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乳腺癌基因治疗的研究进展

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乳腺癌基因治疗的研究进展

杜力成;王栋

【摘 要】我国乳腺癌发病率呈逐年上升趋势,已居女性恶性肿瘤的首位.尽管以手术治疗为主,多种治疗为辅的临床综合治疗模式明显提高了乳腺癌患者的生存率,但晚期和复发性乳腺癌的治疗仍是困扰临床医师的难题.随着乳腺癌相关基因研究的进展及靶向药物的临床应用,乳腺癌的基因治疗显示出了良好的应用前景,基因靶向治疗有望成为治疗晚期及复发性乳腺癌的有效手段.%Breast cancer incidence is

increasing year by year in China, which has become the leading cause of

death among female malignant tumors. The survival rate has improved

with the progress of comprehensive clinical treatments of operation

therapy supplemented by a variety of other treatments. However, the

advanced-stage and recurrence are still hard problems for clinicians. With

the rapid progress of research in cancer related genes and the application

of targeted medicine, gene therapy shows promise, especially in advanced

and recurrent cases.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2012(018)020

【总页数】4页(P3400-3403)

【关键词】乳腺癌;基因治疗;进展

【作 者】杜力成;王栋 【作者单位】山东大学附属省立医院乳腺甲状腺外科,济南,250021;山东大学附属省立医院胸外科,济南,250021

【正文语种】中 文

【中图分类】R737.9

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。现就乳腺癌基因治疗的相关情况予以综述。

1 自杀基因治疗

自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏那些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力［1］。

单纯疱疹病毒胸苷激酶基因(herpes simplex virus thymidine kinase，HSV-tk)/更昔洛韦(ganciclovir，GCV)或阿昔洛韦(acyclovir，ACV)是研究最多的自杀基因系统。GCV/ACV通过HSV-tk的磷酸化作用变为磷酸盐形式，抑制肿瘤细胞内DNA多聚酶活性，靶向干扰转导细胞的生长。Sacco等［2］建立了转双基因小鼠(neu/HSV-tk)及转单基因小鼠(neu)并进行乳腺癌成瘤实验，之后用GCV进行瘤内注射，结果显示，GCV治疗对转双基因小鼠的肿瘤生长速度有抑制作用，而对转单基因小鼠的肿瘤生长无影响，证实了HSV-tk处理可以激活乳腺癌细胞对GCV的敏感性。Shibata等［3］用电穿孔法转染HSV-tk基因并加用GCV干预，进一步证实HSV-tk/GCV治疗可以抑制乳腺癌生长，降低淋巴结转移和肺转移率，诱导肿瘤细胞凋亡。

此后，越来越多的自杀基因系统被发现并应用于科研及临床治疗。AQ4N(banoxantrone)是一种新近发现的无毒药物前体，在乏氧的肿瘤组织中可以激活为细胞毒素AQ4，抑制肿瘤细胞拓扑异构酶的活性。Albertella等［4］对32例恶性肿瘤患者(包括6例乳腺癌患者)静脉应用200 mg/m2剂量AQ4N，之后检测药物浓度，发现高浓度的AQ4选择性地聚集在肿瘤组织中，而在正常组织中含量极低，提示AQ4N是一种较为安全的自杀基因治疗前药。

2 癌基因拮抗治疗

癌基因拮抗治疗可通过抑制原癌基因功能和恢复抑癌基因功能两种途径实现。恶性肿瘤是由于原癌基因异常激活导致的基因疾病，通过抑制癌基因的表达及其产物的生物学活性可以达到治疗肿瘤的目的。目前研究最多的乳腺癌基因是人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)基因。HER-2基因又称c-erbB-2基因，其扩增及过表达与乳腺癌的发生、早期转移及对激素或非蒽环类药物耐药性有关。Herceptin(赫赛汀)是重组的抗HER-2受体的单克隆抗体，已于1998年由美国食品药品管理局批准上市［5］。Herceptin可用于HER-2基因阳性表达的乳腺癌患者，单药有效率达35%。与化疗药物，如长春瑞宾、紫杉醇等联合应用，可以提高治疗的有效率，延长患者生存时间［6］。Herceptin作为一种靶向性基因治疗药物，针对性杀伤HER-2基因阳性的恶性肿瘤细胞，而不影响正常细胞的生存，为HER-2阳性乳腺癌患者提供了较为安全可靠的临床治疗方法，是目前较为成功的靶向抗癌治疗研究范例。除了抑制原癌基因的激活和表达，癌基因拮抗治疗还包括重建抑癌基因的功能。p53基因是研究最多和较为深入的一种抑癌基因。野生型p53蛋白充当“分子警察”，使有癌变倾向的细胞消亡。突变的p53基因不仅引起p53抑癌活性的丢失，还促进细胞恶性转化，从而由抑癌基因转化为癌基因。在癌症患者中，半数以上存在p53基因突变，而在乳腺癌患者中，则有20%～35%可以检测到p53突变体［7-8］。p53基因的异常表达与乳腺癌发生、复发和预后不良有关［9］。Dummer等［10］对乳腺癌患者进行了p53基因治疗的Ⅰ期临床试验，发现以腺病毒载体携带野生型p53基因导入人乳腺癌组织后引发了人体的抗瘤效应。美国安德森癌症中心对重组p53-腺病毒制品advexin进行了乳腺癌治疗的临床试验，观察advexin与两种化疗药物(多西他赛、阿霉素)联合使用对局部晚期乳腺癌的疗效。经过4个月的临床试验，90%的患者出现肿瘤完全消退或部分消退［11-12］。

BRCA-1是另一种与乳腺癌有密切关系的抑癌基因。在家族性乳腺癌的患者中，BRCA-1基因缺陷率高达90%［9］。这类患者也常伴有p53基因突变。根据上述理论，Liu等［13］构建了一种BRCA-1基因缺陷的动物模型，该模型同时含有BRCA-1和p53基因的突变，其分子生物学特性与人类BRCA-1基因缺陷的遗传性乳腺癌类似，表现出增殖快、分化低、ER(－)等一系列特点及很强的遗传不稳定性，验证了BRCA-1基因缺陷在人类乳腺癌发病过程中的作用，提示BRCA-1基因靶向治疗有望成为乳腺癌治疗的有效方法［14-15］。

3 抗血管生成治疗

新生血管生成是恶性肿瘤生长和转移的重要机制，研究发现，直径2～3 mm以上的实体肿瘤必须依靠新生血管的供养才能继续生长。血管发生与很多生物因子，如血管生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子、转化生长因子α和β等密切相关。

VEGF是迄今发现的活性最强的血管生长调节因子，肿瘤细胞及内皮细胞通过分泌VEGF促进内皮细胞的分裂、增殖及迁移，增强血管透性，是目前研究最多的抗新生血管治疗分子靶。使用抗VEGF配体/受体的抗体或VEGF受体抑制剂理论上都可以达到治疗目的。Wilmes等［16］应用 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂AG-013736对接种乳腺癌的裸鼠进行治疗，7 d后用动态增强磁共振成像观察疗效，并进行病理学分析。结果发现，治疗组肿瘤生长明显受到抑制，肿瘤微血管密度明显减少，血管通透性明显降低，坏死及死亡细胞数增加。

贝伐单抗是重组的人VEGF的单克隆抗体，通过特异性结合VEGF配体、阻止其与受体结合而发挥抗癌作用，是第一种基于抗血管生成理论研发的恶性肿瘤治疗药物。Wedam等［17］用贝伐单抗对21例晚期乳腺癌患者进行治疗，并进行分子生物学分析，发现贝伐单抗治疗可以抑制VEGF受体活性、内皮细胞增殖以及血管通透性，诱导肿瘤细胞凋亡。

4 基因免疫治疗

基因免疫治疗的目的是在基因水平刺激宿主的免疫系统产生抗肿瘤免疫。其主要策略是通过基因重组技术，导入细胞因子基因以提高机体抗瘤能力，或通过表达肿瘤细胞缺乏的某些分子以增强肿瘤细胞的免疫原性，激发机体免疫反应和(或)增强机体针对肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen，TAA)的特异性免疫。

近来有报道利用树突状细胞(dendritic cell，DC)的高抗原呈递性，将肿瘤抗原的编码基因转染DC，DC持续表达并呈递肿瘤抗原，诱导机体产生CD4+和CD8

+T细胞特异性的抗肿瘤免疫应答。Wang等［18］将携带多种TAA的慢病毒载体(lentiviral vector，LV)修饰DC细胞并对荷瘤鼠进行免疫，发现该肿瘤疫苗(LV-TAA-DC)具有强抑瘤作用，治疗后实验组小鼠体内干扰素γ水平增高，细胞毒性T细胞效应增强，小鼠生存时间延长。同理，也可以将抗肿瘤免疫相关细胞因子的基因转入DC细胞，从而增强机体抗肿瘤免疫，达到治疗目的。Bontkes等［19］将TAA和白细胞介素12的mRNA共转染入DC细胞，发现该肿瘤疫苗能够诱导自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞介导的肿瘤免疫应答。

5 溶瘤病毒治疗

溶瘤病毒治疗原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。在肿瘤细胞溶胀死亡后释放出的病毒可继续感染其他肿瘤细胞，同时这些病毒因无法在正常机体细胞内复制而不具有杀伤作用。因而，理论上溶瘤病毒治疗具有较高的效率和较低的不良反应。

ONYX-015是一种缺失编码区E1B-55 kd的腺病毒突变株，野生型p53基因可与该段编码区E1B-55 kd特异性结合，从而阻止ONYX-015基因转录。ONYX-015只能选择性地在p53基因缺陷的肿瘤细胞内复制并破坏该细胞，对于正常细胞无影响。目前，对溶瘤病毒ONYX-015的肿瘤治疗的研究多集中在头颈部肿瘤。2002年，Kenzer等［20］对 ONYX-015治疗乳腺癌进行了初步研究，选择5例乳腺癌胸壁复发瘤患者进行病灶局部注射并观察，结果发现2例患者出现肿瘤细胞内腺病毒感染，其中1例肿瘤组织内出现坏死，而在正常细胞内未发现病毒感染征象。多个临床试验均显示溶瘤病毒具有良好的治疗效果，与放化疗结合应用时抗瘤效应增强，该治疗手段耐受性良好，毒性低，不良反应较少［21-23］。

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癌症早期诊断与治疗研究进展综述

癌症早期诊断与治疗研究进展综述

癌症早期诊断与治疗研究进展综述

引言：

癌症是一种严重的疾病，全球范围内造成了大量的死亡和疾病负担。早期诊断和治疗对于提高癌症患者的生存率和生活质量至关重要。近年来，研究人员在癌症早期诊断和治疗方面取得了许多重要的进展，本文将对这些研究进展进行综述。

一、早期诊断

1. 医学影像技术的应用

医学影像技术如X光、CT和MRI等被广泛应用于癌症早期诊断中。通过对肿瘤的形态、密度、大小等特征进行分析，医生能够早期发现肿瘤的存在。此外，新型医学影像技术如PET-CT和超声造影等也被用于提高早期诊断的准确性。

2. 血液生物标志物 血液中的肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）和前列腺特异抗原（PSA）等被广泛用于早期癌症诊断。近年来，研究人员已经发现了许多新的血液生物标志物，如循环肿瘤细胞（CTC）和肿瘤DNA等，这些标志物在早期癌症诊断中具有很大的潜力。

3. 基因组学研究

基因组学研究显示，癌症患者的基因组中存在许多突变和异常。通过对癌症相关基因的检测，可以帮助早期发现癌症的风险或存在。此外，基因组学研究还揭示了癌症的分类和预后的预测，为个体化治疗提供了重要的依据。

二、治疗进展

1. 肿瘤细胞靶向治疗

靶向治疗是一种利用药物或其他物质作用于癌症细胞的特定分子靶点，从而达到治疗的效果。例如，通过抑制HER2受体，赫赛汀（Herceptin）已经被广泛应用于乳腺癌的治疗。此外，多种新的靶向治疗药物正在研发中，为各种类型的癌症提供了新的治疗选择。 2. 免疫治疗

免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌症细胞。近年来，免疫检查点抑制剂如PD-1和PD-L1抗体药物已经被批准用于多种癌症的治疗。此外，CAR-T细胞疗法也取得了重大突破，在某些血液恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。

3. 基因治疗

基因治疗是利用基因修复、替换或靶向抑制等技术来治疗癌症。例如，通过给患者注射改造后的病毒，可以将抗癌基因导入癌症细胞中，从而抑制其生长和扩散。此外，基因编辑技术如CRISPR-Cas9也为癌症基因治疗提供了新的手段和机会。

乳腺癌遗传学的研究进展

乳腺癌遗传学的研究进展

乳腺癌遗传学的研究进展

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是女性死于癌症的主要原因之一。虽然环境因素在乳腺癌的发生中起到了一定的影响，但是遗传因素也在其中发挥了重要作用。近年来，随着基因测序技术的发展，乳腺癌遗传学的研究也日益深入。

一、BRCA基因突变

BRCA1和BRCA2基因是目前被最广泛研究的两个与乳腺癌有密切关联的基因。BRCA1和BRCA2基因突变可以大大提高一个女性患乳腺癌的风险。

据研究显示，最初发现的BRCA1和BRCA2基因突变是以犹太人为主的族群中最为常见。目前已经确定的BRCA1和BRCA2基因变异包括错义突变、无义突变、嵌入缺失等。这些基因突变的存在会极大增加个体患上乳腺癌的风险，携带者的患乳腺癌的概率可高达60%至80%。

二、其他与乳腺癌发生相关的基因

除了BRCA1和BRCA2基因外，一些与乳腺癌发生相关的基因也被发现。例如，CHEK2碱基转换突变、ATM基因突变和PALB2基因突变等，都被证实与乳腺癌的发生密切相关。

CHEK2 碱基转换突变是一种较为普遍的突变。携带这种突变的女性会增加25%的乳腺癌风险，而男性则会增加3倍以上的患乳腺癌的风险。

ATM突变则是另一种常见的遗传变异，携带了这种突变的女性也会出现显著的乳腺癌发病风险增加。

最近又发现PALB2基因与乳腺癌密切相关，PALB2基因突变位于BRCA基因的下游，也会使乳腺癌的发生率大大提高。

三、完整基因组测序的应用

随着高通量测序技术的发展，全基因组测序技术也得到了广泛的应用。完整基因组测序可以从基因组水平研究多个基因以及复杂遗传变异模式，为乳腺癌遗传学的研究带来了新的思路与方法。

完整基因组测序技术是最能够观察到遗传变异的一种技术，不仅可以用于诊断，而且可以揭示遗传变异与疾病的关系，包括单碱基多态性（SNP）、基因拷贝数变异、基因组结构变异等。

四、乳腺癌遗传风险评估

随着乳腺癌遗传学的研究不断深入，为了方便个人遗传风险评估，针对各种遗传变异的发现和应用，也有一系列的遗传风险评估工具被研发出来。

癌症研究的新进展

癌症研究的新进展

癌症研究的新进展

癌症是人类面临的重大健康挑战之一。据世界卫生组织数据显示，每年新诊断的癌症病例达到1,960万例，死亡人数达到96万。不幸的是，癌症研究的进展一直相对缓慢，直到近年来的新技术和新药物的出现才开始取得了重大的突破。

1.基因治疗

基因治疗是近年来癌症治疗领域的一项重大进展。基因治疗可以分为两种类型：一种是针对癌细胞的基因治疗，另一种是针对患者的基因治疗。

针对癌细胞的基因治疗，指的是通过向癌细胞中注入特定基因或修复正常基因来消灭癌细胞。例如，已经有定向基因治疗来针对荷尔蒙受体阳性乳腺癌等特定肿瘤。

针对患者的基因治疗，指的是通过检测患者基因及其癌症类型，来选择出最适合患者的治疗药物。这项技术避免了让患者尝试多种药物的情况，大大提高了治疗效果。

2.癌症免疫疗法

免疫疗法是针对患者体内免疫系统进行调节，以使其能够攻击并杀死癌细胞的治疗方式。这种治疗方法一般会利用免疫系统中的免疫细胞来打击癌症细胞，此外还包括针对肿瘤微环境的治疗，以恢复免疫系统的攻击能力。

3.电子烟的致癌风险

电子烟已经成为全球吸烟者另一种选择。但是，最新研究证实电子烟中含有致癌物质，并指出电子烟对身体健康的损害风险类似于传统香烟。这一研究结果提醒我们，电子烟并不是癌症、糖尿病等疾病的治疗方案。需要注意的是，对含尼古丁的电子烟进行戒烟操作可能会带来相对严重的戒断症状，对禁止吸烟尤其需要注意。

4.基因编辑技术

基因编辑技术是以修复患者DNA，以打败癌症。现在最常用的基因编辑技术是利用CRISPR，单独DNA链，将指定的序列粘贴成规定位置。这项技术已经成为多种癌症治疗的潜在治疗方式，其技术筛选BLM收缩，以提取DNA分子，从而验证CRISPR技术的癌症治疗潜力。

5.纳米颗粒技术

纳米颗粒技术针对的是人体内细胞和组织的最小单元，其尺寸范围在1~100纳米之间，与生物组织的结构相似。纳米颗粒技术可以顺利地通过细胞膜，进入细胞内部，以实现药物治疗。纳米颗粒技术在癌症治疗中，可以帮助治疗药物在目标组织中拓展，同时也可以减轻药物对健康细胞的侵害。

乳腺癌治疗研究进展

乳腺癌治疗研究进展

2 乳腺癌治疗研究进展

2.1外科治疗

当前主要的乳腺癌手术方式包括乳腺癌改良根治术、乳腺癌根治术、保乳手术及其他微创治疗手段（主要包括前哨淋巴结活检技术、射频消融技术、激光治疗技术、冷冻治疗技术及高强度聚焦超声治疗技术等）。目前，我国乳腺癌手术仍然以改良根治术为主，多数报导认为改良根治术的局部复发率明显低于局部切除术的病例[35]。所以行保乳手术（Breast-Conserving Therapy.BCT）比例较低。然而自20世纪70年代以来，乳腺癌保乳术在国外率先发展并已逐渐成熟，BCT通常是指原发肿瘤局部广泛切除，腋窝淋巴结清扫和全乳照射[36]。它的最佳适应症是临床分期为Ⅰ、Ⅱ期且肿块直径＜3cm者，并且无明显淋巴结转移。其目的在于提高乳腺癌患者的生活质量，在切除局部肿瘤的同时保留乳房的美观，缓解患者的心理压力[37]。这也成为一些相对年轻，对社会、家庭的生活质量要求较高的患者的需求。大量前瞻性的研究及临床分析表明[38]，目前欧美发达国家的保乳手术占20%-60%，把保乳治疗与根治性手术进行比较，得出两种方法生存率相似，疗效相同。尽管BCT局部复发率略高于全乳切除术，但总生存率与全乳切除相似。保乳手术＋放疗治疗后发生的第二原发癌和对侧乳腺癌亦无明显增长[39.40]。我国近年来手术范围有缩小的趋势，如肿瘤切除术，对前哨淋巴结活检阴性者不再做淋巴结清扫等。显示早期乳腺癌缩小手术切除范围的术式安全、可靠的有NSABPB-06试验[40]，通过对Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌采用改良根治术与BCT患者随访26年，发现两组患者总生存率无区别， Oderdaal等[41]研究认为，对于高龄乳腺癌患者，身体耐受性差可仅肿块切除或单纯乳腺切除，不需进行淋巴结清扫，甚至无需做术后放疗只需加他莫西芬就足够了。应当注意的是淋巴结清扫术会带来一系列并发症[42]。

前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy ,SLNB）是20世纪来乳腺外科领域中极为活跃的热门课题。前哨淋巴结（SLN）的概念是肿瘤转移首先引流到特定淋巴系中的一个特定淋巴结。该SLN的病理学状况可以反映出区域其余淋巴结情况。围绕何为SLN定位的最佳技术这一点，现在仍有争议；一些先驱主张单独使用蓝染技术，一些主张单用锝硫胶体，另一些则主张二者合用。经Giulioano[43]证明，蓝染技术因其简单准确而具有优势。但蓝染技术仅能用于腋窝SLN，而注射锝硫胶体的优势则在与它可用于非腋窝SLN，需要做的切口和切除的范围最小，并且易于学习掌握。目前认为，检测SLN的理想的技术是：联合应用蓝染技术和注射锝硫胶体技术，比单独应用的诊断准确性明显提高。通过探测乳腺癌SLN，了解腋窝淋巴结是否转移，明确SLN阴性者不做腋窝淋巴结清扫，这样可以预防因廓清腋窝带来的术后上肢肿胀，功能障碍等并发症[44]。使用放射性示踪剂对腋窝SLN的诊断符合率达95%以上[45.46]。SLNB与全腋窝淋巴清扫术对腋窝淋巴结转移评价的符合率是97.5%-100%，阴性预测值为93%-100%，阳性预测值为100%[47]。从这些研究结果来看，SLN的检测完全有可能代替腋窝淋巴结清扫，为乳腺癌患者提供可靠的评价预后的指标。美国乳腺外科协会（American Society of Breast Surgery.ASBS）和最近一个关于SLNB的可接受的假阴性率是5%或更低[48.49]。然而一项乳腺癌SLNB的原始数据表明：检出率明显低于85%-90%，假阴性率明显高于5%，这一事实指出只有外科医生准确掌握了该项技术时，SLNB才能真正代替标准的腋窝淋巴结清扫术[50.51.52]。