多发性骨髓瘤分析

・综遮与进展・　

多发性骨髓瘤分析　

张　鑫　张义忠　周汝敏　

一、发病机制分析　多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）是一种浆　

细胞克隆性恶性疾病。该病起源于一株普通的浆细　胞单克隆扩增，这是一种被称为未定性单克隆免疫球　

蛋白血症（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ｇａｍｍｏｐａｔｈｙ　ｏｆ　ｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｓｉｇ—　

ｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ＭＧＵＳ）的癌前病变。　

１．染色体异常：通常认为染色体异常在ＭＭ的发　病过程中占有很大的比重。在ＭＭ染色体数目异常　

中，有大约当６５％的患者染色体数目≥５０条，２０％的　

患者染色体数目＜４６条，剩余１５％的患者染色体数　目介于４６～４９条之间。而其中最明显的数目异常又　

要属１４ｑ３２有关的易位和１３ｑ的缺失。１４ｑ３２包含　

编码Ｂ细胞免疫球蛋白重链的基因，在Ｂ细胞的分　化过程中要经历重排的过程。易位通常会将其他染　

色体上的原癌基因置于１４ｑ３２上基因转录增强子的　

调控之下，从而使得原癌基因发生过度表达。而１３ｑ　的缺失通常认为与抑癌基因Ｒｂｌ有关，该基因定位　

在１３ｑ１４，但是尚无明确的证据证明该基因在ＭＭ的　

发生、发展过程中产生突变。在ｌ５％～２０％的患者　

中通常会发现ｔ（４；１４）（ｐ１６．３；ｑ３２）易位，而这种易　位会导致原癌基因ＭＭＳＥＴ和ＦＧＦＲ３的失调。而　

ＦＧＦＲ３通过ＭＡＰＫｓ和ＰＩ　Ｋ信号途径调节ＭＭ细胞　

的生长、增生、分化和迁移¨　。　

２．细胞因子：ＩＬ一６、ＩＬ一６Ｒ、ＧＭ—ＣＳＦ、Ｇ—ＣＳＦ、　Ｍ—ＣＳＦ、ＩＬ一１、ＩＬ一３、ＩＬ一５、ＩＬ一１０、ＴＮＦ等细胞因　子在ＭＭ的增生过程中也发挥了重要作用。其中ＩＬ　

一６／ＩＬ一６Ｒ被认为所起到的作用最大。ＩＬ一６在　ＭＭ发生中的作用已经得到证明：①ＩＬ一６诱导ＭＭ　

细胞的增生；②体外实验中用抗ＩＬ一６Ｒ的抗体作用　

ＩＬ一６Ｒ，可以观察到ＭＭ的增生受到抑制；③ＩＬ一６　

转化小鼠能产生浆细胞增多症；④在ＢＡＬＢ／ｃ鼠中，　ＩＬ一６基因的缺失会阻碍早期诱导型的骨髓瘤的产　

作者单位：６５００９２昆明，云南师范大学生命科学院（张鑫、周汝　敏）；４１９１００湖南省芷江县人民医院（张义忠）　通讯作者：周汝敏，电子信箱：ｚｈｏｕ—ｒｕｍｉｎ＠ｓｉｎａ．ＣＯＩｎ　

・１１６－　生；⑤提升ＩＬ一６的浓度同时会影响患者的预后状态　

和骨髓瘤细胞在体内的肿块的大小；⑥在多发性骨髓　

瘤中ＩＬ一６通常是作为破骨细胞激活因子在起作用；　⑦ＩＬ一６诱导ｘ框结合蛋白一１（ＸＢＰ—１）在ＭＭ患　

者体内的大量表达，这种蛋白作为一种转录因子在正　常Ｂ细胞转化成浆细胞的过程中发挥重要作用；⑧　

在预后较差的患者体内发现高浓度的ＩＬ一６使得端　

粒酶的活性增强，同时端粒序列的长度缩短　。在　

ＭＭ细胞中ＩＬ一６触发了ＭＡＰＫ、ＰＩ　Ｋ／Ａｋｔ、ＪＡＫ—　

ＳＴＡＴ　３条信号通路。在这些过程中，ＩＬ一６能够激活　

信号通路中的多种蛋白磷酸化酶和蛋白激酶活性。　而这些蛋白激酶和蛋白磷酸化酶也就有可能成为我　

们治疗ＭＭ的靶物质。　３．骨髓微环境：虽然目前关于骨髓瘤细胞的前体　

细胞的具体来源还没有找到确切的证据，但是却一致　

认为骨髓瘤前体细胞在形成之后必须要归巢到骨髓　腔中以便进一步地分化，并且在骨髓腔中获得ＭＭ细　

胞增生所需要的环境条件。而在这一过程中，细胞黏　

附因子发挥了重要作用。它们不仅帮助骨髓瘤细胞　黏附在骨髓基质细胞上，同时还能促使ＭＭ细胞与基　

质细胞产生大量促进骨髓瘤细胞增生所需的ＩＬ一６。　

另外，骨髓中的间充质干细胞（ＭＳＣｓ）是骨髓微环镜　

的主要成分，它对于支持ＭＭ细胞的活性及其耐药性　发挥重要的作用。而当ＭＭ细胞归巢到骨髓中之后，　它将黏附到骨髓间质细胞（ＢＭＳＣｓ）上，刺激该细胞产　

生ＭＭ细胞增生所必需的ＩＬ一６，阻断药物对ＭＭ细　胞的的抑制作用。另外，同时ＭＭ细胞的归巢还能　

刺激ＢＭＳＣｓ产生血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ），该因　子具有促进骨髓中的血管增生的作用，能够为ＭＭ　

细胞的生长提供足够的养分。Ｌｉｈｕａ　Ｗａｎｇ等　发　

现当使用过氧化物酶体增生物激活受体（ＰＰＡＲ）及　

其配体能够抑制ＭＭ细胞的黏附及ＩＬ一６的分泌，　从而达到抑制ＭＭ细胞的生长、增生、抗药性和迁　

移的目的。　

二、非传统治疗方法　

目前常用的非传统治疗方法包括干细胞移植　医学研究杂志２０１０年８月　第３９卷第８期　・综述与进展・　

（ＳＣＴ），特异性药物治疗以及免疫疗法。ＳＣＴ疗法在　当前主要是采用自体ＳＣＴ同时辅以高剂量的化疗作　

为治疗ＭＭ的主要方法。另外，串联自体移植、异体　移植等方法也正在研究当中。特异性药物主要包括　

蛋白酶体抑制剂（这类药物阻断酶复合物的活动，同　

时有助于细胞内失去功能的蛋白质的断裂与消化，　如：Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ），酞咪哌啶酮类（这类药物帮助免疫系　统获得对浆细胞的控制同时增加骨髓瘤细胞对化疗　

的敏感性，如：Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ），热激蛋白（ＨＳＰ）抑制剂　

（通常ＨＳＰｓ在某些类型的肿瘤中都会过表达。以这　类蛋白作为药靶可能会有助于治疗ＭＭ），血管发生　

抗体抑制剂［这类药物阻断血管内皮生长因子　（ＶＥＧＦ）的活动，ＶＥＧＦ能够促进对于肿瘤生长与浸　

润所必需的血管生长活动］等。免疫疗法通过增强　病人免疫系统的功能以达到治疗目的（如：Ｖａｃ—　

ｔｉｎｅｓ）］。　三、传统中医治疗　１．理论探讨：本病属中医“腰痛”、“骨痹”、“骨　

蚀”、“虚劳”等范畴。对于本病之名，《素问・长刺节　

论》日：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名　日骨痹。”关于病机，《灵枢・刺节真邪》云：“虚邪之　

人于身也深，寒与热相搏，久留而内著，……内伤骨为　骨蚀。”《杂病源流犀烛》认为：“腰疼，精气虚而邪容　病也……肾虚其本也。”《景岳全书》云：“腰痛证……　

迂阴雨或久坐痛而重者，湿也；迂诸寒而痛，或喜暖而　恶寒者，寒也。”肾主骨、藏精、生髓，腰为肾府，腰背　

为督脉循行之所。综合传统文献，结合临床症状，我　们认为本病骨质损害多因先天禀赋不足、后天失养或　

久病体虚，肾之精气亏虚，督脉虚损，风寒湿毒之邪或　

风湿热毒之邪，侵袭机体，导致气血运行不畅，痰瘀内　生，痰瘀邪毒相互搏结，痹阻经络，经脉筋骨失于濡养　

而发病。其病位似在经脉筋骨，实质上在肾，与肝及　脾胃密切相关。　

２．中医论治：本病临床表现虚实夹杂，故应标本　兼顾。主要为：①脾虚痰阻、热毒火只盛；②肝肾阴　

虚、气滞血瘀；③脾肾虚损、气血双亏。因病机制错综　

复杂，但主要责于肾精亏虚、痰瘀邪毒痹阻、静脉筋骨　失于濡养。故治当清热解毒、健脾化痰、滋阴强筋、活　

血逐瘀、益气补血、健脾补肾。用药原则为：①选用健　脾化痰通络、清热祛邪解毒的党参、茯苓、炙南星、蜈　

蚣、黄连等；②根据肾虚的阴阳偏属选用如淫羊藿、炙　

龟板、枸杞、千年健、牛膝、鸡血藤以强腰健脊，滋阴、　活血祛瘀；③选取益气补血抗癌解毒之品如山慈姑、　白花蛇舌草、当归、黄精等。另外，对于疼痛剧烈者，　

可适当配合复方马钱子胶囊以解毒止痛。现代药理　研究表明，补肾强脊药多具有提高机体免疫功能、促　

进骨髓造血功能恢复、升高白细胞的作用；化痰通络、　

活血化瘀药多具有抗凝，抑制血小板黏附、聚集，改善　血液黏滞度，防止血栓形成的作用；抗癌解毒之品多　

具有抗肿瘤、抑癌作用。　３．典型病例：李某，女性，６８岁，１９９７年１２月因　

间歇性头晕头痛４年、复发７天伴晕厥２次而住院。　经骨髓组织活细胞检查和血细胞检查确诊为多发性　

骨髓瘤。经１个疗程的ＭＣＶＰ加综合治疗后转而寻　

求中医治疗。从１９９８年２月２３日～６月２９日期间　采用中药白花蛇舌草、炙黄芪、白术、党参、茯苓、炙甘　

草、陈皮、炒升麻、鸡血藤、半枝莲、当归、枸杞、生地、　黄莲、苡仁等中药随症加减进行治疗。在这段时间的　

治疗过程中，病人的症状及体征逐渐减轻，经多次髓　

象及血常规复查而逐渐减轻。到治疗期结束的时候　该病人的病症已得到控制，且在停药后病人的生活正　

常也无复发。　４．中药分析：在该例病症中，所采用的中药以黄　

芪、白花蛇舌草、鸡血藤为主要成分。（１）黄芪黄酮　主要为黄酮类，异黄酮类，二氢黄酮类。主要有山奈　

素、槲皮素、异鼠李素、鼠李柠檬素、熊竹素、芝柄花　

素、毛蕊异黄酮、芒柄花黄素２　，４　一二羟基一５，６一　二甲氧基一黄烷Ｌ一３一羟基一９一甲氧基紫檀烷一　及其苷类。其中所含有的多糖主要为葡聚糖ＡＧ一１　

和ＡＧ一２和杂多糖ＡＨ一１和ＡＨ一２，其中ＡＧ一１和　

ＡＨ一１具有免疫促进作用　。抗肿瘤作用：黄芪的　

抗肿瘤作用主要表现在抗肿瘤，促凋亡作用黄芪多糖　为中药黄芪抗肿瘤的主要有效成分，具有较为广泛的　

抗瘤活性，主要体现在：对癌性腹腔积液淋巴细胞　（ＣＴＬ）激活有增效作用；可增强人外周血单个细胞产　

生肿瘤坏死因子的作用；在体内可增强ＮＫ、ＬＡＫ细　胞毒活性。陈光、臧文臣通过对黄芪多糖对动物肿瘤　

细胞凋亡的影响的研究发现：黄芪多糖在一定程度上　

有诱发肿瘤细胞凋亡的作用，但凋亡的数目并不占绝　对优势，说明诱发肿瘤凋亡是黄芪多糖抗肿瘤的一条　

途径　；另一方面，低浓度的黄芪能够提高体内的ＩＬ　

一２水平。（２）白花蛇舌草黄酮主要有３一甲氧基一　

５，７一二羟基一黄酮醇、５，７，４　一三羟基一黄酮醇、山　

柰酚、山柰酚一３一Ｏ—Ｂ—Ｄ一吡喃葡萄糖苷、山柰酚　

一３一Ｏ一（６　一Ｏ—　—Ｌ一鼠李糖基）一Ｂ—Ｄ一吡喃　

葡萄糖苷、槲皮素一３一Ｏ—Ｂ—Ｄ一吡喃葡萄糖苷和　

．１　１　７－

　・综述与进展・　

槲皮素一３一Ｏ一（２　一Ｏ一葡萄糖基）一８一Ｄ一吡喃　

葡萄糖苷等　。多糖由鼠李糖、葡萄糖、半乳糖及甘　露糖等单糖组成，多糖总含量为１５．１０％。抗肿瘤作　

用：白花蛇舌草提取物能激活Ｔ淋巴细胞，刺激Ｔ淋　巴细胞增生，使其释放干扰素，杀死肿瘤细胞。高超　

等　经体外研究发现白花蛇舌草提取液对人宫颈癌　Ｈｅｌａ细胞具有抑制作用，且抑制效果与提取液的浓　

度和作用时间呈正相关。张硕、宋衍芹等　研究发　

现，白花蛇舌草中的总黄酮（ＦＤＨ）不但直接抑制癌　基因的表达，而且对多种与细胞生长增生密切相关的　

信号传导分子的表达有显著的下调作用。张赛丹、方　岩雄等　副通过对比中药材不同配伍研究了白花蛇舌　

草中的多糖成分的抗癌效果发现白花蛇舌草的多糖　提取物一定程度的抗肿瘤活性。（３）鸡血藤主要含　

有刺芒柄花素、芒柄花甙、樱黄素、阿弗罗莫辛、卡亚　

宁、甘草查耳酮、异甘草素、四羟基查耳酮、大豆黄素、　

苜蓿酚、９一Ｏ一甲氧基香豆雌酚、３，７一二羟基一６一　甲氧基二氢黄酮醇、原儿茶酸、ｂ一谷甾醇、３　一Ｏ—　ｍｅｔｈｙｌｏｒｏｂｏｌ、染料木素、鹰嘴豆芽素Ａ、阿弗洛莫生、　

胡萝卜甾醇和７一酮基一ｂ一谷甾醇等　。抗肿瘤　作用：选用６．２５～２５ｇ／ｋｇ鸡血藤水煎醇提液对荷瘤　

小鼠（Ｓ１８０）细胞毒细胞功能进行测定，结果显示低　

剂量的鸡血藤对自然杀伤细胞（ＮＫ细胞）活性有显　著提高作用，而其他剂量组不明显；而各剂量组的鸡　

血藤对淋巴因子活化杀伤细胞（ＬＡＫ细胞）活性均有　明显提高作用，其中低剂量最显著。而各剂量组的鸡　

血藤对巨噬细胞活性均有明显的抑制作用，其中高、　

低剂量最显著。鸡血藤抗瘤作用可能与ＬＡＫ及ＮＫ　细胞活性提高有关。通过对鸡血藤的体外实验研究