 器才能发挥效应。
2. 受点：受体某个部位的构象具有高度 选择性，能正确识别并特异地结合某些 立体特异性配体，这种特异的结合部位 称为受点。
3.配体（ligand）：能与受体特异性结 合的物质称配体。是指内源性递质、激 素、自身活性物质或结构特异的药物。
（五）受体特性
（1）特异性
药物能准确识别并与
（2）敏感性 （3）饱和性 （4）可逆性 （5）变异性
（1）cAMP
ATP AC cAMP PDE 5`-AMP 、D1、H2受体激动药,通过Gs作用AC活化 cAMP； 、D2、Ach受体激动药,通过Gi作用 AC 抑制cAMP
（2）cGMP
GTP GC cGMP 心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌
（3）肌醇磷酯 血小板1、聚H 集1、，5N-CT活H、化M，受细体胞兴生奋长、腺代体谢分、泌， 分化，Ca2+释放。

关于竞争性拮抗药的知识
每当提及竞争性拮抗药时，大多数人都是一头雾水，觉得这个医学术语过于陌生，自己从未接触过。

因而，会产生这一术语和自己无关的概念，实际上，它确实远离人们的日常生活，甚至只会在药师考试中才会出现，但是学习一些它的相关知识，对日后医疗的认识不无重大作用。

竞争性拮抗药的特点：使激动药量效曲线平行右行；激动药的最大效应不变；与受体有亲和力，但无内在活性；由于激动药与受体的结合是可逆的，竞争性拮抗药可与激动药互相竞争与受体的结合，产生竞争性抑制作用，使激动药的量效曲线平行右移，但其最大效应不变，可通过增加激动药的浓度使其效应恢复到原先单用激动药的水平。

且其虽然具有亲和力，能够与受体结合，但缺乏内在活性，结合后非但不能产生效应，而且会占据受体而拮据激动剂的效应。

而对于竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药的区别则非常明显，非竞争性拮抗药的特点则是指与激动药并用时，使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效
能。

通过上述内容的简单学习，对于了解竞争性拮抗药有着初步奠定基础的作用。

着重了解竞争性拮抗药的特点，同时区别其与非竞争性拮抗药的特点，不仅对于药师考试有着中药帮助，同时也为日后关于药学的学习有着非同凡响的影响。

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机制：
拮抗药与受体成强 键结合，如共价键， 解离速率=0，相 当于灭活了部分受 体
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（八）受体调节
衰减性调节（受体脱敏） 上增性调节（受体增敏） 同种调节 异种调节
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（十）跨膜信息传递的受体分类
• 门控离子通道受体 • G-蛋白耦联受体 • 酪氨酸激酶受体 • 细胞内受体
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区域分布性（regional distribution）；
亚细胞或分子特征（subcellular or
molecular characterization）；
配体结合试验资料与药理活性的相关性 ( binding data vs pharmacological
activity relationship）；
既有亲和力又有效应力(1 ≥ a >0)的药物。
完全激动药（full agonist): a=1 的受体激动药。 部分激动药(patial agonist): 1＞ a＞0的受体激动药。
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拮抗药 (antagonist)
有亲和力但无效应力( a=0)的药物。
竞争性拮抗药 (competitive antagonist)
扩瞳
心率 解痉
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2.毒性反应（toxic reaction）
定义
是指药物使机体产生病理变化的损害性反应。
原因
用药过多（剂量过大，用药时间过久） 危害程度（严重）
• 急毒 • 慢毒（包括三致）
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3.变态反应（过敏反应） （allergic reaction，anaphylaxis）
安全范围
最小有效量到中毒量的距离。
安全指数（SI） LD1/ED99。

禁忌症通常与药物的安全性有 关，涉及严重疾病、过敏反应
、相互作用等因素。
在使用药物前，医生会根据患 者的具体情况评估是否存在禁 忌症，并告知患者相关风险。
禁忌症的确定需要基于药品说 明书和医生的判断，以确保患 者的安全和治疗效果。
03
药物的作用机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
01
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，引发一系列生物
依赖性
机体对药物产生的生理和心理上的依赖，停 药后出现戒断症状。
耐受性与依赖性的机制
与药物作用机制、受体分布和功能、神经递 质等有关。
管理策略
合理使用药物，避免长期使用和滥用，遵循 医生指导。
06
药物效应动力学的研究方 法
药效学研究方法
药效学研究方法
药效学研究是药物效应动力学的 重要研究方法之一，主要研究药 物对机体的作用及其机制，包括 药物对靶点的作用、药物对生理 功能的影响以及药物对疾病的治 疗作用等。
药物的安全性评价
01
临床前评价
通过动物实验等手段评估药物的安 全性。
不良反应监测
对上市后药物进行监测，发现并评 估不良反应。
03
02
临床评价
通过人体试验评估药物的安全性和 有效性。
风险效益评估
对药物的疗效和不良反应进行综合 评估，确定其风险和效益。
04
药物的耐受性与依赖性
耐受性
机体对药物敏感性的降低，需要增加剂量才 能维持疗效。
当两种或多种药物同时作用于同一疾病靶点时，可以产生协同作 用，增强治疗效果。
药物的拮抗作用
当两种或多种药物作用相反时，会产生拮抗作用，降低治疗效果。
药物的相互作用

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第三章 药物代谢动力学
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第一节、药物的体内过程
一. 药物跨膜转运的方式
1 被动转运 2 主动转运
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一、药物的跨膜转运
1.被动转运
药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运 ①简单扩散，多数药物的转运方式
分子量小（200以下）、脂溶性大，极性小（非 离子型）药物较易通过，离子型难以通过。 ②易化扩散，药物通过细胞膜上的载体转运 依靠载体 有竞争性和特异性 ③滤过，直径小于膜孔(分子量﹤100)水溶性药物 借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔
药物 血浆蛋白
结合物
①结合型药物无药理活性 ②饱和性 ③竞争性 ④可逆性
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药物的体内过程
2.局部器官的血流量，先向血流量大的器官分布 3.药物与组织的亲和力，碘 甲状腺，钙 骨骼 4.药物的理化性质和体液的pH
脂溶性或水溶性小分子易透过血管壁 5.组织器官的屏障作用
血 脑 屏 障 胎盘屏障
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药理学与新药研发
新药：
是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适 应证亦属新药范围。
新药研究过程：
临床前研究 临床研究 上市后药物监测
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药理学与新药研发
The Long Road to a New Medicine
申请证书
上市
II期临床试验 I期临床试验
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血浆浓度的动态变化
3.时量曲线下面积（AUC) 反映药物进入体循环的相对量
4.清除率（CL） ①单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净 ②是衡量药物消除快慢的指标 5.生物利用度 ①药物吸收进入血液循环的速度和程度 A，进入体循环药量 D，给药剂量；

量效关系和构效关系在药物研发中的应用
在药物研发过程中，量效关系和构效 关系是重要的药理学研究内容。
通过构效关系的研究，可以预测新化 合物的药理作用，优化现有药物的结 构，提高的研究，可以确定药物 的剂量范围和最佳剂量，为临床用药 提供依据。
量效关系和构效关系的研究有助于加 速新药的研发进程，提高药物的疗效 和安全性。
选择性作用
指药物只对某些组织器官发生明显作 用，而对其他组织器官则无明显影响 或作用很小。
药物效应的影响因素
药物的理化性质
药物的剂量
药物的理化性质如脂溶性、解离度、分子 量等，可影响药物的吸收、分布、代谢和 排泄，从而影响药物效应。
药物的剂量是影响药物效应的重要因素， 在一定范围内，随着药物剂量的增加，药 物的效应也会相应增强。
通过药物诱导或基因工程手段建立动物疾病模型，模拟人类疾病 状态。
药物处理与观察指标
给予动物不同剂量的药物，观察其生理、生化、行为等指标的变 化。
离体实验方法
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器官灌流
将器官从动物体内取出后置于灌流系统中，保持 器官的正常生理功能。
药物作用机制研究
通过离体实验研究药物对器官功能的影响及其作 用机制。
感谢观看
某些药物在用药后短时间内即可 产生药理效应，如麻醉药、镇痛
药等。
短时程效应
一些药物在用药后数分钟至数小 时内产生药理效应，如抗组胺药、
平喘药等。
长时程效应
一些药物在用药后数小时至数天 甚至更长时间内产生药理效应，
如抗生素、免疫抑制剂等。
药物的残留作用和撤药反应
药物的残留作用
指药物在体内消除后，其效应仍然存在一段时间的现象。残留作用可能导致药物 过量的症状或戒断症状。

与受体结合后具有更好的选择性、 亲和力和调节效化合物。此外，构效关系也能用 于改进药代动力学的性质。
此外，还可利用X-光结晶学或磁共 振(NMR)光谱法初始测定原子分辨 配基，以帮助受体结构和药物受体 复合物的鉴定。当整个受体结构还 不清楚的情况时，结合药物的构象 常能提供受体结合部位的镜象。
药物效应的量效关系和构效关系
药物效应的强弱与其剂量或浓度大小 成一定关系，简称量效关系 (dose-effect relationship)。剂量-反应 曲线或量效曲线通常以药物的效应为 纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过 作图来表示。
在量效关系中效应有两类表达法，一类是 “量反应”，即在个体上反映的效应强度
化学结构非常近似的药物能与同一 受体或酶结合，引起相似（拟似药） 或相反的作用（拮抗药）。例如卡 巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁 本辛）的化学结构很相似，但前两 药具有拟胆碱作用，而后一药却为 抗胆碱药。
构效关系的研究常可导致有效治疗 药物的合成，因为分子构型的变化 可改变药物的作用，由此可能合成 一个治疗作用较强的，而副作用较 小的同类药物。
受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效一旦停用拮抗剂则低浓度的激动剂也会产生过强反应所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护根据受体调节变化来调整用药剂量决定是否须递减剂量逐步停药如何配伍或改用其它药受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效一旦停用拮抗剂则低浓度的激动剂也会产生过强反应所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护根据受体调节变化来调整用药剂量决定是否须递减剂量逐步停药如何配伍或改用其它药某些药物的成瘾性可能与激动受体有关例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受体有关而阿片受体可分为k等亚型其中受体被激动后有镇痛作用并与成瘾性有关这样可选用部分激动剂喷他佐辛其成瘾性很小并以此理论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药

ü 极量虽然比治疗量大，但比最小中毒量要小。因此极量对 于大多数人并不引起毒性反应，但由于个体差异或对药物 的敏感性不同，个别患者也有引起毒性反应的可能。
量效关系
作用强度
无 效 量
常用量
最
治疗量
小
有
效 量
安全范围
极
量 中致 毒死 量量
最最最 大小小 治中致 疗毒死 量量量
剂量
知识链接——治疗窗（therapeutic window）
p 指与受体有一定亲和力，但内在活性较弱的药物。即 使浓度增加，也不能达到最大效应。相反，却因为占 据受体而表现为部分阻断作用。
药物作用机制
亲和力
激动药
强
部分激动药 强
拮抗药
强
效应力 强（α=1） 弱（0＜α＜1） 无（α=0）
药物作用机制
p 竞争性拮抗剂[B] 与激动剂[A]竞争 与受体的结合，降 低亲和力，而不降 低内在活性，可使 激动剂[A]的量效 曲线右移（a）， 但最大效应不变
10月15日 作业答案
2.竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药如何区分？ 拮抗药 亲和力 内在活性 最大效应 图示
竞争性 降低 不降低 不降低
非竞争性 降低 降低
降低
p 非竞争性拮抗剂[C]不与激动剂[A]竞争受体，但它与受体 结合后，可使激动剂[A]亲和力和内在活性降低，即不仅 使激动剂[A]的量-效曲线右移（b）
药物作用机制
部分激动药
p 指与受体有一定亲和力，但内在活性较弱的药 物。单独应用时，其与受体结合后只能产生较 弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激 动药那样的最大效应。相反，当与激动药合用 时，因占据受体而能拮抗激动药的部分效应。
药物作用机制

AD
β-R
心脏兴奋 收缩力、传 导、心率
一、药物作用与药理效应
选择性 (Select
药理效应强的药物治疗效果好？
药物作用的两重性 治疗作用V.S.不良反应
二、治疗作用和不良反应
药物 作用
对因治疗 治疗作用 对症治疗
不良反应 副反应
半最大效应 浓度EC50
药物剂量与效应关系
效 应
Emax Em/2
无 最阈 效 小剂 量 有量
效 量
中
毒
有效作用
作
用
致 死 作 用
治疗量
常用量
EC50
最最 最 大小 小 有中 致 效毒 死 量量 量
致 死
剂量
量
药物剂量与效应关系
强度---药物达到一定效应时所需要的剂量。 效价强度---能引起等效反应的相对剂量。剂量越小，
第三章
药物效应动力学 Pharmacodynamics
第一节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs
一、药物作用与药理效应
药物作用: 对机体细胞的初始作用 药物作用机制
特异性：构型、电荷、分子大小
药理效应：初始作用所引起的机体 组织器官原有功能的变化
兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低
受体机制
受体的调节 维持机体内环境稳定 脱敏(desensitization)
长期用激动药后机体或细胞对激动药的反应性下降； 耐受性
特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移 非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动 药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制

4. 极量（maximum dose） 国家药典规 定对某些药物允许使用的最高剂量。
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5. 治疗量（常用量）：比阈剂量大，比 极量小的剂量。 6. 最小中毒量：刚引起中毒的剂量。 7. 致死量（lethal dose）: 导致死亡的 剂量。
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作用强度 无 效
量
极 量
常用量
中致 毒死 量量
最
最
（五）继发反应（secondary reaction） ：
由于药物的治疗作用所引起的不良反 应，又称治疗矛盾，如四环素引起的 菌群交替症。
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（六）特异质反应（idiocrasy） ：指 少数特特异质病人对某些药物特别敏 感，产生作用性质可能与常人不同的 损害性反应，如G-6-PD缺乏。
反应程度与剂量成正比。
受体其分相子应只的占受细体胞结的合极，微小部 分 ，产而生D特-R定复的合生物理能效够应激。活一 系列生物放大系统，应用微量 的药物即能引起高度生理活性。
药解态其受 体 药 到物离，原内体 物 饱与处药形有数 与 和受于物。特目 受 。体动解定有 体的态离的限 结结 平 后分， 合合 衡 仍布可且与 状 是点达在，
第二章 药物效应动力学
药效学是研究药物对机体的作用及 作用的机制，作用强度与剂量之间的 关系以及临床适应症等。
第一节 药物的基本作用 一、方式/类型
1
1. 药物作用：是指药物与机体细胞间的 初始作用，是动因，是分子反应机制。
2. 药物效应（宏观）：是药物引起 机体器官原有机能的改变，指药物作 用的结果。
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（1）强度（效价）：药物产生一定效 应所需要的剂量。剂量与效价成反比。
（2）效能：指药物产生最大效应的能 力。此时增加剂量，效应不再增强。

A 以被动扩散从胃肠黏膜吸收，主要是小肠 B 分子量小，脂溶性大，非解离型易吸收
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药物的体内过程
C 首关效应 口服药物吸收后经门静脉进入肝，然后进入全身
血液循环，有些药物进入肝脏就被肝药酶代谢，进 入体循环的药减少,药物效应下降。
活性药物 大多数 门静脉
4 .药物效应动力学 研究药物对机体的作用规律的一门科学，包括药物的作用、作用机制及临床应用。
5 .药物代谢动力学 研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生物转化及排泄的过程， 以及血药浓度随时间变化而变化的规律。
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药理学的任务与内容
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第三节 药物的作用机制
一.药物作用机制分类 （一）非特异性药物作用机制
1.改变细胞周围的理化条件而发挥作用 如：吸附，络合作用，酸碱中和，改变渗透压 （二）特异性药物作用机制 1.参与或干扰细胞代谢，抗代谢和促代谢药 2.影响生理物质转运：干扰离子激素等转运 3.对酶的影响：酶促或酶抑制剂 4.作用于细胞膜的离子通道 5.影响免疫机制：免疫增强或抑制药
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化学物质

药品 （符合应用、 便于使用、 贮运安全）
3 .药理学（pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，包括药物效应 动力学（pharmacodynamics）和药物代谢动力学（pharmacokinetics）。
四 量效关系
2.质反应：药理效应只用有无、阴性或阳性表示：死亡等 ①半数有效量ED50： A 量反应，最大效应一半时剂量 B 质反应，半数阳性反应时剂量 ②半数致死量LD50：质反应，半数死亡时剂量 ③治疗指数（TI）= LD50/ ED50 ④安全范围=ED95 与LD5之间距离 ⑤效能：最大效应 ⑥效价强度：性质相同药物之间的作用比较

为人工合成品，选择性拮抗α1受体。
【药动学】口服生物利用度约50%-70%，1-3小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率高，仅约5%以游离形式存 在。大部分药物在肝代谢，仅5%-11%以原形经肾排出。t1/2约2-3小时，药物作用时间持续4-6小时。
【药理作用】阻断小动脉和静脉上的α1受体，使血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。在治疗剂量不拮 抗α2受体，故不促进NA释放，降压同时，对心率影响较小。此外，尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺 囊和前列腺尿道的平滑肌收缩，可改善良性前列腺增生出现的排尿困难，膀胱底部α1受体较少，故对膀胱收缩影 响较小。研究表明，α1A受体主要存在于前列腺，可能是控制前列腺平滑肌最重要的α1受体亚型。
拮抗剂
阻断该受体激动剂介导的作用的液体
01 分类
目录
02 药例
拮抗剂（antagonist）与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。根据是否可 逆性地与结合到受体的激动剂发生竞争，拮抗剂可以分为两类。
分类
竞争性
非竞争性
药物与受体有亲和力但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合。在激动剂浓度固定时，提高 可逆性竞争性拮抗剂的浓度可以逐渐抑制激动剂产生的反应。在达到一个高浓度时，拮抗剂可以完全阻止反应的 发生。反之，足够高浓度的激动剂能够移去一定浓度的拮抗剂的作用，仍然可以达到最大效应Emax。因为拮抗作 用是竞争性的，拮抗剂的存在使得激动剂要达到一个特定的反应高度时，需要提高浓度，这就使激动剂浓度-效应 曲线平行右移。还有一些拮抗剂除了具有阻止激动剂与受体的结合以外，还能够抑制受体的固有活性。从治疗学 角度看，这种竞争性拮抗具有的意义为：①竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。根据进入体内的药物 浓度调节用药量，对产生需要的治疗效应是有意义的。②对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的 浓度。