蕈样霉菌病治疗进展

２０１０年２月　第３６卷第１期　现代临床医学　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＯＤＥＲＮ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　Ｆｅｂ．２０１０　Ｖ０１．３６　Ｎｏ．１　

［文章编号］１６７３—１５５７（２０１０）０１－０００９－０３　［中图分类号］Ｒ７３３　

蕈样霉菌病治疗进展　

范子煊，范娟　

（泸州医学院附属医院，四川　泸州　６４６００）　

蕈样霉菌病（Ｍｙｃｏｓｉｃ　Ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ，ＭＦ）在西方是最常见　

的原发皮肤Ｔ细胞淋巴瘤（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｔ—ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ，　

ＣＴＣＬ），Ｓｅｚａｒｙ综合征被认为是ＭＦ的类红白血病变异型，　在２００８年ＷＨＯ的Ｌｕｋｅｓ　ａｎｄ　Ｃｏｌｌｉｎｓ分类中，将二者归为　

一类…。ＭＦ为一种侵犯皮肤且预后差别很大、早期难于　

诊断的原发性、慢性、进行性疾病，依受侵皮肤表现分为斑　

片期（Ｉ　Ａ）、浸润性斑块期（Ｉ　Ｂ～ⅡＢ）、肿瘤期（Ⅲ～　ＩＶ）。蕈样霉菌病和Ｓｅｚａｒｙ综合征病因及影响因素仍不明　

确，其病理特点以脑回核小细胞为主，常浸润表皮组织、淋　

巴结皮质和血循环系统，早期病变可有不典型细胞缺　失　，脑回状核小细胞的浸润常伴趾突状细胞和朗格汉斯　

细胞浸润，骨髓通常正常，临床常表现为表皮带状浸润。　ＭＦ免疫表型较复杂，通常表达Ｔ细胞相关抗原为ＣＤｚ＋、　

ＣＤ３、ＣＤ５＋，约１／３表达ＣＯ；；大多数病例表达ＣＤ４＋，而表　

达ＣＤ；和（或）ｃＤ　的病例罕见；ＣＤ　通常为阴性，偶有阳　

性表达报告；可有表达Ｓ一１００　和ＣＤｌａ　的趾突状细胞和　

朗格汉斯细胞存在　；不典型Ｓｅｚａｒｙ综合征外周血常能检　

测到ＣＤ；和ＣＤ／扩增。　

ＭＦ预后主要取决于ＴＮＭＢ分期　，目前尚无彻底治　

愈该病的方法。早期（Ｉ　Ａ、Ｉ　Ｂ、ⅡＡ期）ＭＦ患者可采用　

皮肤局部治疗，进展期（ⅡＢ期及Ⅲ、Ⅳ期）ＭＦ患者应采用　包括全身治疗在内的综合治疗方案，但患者常因无法耐受　

多种治疗手段导致疾病进展　。其他非霍奇金淋巴瘤　

（ＮＨＬ）治疗多采用联合化疗，如以ＣＨＯＰ方案为基础的各　

种化疗方案，但ＭＦ对ＣＨＯＰ方案化疗并不敏感，国内外也　

陆续尝试了各种其他治疗方案。针对不同期别ＭＦ应该采　用什么样的“合理方案”还没有一致认识，本文着重介绍不　

同期别ＭＦ的治疗策略及经验，以期为ＭＦ治疗提供参考。　

１　Ｉ　Ａ期治疗　

针对没有真皮外受侵的Ｔｌ期（Ｉ　Ａ期）病人的合理治　

疗策略是局部治疗。主要治疗方法包括局部或全身皮肤外　

涂氮芥（ＨＮ　）治疗、中波紫外线光疗法（ＵＶＢ）、补骨脂素　配合Ａ波紫外线照射（ＰＵＶＡ）、局部电子线放疗（ＥＢＲＴ）。　

Ｉ　Ａ期属局部病变，过早采取系统强化治疗效果并不优于　

保守治疗，故不宜盲目采用强化治疗。局部治疗通常采用　

氮芥外涂或电子线放疗，二者远期预后相似，总体缓解率均　在７０％～８０％，局部皮肤回复正常中位时间为６～８个月。　

如中断治疗，局部复发超过５０％，所幸继续治疗对多数复　

通讯作者：范子煊，ｆａｎｚｉｘｕａｎ７６＠１６３．ＣＯｎｌ　［文献标志码］Ａ　

发病人仍然有效。局部皮肤氮芥治疗是将ＨＮ　掺人软膏　基质或盐水中稀释后局部涂擦，每日一次，直到皮损消失为　

止，２０％可获超过１０年缓解期，卡氮芥疗效与氮芥相似。　虽ＨＮ　能激活细胞毒性介导的免疫反应，但应注意ＨＮ　经　皮吸收可造成许多血液并发症，限制了该法长期持续应用，　

治疗期间应行不定期随访。局部电子线放疗常适用于少数　

单发病灶，常先行ＥＢＲＴ，然后用局部氮芥治疗维持；全身　电子线放疗用于皮肤广泛病灶；尽管ＥＢＲＴ治疗缓解率更　高，但远期生存率与ＨＮ，治疗相似。光疗法ＰＵＶＡ和ＵＶＢ　

也是治疗Ｉ　Ａ期ＭＦ的合理选择。ＰＵＶＡ是口服补骨脂素　后１．５—２　ｈ后接受Ａ波紫外线照射（注意头皮、会阴部及　

腋窝有可能受照量不够，同时应屏蔽眼睛及其他非必要照　射部位，避免不必要的光损伤），照射频率每周３次，皮肤　

恢复正常后，递减至每２周一次。为减低皮肤致癌可能性，　连续治疗时间＜１年，ＰＵＶＡ完全缓解率为９０％，皮肤恢复　

正常中位时间为２～６月　；窄谱中波紫外线和ＰＵＶＡ疗效　相似，临床上可任选其一　；二者主要并发症是皮肤红斑、　瘙痒症、皮肤干燥症、恶心、白内障及致癌。相比之下，氮芥　

治疗的远期并发症更多；ＰＵＶＡ较ＵＶＢ穿透力更强，适于　

治疗侵犯真皮深层的ＭＦ。其他Ｉ　Ａ期治疗方法如局部使　用类固醇、贝沙罗汀、甲氨喋呤、咪喹莫特软膏及光敏疗法　等也有应用，但缺乏对照研究结果　。　

２　Ｉ　Ｂ～ⅡＡ期治疗　

未侵及真皮的　患者（Ｉ　Ｂ～ⅡＡ），合理的治疗策略　仍为局部治疗，与前述Ｉ　Ａ期类似，但也有不同。治疗方法　

包括局部或全身氮芥外涂、ＰＵＶＡ或全身皮肤ＥＢＲＴ。　

ＥＢＲＴ有效治疗深度更大，优于局部氮芥治疗和ＰＵＶＡ，对　融合斑片状皮损应为首选；病情进展迅速及其他治疗方法　无效者均应选ＥＢＲＴ；推荐总剂量为３６　Ｇｙ，剂量到１８～　

２０　Ｇｙ时，休息１周后继续，总疗程大于１０周。通常头顶部　皮肤、会阴部、足跖（足底）、乳腺下褶皱或腹部皮肤褶皱处　

受量不够，需用６ＭｅＶ电子线局部追加２０　Ｇｙ　。ＥＢＲＴ治　疗结束后，应辅助以ＨＮ，局部治疗６个月以上，该方法治　

疗Ｉ　Ｂ～ⅡＡ患者的完全缓解率为８０％～９０％　，尽管　ＥＢＲＴ完全缓解率高，但与ＨＮ　局部或全身外涂治疗相比，　

并不改善远期预后。　Ｉ　Ｂ～ⅡＡ期ＨＮ，及ＰＵＶＡ与前述Ｉ　Ａ期用法相同，　

二者完全缓解率分别为５０％～７０％和５０％～８０％。某些　患者可能对某局部治疗药不敏感，或开始使用时敏感但治　

９　Ｆｅｂ．２０１０　Ｖ０ｊ．３６　Ｎｎ　１　现代临床医学　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＯＤＥＲＮ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　２０１０年２月　第３６卷第１期　

疗一段时间后出现病情进展，则应该更换局部治疗用药，　目前还未发现局部治疗药物之间存在交叉耐药　…。局部　

单一给药无效者，可采用组合治疗，常用组合方式是ＨＮ　＋　

ＥＢＲＴ、ＨＮ，＋ＰＵＶＡ、加用干扰素（ＩＦＮ）或类视黄醇。　

３　ⅡＢ期治疗　

ⅡＢ期ＭＦ治疗应立足于实体肿瘤情况，以综合治疗　

为主。如仅少数几个实体瘤，首选局部ＥＢＲＴ＋ＨＮ：或　ＥＢＲＴ＋ＰＵＶＡ；如存在广泛实体瘤，则首选全身皮肤ＥＢＲＴ　

＋ＨＮ，、ＰＵＶＡ＋ＩＦＮ或ＰＵＶＡ＋类视黄醇。ⅡＢ期蕈样霉　菌病全身ＥＢＲＴ完全缓解率为４５％一７５％Ｉｌ１］，但辅以局部　

或全身ＨＮ，治疗是否影响这类病人远期生存还不明确。　

对顽固性实体瘤或经上述单一方法治疗后复发的病例应采　取更强烈的治疗方案，如ＰＵＶＡ＋干扰素／类视黄醇。　

ＰＵＶＡ＋干扰素与单用ＰＵＶＡ相比，能够提高ⅡＢ期ＭＦ的　远期生存率”　，且完全缓解率提高３３％，但没有证据表明　

联合强烈的全身化疗能改善远期生存率。　

４　Ⅲ期治疗　

Ⅲ期ＭＦ的治疗方法为小剂量补骨脂素＋低剂量长波　

紫外线照射（ＰＵＶＡ）。治疗时应小心而缓慢提升ＰＵＶＡ剂　量，避免光毒性反应。鉴于红细胞增多型ＭＦ患者皮损肿　

胀瘙痒、局部治疗常引起激惹、且低剂量ＥＢＲＴ也可引起脱　

皮反应等特点，故用ＰＵＶＡ＋ＩＦＮ—ａｌｆａ，其完全缓解率可超　过６０％，其持续治疗响应时间超过单一使用ＰＵＶＡ或　

ＩＦＮ　，但没有证据显示治疗响应时间延长能带来生存期　的延长。另外，光分离置换法或光化学治疗可作为个别红　

细胞增多型ＭＦ和Ｓｅｚａｒｙ综合征初治首选治疗方法，该治　疗方法对所有未侵及内脏或仅表现为局限性淋巴节病的患　

者治疗响应率为６０％，可酌情选用。　

５Ⅳ期治疗　

Ⅳ期ＭＦ已属晚期，主要采取放射治疗或ＩＮＦ—ａｌｆａ联　

合常规剂量化疗的姑息治疗。虽是姑息治疗，但治疗响应　率仍可达８０％，只是持续响应时间短于１年，所以普遍疗　

效不佳。晚期ＭＦ和Ｓｅｚａｒｙ综合征最常用联合化疗方案仍　然是ＣＨＯＰ方案和ＣＶＰ方案；单药化疗是甲氨喋呤、依托　

泊甙、博来霉素、长春碱、氟达拉滨、２一脱氧柯福霉素　，　但单药化疗治疗响应率及持续时间均比联合治疗低，故应　

尽量选择联合化疗。淋巴结融合患者适合用兆伏级光子行　姑息照射，并且同时联合全身化疗或干扰素治疗。　

６最新分子靶向治疗研究动态　

目前针对皮肤Ｔ细胞淋巴瘤的靶向治疗药物主要是　

类视黄醇、全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）和贝沙罗汀（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）。　其他新兴靶向治疗药物包括组蛋白脱乙酰基酶（ＨＤＡＣ）抑　

制剂、阿仑单抗（抗ＣＤ筋抗体　，Ｃａｍｐａｔｈ）、地尼白介素　

（ＤＡＢ３８９　ＩＬ一２，ＯＮＴＡＫ）、肿瘤疫苗　、假单胞菌外毒素　共轭化合物、细胞内信号转导因子抑制剂等。其中最成熟　

者当属ＨＤＡＣ抑制剂，其通过增加组蛋白乙酰化作用，恢　

复肿瘤抑制基因表达和细胞周期调节基因，最终诱导肿瘤　细胞分化，阻滞肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡Ⅲ　。最　

１０　具代表性的ＨＤＡＣ抑制剂是Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ，该药是ＦＤＡ批准　

用于侵犯皮肤的Ｔ细胞淋巴瘤的第一个ＨＤＡＣ抑制剂。　Ｉ期临床试验表明，无论静脉给药还是口服给药，其对实体　

肿瘤和血液恶性肿瘤均有效；对顽固性ＭＦ（包括向大细胞　淋巴瘤演进的病例和Ｓｅｚａｒｙ综合征病例）进行Ⅱ期临床试　

验表明，Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ安全剂量是４００　ｍｇ・ｄ～，有效率约　３０％，常见的副反应为胃肠道症状、疲劳、血小板减少症，少　见严重并发症为血栓形成”　。近两年来，更多的ＨＤＡＣ抑　

制剂正被逐步纳入ＭＦ治疗研究，包括丙戊酸、ＭＳ一２７５、ＣＩ　

一９９４和ＦＫ一２２８　。　综上所述，正是由于对ＭＦ的病因、转归机理仍不明　确，所以才有纷繁芜杂的治疗方法出现，也就不可能有“标　

准方案”可言，这正是临床医生需要谨慎的地方。实际工　作中应根据不同ＴＮＭＢ分期，综合考虑患者个体条件酌情　

选择合理治疗方案。有理由相信，随着ＭＦ病因机理的深　入研究及分子靶向药物的不断更新，特别是随着对组蛋白　

去乙酰化酶抑制剂（ＳＡＨＡ）的深入研究，有可能为蕈样霉　菌病提供更好的治疗选择。　

［参考文献］　［１］Ｓｗｅｒｄｌｏｗ　ＳＨ，Ｃａｍｐｏ　Ｅ，Ｈａｒｒｉｓ　ＮＬ，ｅｔ　ａ１．ＷＨＯ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｕｒｎｏｕｔｓ　ｏｆ　Ｈａｅｍｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ａｎｄ　Ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅｓ（４ｔｈ　ｅｄ）．Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｇｅｎｃｙ　ｆｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，３０２—３０４．　［２］Ｈｏｆｉｕｅｈｉ　Ｈ，Ｋａｗａｍａｔａ　Ｈ，Ｆｕｒｉｈａｔａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ＭＥＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｕ０１２６）　ｍａｒｋｅｄｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｄｉｒｅｃｔ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ　ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄｈｕｍａｎ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｎｕｄｅ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００４，２３　（４）：５９９—６０６．　［３］Ｕｉｋｉ　ＭＢ，Ｄｉｎｇ　ＸＺ，Ｓａｌａｂａｔ　ＭＲ，ｅｔ　ａ１．Ａｐｉｇｅｎｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｇ２／Ｍ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｌＴｅｓｔ［Ｊ］，Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００６，（５）：７６．　［４］Ｋｅｅｈｎ　ＣＡ，Ｂｅｌｏｎｇｉｅ　ＩＰ，Ｓｈｉｓｔｉｋ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｔａｇｉｎｇ，ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｐｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｏｎｔｒｏｌ，２００７，１４　（２）：１０２—１１１．　［５］Ｚｅｌｅｎｅｔｚ　ＡＤ，Ａｄｖａｎｉ　ＲＨ，Ｂｏｃｉｅｋ　ＲＧ，ｅｔ　ａ１．ＮＣＣＮ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｉｎ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａｓ（Ｖ３．２００７），４４．　［６　ｊ　Ｂｏｚｔｅｐｅ　Ｇ，Ｓａｈｉｎ　Ｓ，Ａｙｈａｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｎａｒｒｏｗｂａｎｄ　ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　Ｂ　ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ　ｔｏ　ｃｌｅａｒ　ａｎｄ　ｍａｉｎｔａｉｎ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ａｃａｄ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００５，５３（２）：２４２～２４６．　［７］Ｈｅａｌｄ　Ｐ，Ｍｅｈｌｍａｕｅｒ　Ｍ，Ｍａｔｉｎ　ＡＧ，ｅｔ　ａ１．Ｔｏｐｉｃａｌ　ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｏｒ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｔ—ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｈａｓｅⅢｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ａｃａｄ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００３，４９（５）：８０１～８１５．　［８］Ｈｏｐｐｅ　ＲＴ．Ｔｏｔａｌ　ｓｋｉｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｂｅａｍ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｒａｄｉａｔ　Ｔｈｅｒ　Ｏｎｃｏｌ，１９９１，（２５）：８０—８９．　［９］Ｊｏｎｅｓ　ＧＷ，Ｔａｄｒｏｓ　Ａ，Ｈｏｄｓｏｎ　ＤＩ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｗｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｔｏｔａｌ　ｓｋｉｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　３０　ｏｒ　３５　Ｇｙ［Ｊ］．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎｃｏｌ　Ｂｉｄ　Ｐｈｙｓ，１９９４，２８（４）：８３９—８４５．　［１０］Ｋｉｍ　ＹＨ，Ｃｈｏｗ　Ｓ，Ｖａｒｇｈｅｓｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｌｏｎｇ—　ｔｅｒｍ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ　ｐａｔｃｈ　ａｎｄ／ｏｒ　ｐｌａｑｕｅ（３＂２）　ｍｙｃｏｓｉｓｆｎｎｇｏｉｄｅｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９９，１３５（１）：２６—３２．　［１１］Ｃｈｉｎｎ　ＤＭ，Ｃｈｏｗ　Ｓ，Ｋｉｍ　ＹＨ，ｅｔ　ａ１．Ｔｏｔａｌ　ｓｋｉｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｂｅａｍ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｏｒ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｔｏｐｉｃａｌ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｓｔａｒｄ　ｏｒ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｓｔａｒｄ　ａｌｏｎｅ　ａｓ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｔ２　ａｎｄ　Ｔ３　ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎｃｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｓ．１９９９，４３（５）：９５１—９５８．