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重组人凝血因子Ⅷ药品安全性及体内药学特性评价霍记平;赵志刚【摘要】血友病A是凝血因子Ⅷ缺乏引起的出血性疾病,重组人凝血因子Ⅷ(重组FⅧ)因能大大降低病原体感染风险,被多数指南推荐使用.本文根据中国药品综合评价指南,对我国上市的4种重组FⅧ制剂的药品安全性和体内药学特性从两方面进行比较,以促进临床安全合理用药.这4种产品均可用于A型血友病出血的控制和预防,但4种药品在半衰期方面存在一定差异,在抑制物发生率差异方面尚需在临床实践中进一步验证.临床用药应结合患者个体情况,优先选择半衰期较长的药品,以使患者达到最佳治疗效果.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)010【总页数】5页(P3-6,37)【关键词】血友病A;重组FⅧ;安全性;体内药学特性【作者】霍记平;赵志刚【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070;首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070【正文语种】中文【中图分类】R969.1血友病是一种由凝血因子基因突变引起的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，分别约占所有血友病患者的80%～85%和15%～20%。
目前我国血友病的患病率为2.73/10万人口。
血友病患者严重出血时如不及时治疗可危及生命[1]。
凝血因子替代治疗是目前血友病有效的治疗措施，替代治疗药物主要包括重组人凝血因子Ⅷ(重组FⅧ)和血源性人凝血因子Ⅷ(血源FⅧ)[1]。
使用不含任何血液成分的基因重组因子能大大降低已知和未知病原体感染风险，多数指南推荐重组FⅧ治疗[2,3]。
由于不同品牌的药品质量差异较大，加上血友病患者需要终生治疗，这就给患者和医生选择药品带来很大压力[4]。
2018年发表在药品评价的《凝血因子Ⅷ药品综合评价》对中国上市的4种血源FⅧ和3种重组FⅧ进行了综合评价。
2018年新型重组FⅧ科跃奇®上市，为使不同重组FⅧ制剂综合评价更加全面，本文拟依据中国药品综合评价指南从药品安全性和体内药学特性两方面对目前国内市售的4种重组FⅧ制剂进行比较，以期为临床合理用药提供参考。
血凝酶【别名】立止血(Reptilase)【药理作用】具有类凝血酶样作用及类凝血酶样作用，在钙离子的存在下，能活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，并刺激血小板聚集；其类凝血激酶作用在血小板因子Ⅲ的存在下，可使凝血酶原变成凝血酶，也可使因子Ⅴ活化，并影响因子Ⅹ，因而本品具有凝血和止血双重作用，能缩短出血时间，减少出血量。
【适应症】用于治疗和防止原因的出血，如手术后出血，胃、肠、肾内脏出血，各种肿瘤出血，药物引起的出血，新生儿出血等。
【用量用法】急性出血时，可静注，2KU/次（KU：克氏单位，1KU=150mg蛇凝血素酶），5-10分钟生效，持续24小时。
非急性出血或预防出血时，可肌内或皮下注射，1-2KU/次，20-30分钟生效，持续48小时，用药次视情况而定，1日总量不超过8KU。
【注意事项】1.不良反应发生率低，偶有过敏反应，可常规处理，给予抗组胺药或糖皮质激素及对症治疗。
2.在原发性纤溶亢进情况下，宜与抗纤溶酶药物合用。
治疗新生儿出血宜与维生素K合用。
3.动脉及静脉出血时，仍需进行手术处理，使用本品可减少出血量。
4.有血栓或栓塞病史者，孕妇禁用，DIC导致的出血禁用本品。
【规格】冻干粉针剂：1KU氨甲环酸注射液【别名】氨甲环酸注射液（利安）【外文名】Tranexamic Acid Injection【性状】本品无色透明液体【药理作用】本品的化学结构与赖氨酸相似，因此能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终达到止血效果。
本品尚能直接抑制纤溶酶活力，减少纤溶酶激活补体（CI）的作用，从而达到防止遗传性血管神经性水肿的发生。
【适应症】本品主要用于治疗急性或慢性，局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各出血，本品尚适用于：1.前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；2.用作组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、链激酶及尿激酶的拮抗物；3.人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血，以及病理性宫腔内局部纤溶性增高的月经过症；4.用于防止或减轻因子Ⅴ或因子Ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血；5.中枢神经病变轻症出血，如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血，应用本品止血优于其它抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗塞的危险性，至于重症有手术指征患者，本品仅棵作辅助用药；6.用于治疗遗传性血管神经性水肿,可减少其发作次和严重度；7.血友病患者发生活动性出血，可联合应用本药。
重组人凝血因子八因子说明书
重组人凝血因子八因子（rFⅧ）是一种用于治疗血浆凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏的甲型血友病的药物。
它可在纠正或预防出血、急诊或择期手术中暂时替代缺失的凝血因子。
使用方法：
用量：应根据患者的具体情况，如FⅧ缺乏的严重程度、出血的部位与范围以及患者的临床状况，由有治疗经验的医师确定剂量和治疗持续时间。
复溶后的药物必须在药物溶解后3小时内注射完毕。
不良反应：
在临床研究中，对曾接受治疗的患者进行了研究，发现注射4160次后有109例发生不良反应，占%。
禁忌：
对本品不耐受或有过敏反应者、对鼠或仓鼠蛋白过敏者禁用。
注意事项：
1. 本品用于治疗FⅧ缺乏的出血障碍。
在注射本品之前，应确诊患者FⅧ缺乏。
2. 甲型血友病患者接受治疗后，可能会产生FⅧ的中和抗体，尤其是严重的血友病患儿在治疗的第一年内，或曾用少量FⅧ治疗的任何年龄患者，产生抗体的情况尤为常见。
甲型血友病患者在治疗的任何时间都有可能产生抗体。
3. 药物相互作用：目前尚未发现和其他药物存在药物相互作用。
以上内容仅供参考，不作为专业的医疗意见。
在使用此类药物时，应始终遵循医疗专业人士的指导，确保安全有效地使用。
拜科奇说明书【批准文号】S2*******【中文名称】注射用重组人凝血因子VIII【产品英文名称】Recombinant Coagulation FactorVIII for Injection【生产企业】Bayer HealthCare AG【功效主治】用于血浆凝血因子VⅢ(FVⅢ)缺乏的甲型血友病治疗。
在纠正或预防出血、急诊或择期手术中，本品起到暂时代替缺失的凝血因子的作用。
【化学成分】重组人凝血因子VIII，加入了蔗糖、甘氨酸组氨酸等。
【药理作用】人凝血因子VIII是正常血浆的组成成分，在血液凝固过程中起着必不可少的作用。
拜科奇对纠正和预防因因子VIII缺乏而致的严重出血有疗效。
输用每公斤体重1个单位的人凝血因子VIII可使循环血液中的因子VIII水平增加2%到25%。
对血友病患者的临床研究显示因子VIII的生物半衰期在6-14小时之间。
用TNBP和Tween 80进行的有机溶剂清洁剂(SD)灭活病毒处理对人类致病病毒如HIV-1、HBV、HCV等有高度的灭活作用，同时又不影响因子VIII和其他血浆蛋白的活性。
SD处理灭活病毒的效果经用指示病毒如疱疹性口炎病毒，Sindbis病毒和乙脑病毒，以及艾滋病毒(HIV)得到验证。
【药物相互作用】【不良反应】罕见严重的不良反应，但有异常情况时，请与医生联系。
极少的情况下可能会出现出血、皮疹和发烧。
【禁忌症】【产品规格】250 IU/瓶【用法用量】体内FVIII水平升高的百分比可用本品剂量(IU/kg)乘以每公斤体重每个单位的2 %(2%/IU/kg)计算而得。
计算方法依据血浆FVIII和重组AHF 在临床使用的剂量：预计的FVIII升高值(%) = #注射单位×2%/IU/kg<246>体重(kg)。
【贮藏方法】本品需冷藏(2-8°C)，遮光保存，禁止冷冻。
【注意事项】使用本品前，如有下列情况，请告知医生：-刚做过外科手术;-患有挤压性损伤;-患有血栓形成性疾病或进行性动脉粥样硬化性疾病;-患有败血症。
重组人凝血因子八因子说明书
重组人凝血因子八因子（rFVIII）是一种用于治疗和预防血友
病A的生物制剂。
血友病A是一种由于凝血因子八缺乏或功
能异常而导致的遗传性出血性疾病。
rFVIII通过提供缺失或不足的凝血因子八，补充患者体内的凝
血因子八水平，从而帮助恢复正常的凝血功能。
它是通过基因重组技术生产的，使用全反式工程中的人凝血因子八基因进行表达和制备。
rFVIII通常作为注射剂供应，用于将缺乏的凝血因子八补充到
患者体内。
它需要经过严格的质量控制和检测，以确保有效性和安全性。
使用rFVIII治疗血友病A的剂量必须根据患者的体重、凝血
因子八水平和具体情况来确定。
通常情况下，剂量应由医生根据患者的需要进行调整，以达到最佳的凝血功能。
rFVIII可能会引起一些不良反应，包括过敏反应、发热、头痛、注射部位疼痛等。
如果出现严重的不良反应，患者应立即停止使用，并及时就医。
虽然rFVIII可以显著改善血友病A患者的凝血功能，但并不
能治愈这种疾病。
患者仍需定期接受rFVIII治疗以维持凝血
功能的正常水平。
此说明书仅用于提供一般信息，请在使用rFVIII前仔细阅读产品说明书并遵循医生的指导和建议。
注射用重组人凝血因子VIIa说明书注射用重组人凝血因子VIIa可预防在外科手术过程中或有创操作中的出血。
下面是店铺整理的注射用重组人凝血因子VIIa说明书，欢迎阅读。
注射用重组人凝血因子VIIa商品介绍通用名：注射用重组人凝血因子VIIa生产厂家: 丹麦诺和诺德公司批准文号：注册证号S2*******药品规格：60KIU(1.2mg)/支药品价格：￥7432元注射用重组人凝血因子VIIa说明书【药品名称】【商用名】诺其【通用名】注射用重组人凝血因子VIIa【英文名】Recombinant Human Coagulation Factor VIIa for Injection【主要成分】重组人凝血因子VIIa【性状】为冻干制剂，为白色疏松体，无融化迹象。
按标示量加入灭菌注射用水溶解后应为澄清无色液体、无味、无肉眼可见异物、无浑浊和沉淀。
【适应症】用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血。
凝血因子VIII或IX抑制物>5BU的先天性血友病患者;预计对注射凝血因子VIII或凝血因子IX，具有高记忆应答的先天性血友病患者;获得性血友病患者;先天性因子VII缺乏症患者;具有GpIIb-IIIa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。
【用法用量】伴有抑制物的血友病A或B或获得性血友病用量：应在出血发作开始后尽早给予诺其。
静脉推注给药，推荐起始剂量为90ug/每公斤体重。
初次注射诺其后可能需再次注射。
疗程和注射的间隔将随出血的严重性、所进行的有创操作或外科手术而不同。
用药间隔：初间隔2-3小时，以达到止血效果。
如需继续治疗，一旦达到有效的止血效果，只要治疗需要，可增至每隔4、6、8或12小时给药。
轻度至中度出血发作(包括门诊治疗)：门诊治疗中，早期干预的剂量设定为90ug/每公斤体重，可有效地治疗轻度至中度关节、肌肉和粘膜与皮肤出血。
间隔3小时给药1-3次以达到止血效果，再注射1次以维持止血作用。
血凝酶【别名】立止血(Reptilase)【药理作用】具有类凝血酶样作用及类凝血酶样作用，在钙离子的存在下，能活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，并刺激血小板聚集；其类凝血激酶作用在血小板因子Ⅲ的存在下，可使凝血酶原变成凝血酶，也可使因子Ⅴ活化，并影响因子Ⅹ，因而本品具有凝血和止血双重作用，能缩短出血时间，减少出血量。
【适应症】用于治疗和防止原因的出血，如手术后出血，胃、肠、肾内脏出血，各种肿瘤出血，药物引起的出血，新生儿出血等。
【用量用法】急性出血时，可静注，2KU/次（KU：克氏单位，1KU=150mg蛇凝血素酶），5-10分钟生效，持续24小时。
非急性出血或预防出血时，可肌内或皮下注射，1-2KU/次，20-30分钟生效，持续48小时，用药次视情况而定，1日总量不超过8KU。
【注意事项】1.不良反应发生率低，偶有过敏反应，可常规处理，给予抗组胺药或糖皮质激素及对症治疗。
2.在原发性纤溶亢进情况下，宜与抗纤溶酶药物合用。
治疗新生儿出血宜与维生素K合用。
3.动脉及静脉出血时，仍需进行手术处理，使用本品可减少出血量。
4.有血栓或栓塞病史者，孕妇禁用，DIC导致的出血禁用本品。
【规格】冻干粉针剂：1KU氨甲环酸注射液【别名】氨甲环酸注射液（利安）【外文名】Tranexamic Acid Injection【性状】本品无色透明液体【药理作用】本品的化学结构与赖氨酸相似，因此能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终达到止血效果。
本品尚能直接抑制纤溶酶活力，减少纤溶酶激活补体（CI）的作用，从而达到防止遗传性血管神经性水肿的发生。
【适应症】本品主要用于治疗急性或慢性，局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各出血，本品尚适用于：1.前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；2.用作组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、链激酶及尿激酶的拮抗物；3.人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血，以及病理性宫腔内局部纤溶性增高的月经过症；4.用于防止或减轻因子Ⅴ或因子Ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血；5.中枢神经病变轻症出血，如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血，应用本品止血优于其它抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗塞的危险性，至于重症有手术指征患者，本品仅棵作辅助用药；6.用于治疗遗传性血管神经性水肿,可减少其发作次和严重度；7.血友病患者发生活动性出血，可联合应用本药。
注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白辅料含量钙离子检测SOP1、实验原理：钙与邻-甲酚酞络合铜混合，在pH11.0±1.0缓冲溶液中形成紫色络合物，在570nm波长出现最大峰，用8-羟基喹啉消除镁离子的干扰。
2、试剂与试液：邻-甲酚酞络合铜溶液、钙标准溶液、8-羟基喹啉溶液、乙醇胺-硼酸盐缓冲液。
3、仪器与材料：实验仪器：紫外可见分光光度计。
材料：（1）储备乙醇胺-硼酸盐缓冲液：向盛有50ml水的500ml烧杯中加入18科硼酸并搅拌，加入50ml乙醇胺，搅拌，待硼酸溶解后，将溶液移入容量瓶中，并用乙醇胺定容至500ml。
临用时用蒸馏水做1：20倍稀释。
（2）邻-甲酚酞络合铜溶液：向25ml水中加入80mg邻-甲酚酞络合铜和0.5ml 1M的氢氧化钾溶液，搅拌至溶解后加入75ml的水和0.5ml的冰醋酸。
（3）储备8-羟基喹啉溶液：在100ml 95%酒精中溶解5g 8-羟基喹啉，作储备用液。
（4）工作显色液：乙醇胺-硼酸盐缓冲液50μl+950μl纯化水（1：20倍稀释），然后抽取500μl,再加500μl邻-甲酚酞络合铜再加250μl8-羟基喹啉溶液，定容至25ml。
（5）钙标准使用液：用西亚Ca标准溶液（浓度为1000μg/ml），稀释成0.025mmol/L、0.05mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.25mmol/L做标曲（分别加10μl、20μl、40μl、80μl、100μl标准品定容至10ml.)。
4、操作方法：4.1样品预处理：将供试品溶解后，50倍稀释（10μl供试品溶液+490μl纯化水）。
4.2工作曲线制备及样品测定：（1）工作曲线制备：分别取系列浓度（mmol/L）钙标准使用液200μl 于试管中，向各管内加1ml工作显色液，混合后用紫外分光光度计于570nm 处读取吸光度，绘制工作曲线。
相关系数应不低于0.99。
（2）样品测定：将4.1中处理后的待测样品代替标准液，按上述方法测定，并将测定后的吸光度代入工作曲线的直线回归方程，求得钙离子的浓度(mmol/ L) ，得出的钙离子浓度乘以稀释倍数50即为供试品中的钙离子含量。
临床凝血因子使用说明凝血因子Ⅰ（FⅠ）FⅠ又称为纤维蛋白原，是一种由肝脏合成的凝血因子，广泛存在于血浆中。
纤维蛋白原在凝血过程中具有重要作用，可以促进血液凝固和纤维蛋白的形成，从而形成稳定的纤维蛋白单体，达到止血的目的。
纤维蛋白原同时也是体内重要的急性时相反应蛋白，升高可见于炎症、创伤和妊娠等情况。
降低见于肝硬化、弥漫性血管内凝血、重症肝炎等，也可由于血浆中出现肝素、FDP 或罕见的异常纤维蛋白原血症所致的假性降低。
凝血因子Ⅱ（FⅡ）FⅡ又称为凝血酶原，是由肝脏合成的维生素 K 依赖因子之一。
凝血酶原在凝血机制中起着中心的作用。
在激活的因子 V 和由血小板或其他细胞提供的磷脂表面存在的条件下，被激活的因子 X 激活形成凝血酶。
凝血酶原活动度（PTA）可用于判断肝细胞坏死的严重程度及预后。
测定凝血酶原时间可以反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后。
凝血因子Ⅲ（FⅢ）FⅢ又称为组织因子（TF），是唯一不存在于健康人血浆中的凝血因子，广泛存在于各种组织中，如脑、胎盘和肺组织。
在某些病理情况下如急性冠脉综合征、炎症性疾病、癌症以及脓毒症，TF 暴露于血液中与其他凝血因子（主要为 FⅦ）相互作用，激活外源性凝血通路，导致急性血管内血栓的形成。
此外，有研究证实，TF 可调节信号转导、细胞凋亡、基因和蛋白表达、细胞增殖、血管生成和肿瘤转移。
凝血因子Ⅳ（FⅣ）FIV又称为Ca2+，存在于血浆中，与其他的二价金属离子，如Mg2+和Zn2+，共同参与凝血过程，是凝血过程必不可少的辅因子。
凝血因子 V（FV）FV 又称为促凝血球蛋白原或易变因子，是具有促凝和抗凝双重作用的凝血因子。
FV 作为 FXa 的辅因子，对促进「凝血级联」反应的凝块形成极为重要。
还可作为活化蛋白 C 的辅因子参与 FⅧa 灭活，发挥其抗凝作用。
遗传性凝血因子 V 缺陷症（FVD）是一种罕见的出血性疾病，FV 的活性水平与疾病的严重程度无明显关系。
百因止说明书∙通用名称：∙注射用重组人凝血因子Ⅷ∙功能主治：∙本品用于血浆凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏的甲型血友病治疗。
在纠正或预防出血、急诊或择期手术中，本品起到暂时代替缺失的凝血因子的作用。
∙用法用量：∙在瓶签上本品用国际单位标示rFⅧ（重组人凝血因子Ⅷ）的效价，其效价用一期法测定。
复溶后的药物必须在药物溶解后3小时内注射完毕。
建议使用包装内提供的静脉注射用器具。
一般性治疗方法和疗效评估下述剂量提供了一般性指导原则。
须强调的是不同患者达到止血所需要的本品剂量各不相同，应视患者的需要、FⅧ缺乏的严重程度、出血的严重程度、抗体存在的情况和期望达到的FⅧ水平而定。
治疗时监控患者的FⅧ尤为重要。
FⅧ水平为疗效评估的重要因素。
为达到满意疗效，必要时使用剂量可高于计算值。
如果按公式计算的剂量注射后未达到预期的FⅧ水平，或出血未得到控制，应怀疑患者体内是否存在抗体。
通过实验室检查可检测和定量抗体。
存在抗体时，不同患者所需的FⅧ剂量差异较大，可根据疗效优化治疗方案。
某些低抗体滴度(<10BU)的患者应用FⅧ制剂成功治疗后，并未产生免疫记忆应答抗体滴度升高。
通过评估FⅧ的水平和临床疗效进行适宜治疗。
对FⅧ产生记忆应答或具有高滴度抗体的患者，必要时可选择其他治疗药物，如凝血因子IX复合物制剂、抗血友病因子（猪源性）、重组激活凝血因子Ⅶa或抗抑制剂凝血因子复合物。
剂量计算体内FⅧ水平升高的百分比可用每公斤体重注射本品的剂量（IU/kg）乘以每公斤体重每个单位的2%(2%/IU/kg)计算而得。
计算方法依据血浆FⅧ和重组AHF在临床使用的剂量，下面举例说明：预计的FVIII升高值(%)=#注射单位2%/IU/kg/体重70kg的成年人：1400IU2%、/IU/kg/70kg或者需要的剂量(IU)=体重(kg)预计的FVIII升高值/(2%/IU/kg)15kg的儿童：15kg100%/(2%/IU/kg)=750IU参照下述指导原则，根据出血的类型和严重程度计算到达止血所需要的注射剂量。
注射用重组人凝血因子VIII（250IU）技术参数【药品名称】注射用重组人凝血因子VIII【成分】本品为采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的注射用重组人凝血因子VIII活性成分：重组人凝血因子VIII冻干粉辅料：甘露醇、氯化钠、组氨酸、海棠藻、氯化钙、三羟甲基氨基甲烷、聚山梨醇酯80、谷胱甘肽。
稀释液：灭菌注射用水【性状】本品为白色或类白色易碎粉末。
按标示量加入本品所附的灭菌注射用水，配置后溶液应为澄清、无色、无异物的溶液。
【适应症】本品适用于甲型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）患者出血的治疗和预防。
本品不含具有药效作用剂量的von Willebrand因子，因此不适用于血管性血友病。
【规格】250IU/瓶注射用重组人凝血因子VIII（500IU）技术参数【药品名称】注射用重组人凝血因子VIII【成分】本品为采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的注射用重组人凝血因子VIII活性成分：重组人凝血因子VIII冻干粉辅料：甘露醇、氯化钠、组氨酸、海棠藻、氯化钙、三羟甲基氨基甲烷、聚山梨醇酯80、谷胱甘肽。
稀释液：灭菌注射用水【性状】本品为白色或类白色易碎粉末。
按标示量加入本品所附的灭菌注射用水，配置后溶液应为澄清、无色、无异物的溶液。
【适应症】本品适用于甲型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）患者出血的治疗和预防。
本品不含具有药效作用剂量的von Willebrand因子，因此不适用于血管性血友病。
【规格】500IU/瓶若供应商为药品生产企业需具有《营业执照》、《药品生产许可证》；若供应商为经销商则需具有《药品经营许可证》、药品生产厂家出具的授权书或销售代理证书。
