运动障碍疾病-锥体外系疾病

兴奋性氨基酸毒性作用
最后的共同通路 common
pathway
多巴胺神经元 2020/8/7
黑质纹状体通路 12
主要病理变化
黑质和蓝斑中含色素的神经细胞减少 胞浆内有嗜酸性包含体（Lewy body），
以脑干型LB为主，可有皮质型LB
2020/8/7
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帕金森病临床表现
经系统的某些异常
多巴胺转运体（DAT）功能常降低 早期常有DRD2功能常上调，晚期则降低
MRS检查常无明显异常发现
2020/8/7
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18F-DOPA PET imaging in PD
2020/8/7
Healthy control
PD
Piccini P, Lancet Neurol, 210704
数月或数年后累及另一侧
主征
静止性震颤 动作迟缓
肌强直 平衡障碍
2020/8/7
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帕金森病的其他表现
平衡障碍 便 秘
皮脂增多 小便困难 碍
痴呆 不适
抑郁
性功能障碍 吞咽困难
2020/8/7
出汗 构音障
感觉
睡眠障 15
辅助检查
头颅CT和MRI常无特征性发现 基底节区功能显像（SPECT、PET）可反
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帕金森病
病因不清
病因
遗传因素：家族性、早发性（近亲）
α-synuclein基因、parkin基因
环境因素：
MPTP致病性、药物和重金属中毒
杀虫剂 Diedrin 除草剂 paraquat
神经细胞老化加速
代谢毒物因素
2020/8/7
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帕金森病发病机制
线粒体功能障碍 循环 氧化应激

解剖： Anatomy: 基底节：尾状核、豆状核（壳核、 苍白球）、屏状核和杏仁复合体。 Basal ganglia: caudate nucleus, lentiform nucleus ( putamen, globus pallidus), claustrum and amygdaloid complex.
2 .黑质-纹状体环路：黑质与尾状 核、壳核之间的往返联系纤维 2. Nigrostriatal loop: connecting the substantia nigra, caudate and putamen
3. 纹状体-苍白球环路：尾状核、 壳核-外侧苍白球-丘脑底核-内侧 苍白球 3. Striaropallidal loop: projects from the caudate and putamen to the external segment of the globus pallidus, then to the subthalamic nucleus, and finally to the internal segment of globus pallidus.
锥体外系疾病（运动障碍性疾病）
Extrapyramidal diseases ( movement disorders)
神经病学教研室 Department of Neurology Zhijian Zhang
锥体外系疾病, 主要表现为随意运 动调节功能障碍，肌力、 Extrapyramidal diseases mainly impair the regulation of voluntary motor activity without
多见。发病率20/10万/年。患病率 160/10万/年。70岁人群达120/10万/年。 degenerative disease in middle and old age, it mostly occurs in the age of above 50. The attack rate is 20/100 thousand population per year, the morbidity rate is 160/100 thousand population per year, and is 120/100 thousand per year in the population of about 70 years old.

–嗅觉的检测(运动症状前期) –植物神经症状：便秘等 –焦虑-抑郁状态(运动症状前期) –睡眠障碍：白天过度睡眠（EDS）、
快动眼睡眠行为障碍（RBD）
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运动症状前期的PD患者的诊断
• 生物学标志
–影像学特征
• 中脑黑质部超声检查 • 脑功能显像
–基因检测：α-synuclein基因、parkin基因 –蛋白质等指标的检测：脑脊液中α-syn寡
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帕金森病的分型
• 少动-强直为主型
–震颤轻，甚至终身不出现震颤 –进展较快，药物剂量增加较快 –常伴有快动眼睡眠行为障碍 –易发生认知功能障碍
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帕金森病的UK脑库临床诊断标准
UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria
• 副作用：
– 胃肠道反应、体位性低血压、口干、便 秘或腹泻、幻觉
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帕金森病
B-单胺氧化酶抑制剂
• 特点：
– 单用或与多巴制剂合用可减少PD症状 – 可减轻多巴制剂引起的轻度症状波动 – 可能有神经保护作用
• 药物：
– 司来吉兰(咪哆吡、金思平), 5mg, b. i. d
• 副用：
– 恶心，轻度心律失常，多梦、 幻觉，有精神病 的PD患者禁用，骨骼肌不适，轻度肝功能异常
早期即有严重的自主神经受累
早期即有严重的痴呆,伴记忆力、语言和行为障 碍
锥体束征阳性（Babinski征 + ）
CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水
用大剂量左旋多巴治疗无效(除外吸收障碍)
接触过MPTP
步骤III
（至少有3项）
单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不

（1）非多巴胺能药物治疗 ） 抗胆碱能药物：通过阻滞Ach ①抗胆碱能药物：通过阻滞 受体和突触对DA的再摄取发挥作用 的再摄取发挥作用， 受体和突触对 的再摄取发挥作用， 对震颤和强直有一定效果， 对震颤和强直有一定效果，但对运 动迟缓治疗较差。 动迟缓治疗较差。 金刚烷胺： ②金刚烷胺：能增强突触前膜 DA的合成和释放，减少 的再吸收， 的合成和释放， 的再吸收， 的合成和释放 减少DA的再吸收 同时具有抗胆碱能作用。 同时具有抗胆碱能作用。
症状波动有两种形式： 症状波动有两种形式：疗效减退或剂 末恶化：每次用药的有效时间缩短， 末恶化：每次用药的有效时间缩短，可增 加服药次数、增加每次服药剂量、改用缓 加服药次数、增加每次服药剂量、 释剂或加用其他辅助药物。 释剂或加用其他辅助药物。“开-关”现象： 关 现象： 指症状在突然缓解与加重之间波动， 指症状在突然缓解与加重之间波动，发生 机制不清，处理困难，可试用DA受体激动 机制不清，处理困难，可试用 受体激动 剂。 运动障碍又称异动症， 运动障碍又称异动症，表现为类似舞 蹈症、手足徐动的不自主运动， 蹈症、手足徐动的不自主运动，与纹状体 受体的超敏感，减少剂量或给予DA受体阻 受体的超敏感，减少剂量或给予 受体阻 滞剂有效。 滞剂有效。
（二）病理及生化机制 肉眼可见中脑黑质颜色变浅。 肉眼可见中脑黑质颜色变浅。镜 下见黑质色素细胞严重脱失， 下见黑质色素细胞严重脱失，残存的 神经细胞变性。 神经细胞变性。 DA为纹状体内的抑制性递质，乙 为纹状体内的抑制性递质， 为纹状体内的抑制性递质 酰胆碱为兴奋性递质， 酰胆碱为兴奋性递质，正常时两者处 于动态平衡状态， 于动态平衡状态，对基底节环路活动 起重要调节作用。 时 黑质DA神 起重要调节作用。PD时，黑质 神 经元的变性、脱落导致DA显著减少 显著减少， 经元的变性、脱落导致 显著减少， 两者的动态平衡受到破坏， 两者的动态平衡受到破坏，从而导致 PD。 。

• 螯合铜使之自沉积部位排除，消除游离铜 的毒性 • 剂量：成人1.0-1.5g/day、 儿童20mg/kg/d 分三次，餐前30min-1h 同时服VitB6，20mg/d • 首次用药前须作青霉素皮试 • 须终生用药
D-青霉胺 ( Dpenicillamine )
D-青霉胺的副作用
• 初期反应 红斑、发热、蛋白尿、中性粒细胞下降 、血小板下降等 处理：立即停药直至毒副作用消失，再 合用强的松20mg/d并将青毒胺250mg/d 开始逐渐增量 • 慢性并发症： 肾病综合征、慢性皮肤病、粒细胞血小 板下降、重症肌无力等 处理：停用直至上述并发症消失后再重 新启用
1、抗胆碱药
• 拮抗相对亢进Ach的功能 • 对震颤和强直疗效好。适于震颤突出而年 龄较轻的患者 • 代表药物：安坦 1-2 mg, 3次/d • 副作用：口干、瞳孔扩大，眼压升高，便 秘，尿潴留，精神症状 • 狭角型青光眼、前列腺肥大禁用，老年慎 用
2、金刚烷胺
• 促进神经未梢DA释放和减少DA再摄取。可 轻微改善PD所有症状，可单独或与抗Ach药 合用，用于轻症患者 • 用法：金刚烷胺100mg,1-2 次/d • 副作用：不宁、足踝皮肤水肿等，哺乳妇 女禁用
• 提供DA合成的前体物质，是治疗 PD最有效药物和金指标，能改善 PD的所有症状 • 复方左旋多巴制剂由左旋多巴和 外周多巴胺脱羧酶抑制剂组成 • 常用有息宁和美多巴
3、多巴胺替代疗法 左旋多巴及其复方制 剂
副作用
• 急性副作用 (呈剂量相关性) 恶心、呕吐、低血压、心率失常 （偶见）、不安和意识模糊等
二、辅助检查
• 血清铜及铜蓝蛋白降低、尿铜增 加 • 眼科裂隙灯检查K-F环 • 头部CT或MRI • 其它：肝肾功能，基因检测等

➢PD患者黑质区存在明显的脂质过氧化 ➢PD患者黑质区还原型谷胱甘肽明显降低
4.年龄老化 ( Old age )
➢PD主要见于中老年人 ➢30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴 脱羧酶（DDC）活力、DA递质水平随年龄增长而逐年减 少
病 理（Pathology）
黑质神经元丢失：The substantia nigra shows a loss
➢首发症状：震颤 (60%-70%)，步行障碍 (12%)， 肌强直 (10%)，运动迟缓 (10%)
➢症状常自一侧上肢开始，然后波及同侧下肢、 对侧上肢及下肢，呈N型进展，约25%-30%从一 侧下肢开始
辅助检查
1.生化检测:
➢ CSF中DA的代谢产 物高香草酸(HVA) 含量降低
➢ 尿中DA及其代谢 产物HVA含量降低
Movement Disorders
运动障碍性疾病
锥体外系 (Extrapyramidal system)
组成(广义)： 纹状体系统(狭义锥体外系 )：基底
概 念 ： 核及与其相关联的重要结构
➢锥前体庭外小系脑系: 统锥体苍系白以球外gl的ob所us有p的all下id行us(—运旧动纹)状传体
➢导脑通干路网，状结统构称锥壳体核外p系utamen——————新纹状体
多巴脱羧酶 (DDC)
单胺氧化酶 (MAO-B)
儿茶酚氧位 甲基转移酶 (COMT)
高香草酸 (HVA)
排 泄
多巴胺（DA）
黑质纹状体束
壳核 尾状核
生化病理（ Biochemical Pathology）
黑素神经元丢,TH 和DDC活性下降
DA产生减少, Ach 作用相对亢进
基底核抑制 性输出过多

5. 儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑 制剂：恩他卡朋（减少外周DA代谢、 增加进脑量），无中枢活性，单独应用 无效。
2019/11/19Biblioteka .15合 征
外侧核
-
丘脑底核
致密带 + 苍白球内侧核
/黑质网状带
-
新纹状体GABA能神经元病变
大脑皮层运动功能区
+
纹状体
运动前区
舞
-
苍白球
D2 D1
-+
黑质
+
丘脑 (VA-VL)
蹈 症
外侧核
-
丘脑底核
致密带 + 苍白球内侧核
/黑质网状带
-
新纹状体-黑质环路
新纹状体
DA
GABA
黑质致密部
中间神经元
黑质网状部
基底神经节起连结部位的作用。其中新纹 状体作为传入部，苍白球作为传出部。
传递路径通过直接通路和间接通路实现。
直接通路： 新纹状体——内侧苍白球/黑质网状部 间接通路： 新纹状体——外侧苍白球——丘脑底核
——内侧苍白球/黑质网状部
基底节的联系
接受大脑皮层的兴奋性传入：谷氨酸（ GLU）
+
-+
DA DA
黑质
致密带 +GLU 苍白球内侧核
/黑质网状带
丘脑 (VA-VL)
-
黑质-纹状体多巴胺能投射纤维通过直接、间接通路对大脑皮 层产生的效应是相同的，均易化大脑皮层活动
黑质-纹状体多巴胺能通路病变
大脑皮层运动功能区
+
帕
纹状体
运动前区
金 森 综
-
苍白球
D2 D1

一、概念
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）：又称震颤麻痹， 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，临床表现以静 止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势异常为特征。
二、流行病学
全球：超400万名 中国：约200万名，每年新发10万以上 在65岁以上老年人群患病率为1.7%左右
随年龄增加患病率和发病率都上升 男性稍高于女性
包括：
尾状核 豆状核
新纹状体 壳核 旧
纹 状
苍白球 体 旧纹状体
纹状体
杏仁核
黑质
丘脑底核
二、解剖生理
大脑皮质
新纹状体 苍白球
红核
黑质
丘脑底核
网状结构
脊髓前角运动细胞
二、解剖生理
纹状体与运动皮质之间联系环路是基底核实现其运动 调节功能的主要结构
1.皮质—新纹状体—苍白球(内)—丘脑—皮质环路
2.皮质—新纹状体—苍白球(外)—丘脑底核— 苍白球(内)—丘脑—皮质环路
肌张力障碍）
根据临床特点，运动障碍性疾病分为两大症候群 肌张力增高-运动减少（帕金森病）旧纹状体病变 肌张力降低-运动过多（亨廷顿病）新纹状体病变
帕金森病
帕金森病
一、概念 二、流行病学 三、病因及发病机制 四、病理及生化病理 五、临床表现 六、辅助检查 七、诊断 八、鉴别诊断 九、治疗 十、预后 十一、中医
皮质基底核变性：除肌强直、运动迟缓、姿势不稳、肌张力障碍、肌阵挛 等运动症状外，有皮质损害症状：如失用，感觉缺失，体检可发现病理 征阳性，眼球运动障碍等。
九、治疗
1.治疗原则：
药物治疗 ：首选 手术治疗 综合治疗 康复治疗 心理治疗 不能阻止病情进展，更无法治愈 用药原则： 小剂量开始，缓慢递增，以较小的剂量达到满意的效果。 遵循一般原则，个体化治疗 药物治疗目标：延缓疾病进展，控制症状，延长症状控制的年限，减 少药物不良反应和并发症。

3、心血管药物
据报道硝苯地平、桂利嗪、氟桂利嗪、左旋多巴、利血平（大剂量）均可引起锥体外系反应。
4、其他
多潘立酮、西咪替丁、卡马西平、喷托维林（咳必清）、乙胺丁醇等也偶见引起锥体外系反应。
编辑本段引起椎体外系反应的药物
1、抗精神病药
氯丙嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、碳酸锂、三环类抗抑郁药等。一般而言，本类药物所致的锥体外系反应发生率最高，并且与药物的剂量、疗程和个体有关。
2、甲氧氯普胺
与用药剂量和时间有关，如将剂量控制在每日30mg以下，短期使用，发生率可显著减少。
小脑的主要功能是维持躯体平衡、调节肌张力及协调运动。小脑半球与大脑皮层有双向性的联系，即小脑一方面接受大脑皮层下行的控制，同时也发出纤维返回到大脑皮层。小脑的传出纤维主要发自齿状核，它们一部分止于红核，经红核脊髓束到达脊髓前角；而大部分纤维止于丘脑，由此发出纤维返回大脑皮层，对大脑皮层发动的随意运动起调节作用。这个大、小脑皮层间的环路在人类最为发达。小脑损伤后的病人，随意动作的力量、方向、速度和范围均不能很好地控制，表现为乏力、乏平衡、乏协调的症状。即四肢乏力，行走摇晃不稳；当病人闭双目、两脚并扰站立时，就无法维持自身的平衡；协调动作也发生障碍，拮抗肌作轮替动作时，协调障碍明显，这称为意向性协调障碍，也称为小脑性共济失调。
纹状体其功能尚不完全清楚。临床上该系统病理损伤的主要表现分为两大类：一类是具有运动过多而肌紧张的综合征，如舞蹈病和手足搐动症；另一类为具有运动过少而肌紧张过强的综合征，如震颤麻痹（巴金森氏症）。
编辑本段药源性锥体外系反应
药源性锥体外系反应在临床上尤常见。有多种常用药具有引起锥体外系反应副作用的药物，如非那根、咳必清、阿托品、胃复安、甲硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奋乃静等。这些药物都可在一定程度上产生锥体外系兴奋作用，并可导致中枢神经系统对锥体外系的控制失调，使得椎体外系兴奋性增强，结果由锥体外系控制的肌力和肌紧张度失控，从而引起一系列与肌力和肌紧张相关的症状和体征。药源性锥体外系反应是完全可以有效预防的，关键在于要遵医嘱用药，不要轻易加大用药剂量，更不要随意买药来服用。如果出现异常就要与医生及时取得联系。

肾上腺素
多巴胺的代谢异常 16
PD病人DA减少的原因如下： 黑质DA的合成减少：
1.黑质DA能神经元死亡 2.残存的黑质DA中的酪氨酸羟化酶（TH）活性降低 DA的分解加速： MAO可分为A型和B型，MAO－A主要存在于神经元 中，MAO－B则均存在于神经元与胶质细胞中。在PD 病人中，神经元大量死亡，神经胶质细胞大量增生， MAO－B活性增加，DA分解加速。
1
运动障碍疾病
（锥体外系疾病）
2
概述
锥体外系：锥体系以外的、与运动调节有关的结 构和神经通路（环路）。 主要位于大脑基底节
锥体外系病变 随意运动调节功能障碍 肌力、感觉及小脑功能不受影响
基底节的组成
3
基底节
尾状核
新纹状体
壳核
纹
豆状核
状
苍白球 旧纹状体 体
丘脑底核
黑质
4
5
三条神经环路
皮质 - 皮质环路 黑质 - 纹状体环路 纹状体 - 脑脊液常规检查无异常； 头颅CT、MRI无特殊改变，少数患者可有苍
白球钙化； HPLC (高效液相色谱)：csf、尿中HVA↓ PET、SPECT：功能显像，有助早期诊断PD
患者脑内DAT的功能显著降低
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SPECT——DAT
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诊断
发病年龄 病程 临床特点：典型症状和体征 应无：眼外肌麻痹、小脑体征、锥体系损害
黑质：DA能神经元↓(变性、缺失) 黑质 – 纹状体通路： DA↓
肌张力↑、动作↓
ACh 相对亢进
儿茶酚胺的生物合成途径 15
L－酪氨酸
酪氨酸羟化酶（TH）
左旋多巴
黑色素
多巴脱羧酶（DDC）
单胺氧化酶（MAO）