乳腺癌的基因治疗研究

・８７２・　齐齐哈尔医学院学报２０ｌ５年第３６卷第６期Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｉｃｔｉｈａｒ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，Ｖｏ１．３６．Ｎｏ．６　指数（ＧＬＩ）、最大血糖波动幅度、每日血糖差值平均值、血糖　变异系数（ＣＶ），血糖标准差（ＳＤ）等，其中ＧＬＩ反应了血糖变　化的幅度、速度、时间序列、时间间隔等，更具有临床实用价　值，计算公式为：ＧＬＩ＝［∑（ＡＢＧ２／Ａｈ）］／ｄ（ＡＢＧ：相邻两次血　糖差值，单位为ｍｍｏｌ／Ｌ；Ａｈ：相邻两次测血糖的时间间隔，单　位为ｈ；ｄ：天数）。ＧＬＩ当血糖波动范围＞１．１１　ｍｍｏｌ／Ｌ时，比　血糖波动范围＜１．１１　ｍｍｏｌ／Ｌ的患者死亡率增加了９．６倍。　血糖波动除了增加重症患者的死亡率，还会增加并发症的发　生率，如感染、神经病变等，有研究报道，血糖波动大、频繁的　高血糖患者，神经病变的发生率高达４４．９％　Ｊ，会延长重症　患者的住院时间，增加经济成本。　总之，重症患者易出现血糖异常，高血糖、低血糖、血糖波　动大对患者都是不利的，严重影响患者生理、心理、生活、精　神，应明确血糖控制目标，优化血糖控制方案，正确使用胰岛　素，精细、平稳降糖，及时发现并血糖异常情况，从而改善预　后，减少住院费用，节约卫生资源。此外，由于护理人员陪伴　患者最多，对患者的生理、心理都很了解，又是医嘱的执行者，　在患者的治疗、康复中有着非常重要的地位，发挥着非常重要　的作用，因此，可以加强目标导向性血糖控制策略、护理主导　的重症患者血糖控制研究，并朝血糖管理的信息化努力。　参考文献　［１］　Ｃｈｉｅｎ—ｗｅｉ　Ｈｓｕ．Ｇｌｙｃｅｍｉａ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ　ｉｌｌ　ｐａｔｉｅｎ￣［Ｊ］．　Ｗｏｒｌｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ＯｆＣｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，ｌ（１）：３１＿３９．　［２］Ｍｉｔｃｈｅｌｌ　Ｉ，Ｋｎｉｇｈｔ　Ｅ，Ｇｉｓｓａｎｅ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｈａｓｅⅡｒａｎｄｏ－ｕｉｓｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｃａｒｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｒｅｓｕｓｃ，２００６，８：２８９－２９３．　［３］Ｃｒｙｅｒ　ＰＥ，Ｄａｖｉｓ　ＳＮ，Ｓｈａｍｏｏｎ　Ｈ．ＨｙｐｏｇｌＹｃｅｍｉａ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２００３，２６（６）：１９０２—１９１２．　［４］　Ｂｒｅａｌｅｙ　Ｄ，Ｓｉｎｇｅｒ　Ｍ．Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ｉｎ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｉｌｌｎｅｓｓ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｓｃｉ　Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００９，３：１２５０—１２６０．　１　５　ｌ　Ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｅｒｇｈｅ　Ｇ，Ｗｏｕｔｅｒｓ　Ｐ，Ｗｅｅｋｅｍ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ　ｉｌｌ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０ｏ１，３４５：　１３５９．１３６７．　乳腺癌基因治疗的现状　倪金星王康　Ｃｅｌｙ　ＣＭ，Ａｒｏｒａ　Ｐ，Ｑｕａｒｔｉｎ　ＡＡ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　ｂａｓｅｌｉｎｅ　ｕｃ０ｓｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｔｏ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ｄｕｒｉｎｇ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｉｌｌｎｅｓｓ　Ｉ　Ｊ　１．Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６：８７９－８８７．　Ｗｉｎｔｅｒｇｅｍｔ　ＫＡ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｎｌ　Ｂ，Ｇａｎｄｒｕｄ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ，ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ，ａｎｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｗｉｔｈ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ａｎｄ　ｄｅａｔｈｉｎｔｈｅ　ｐｅｄｉａｔｒｉｃｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｃａｒｅ　ｕｎｉｔ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，　１１８：１７３—１７９．　Ｚｅｙａ　Ｓｈｉ，Ｓｉｙｕａｎ　Ｔａｎｇ，Ｙｕｘｉａｎｇ　Ｃｈｅｎ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｔｒｅｓｓ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ａｍｏｎｇ　ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ　ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　［Ｊ　１．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２０１３，６（９）：７９９－８Ｏ３．　Ｋｒｉｎｓｌｅｙ　ＪＳ，Ｓｃｈｕｌｔｚ　ＭＪ，Ｓｐｒｏｎｋ　ＰＥ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｌｄ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ　ｉｓ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ　ｉｌｌＩ　ＪＩ．Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ．，２０１１，１５：Ｒ１７３．　杜云波，王玉新．危重患者低血糖临床分析及对预后的影响　［Ｊ］．中国医药科学，２０１３，３（１２）：２１５－２１６．　Ｗｅｉ　Ｍ，Ｇｉｂｂｏｎｓ　ＬＷ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ　ＴＬ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｗｆａｓｔｉｎｇ　ｐｌａｓｍａ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｌｅｖｅｌ　ａｓ　ａ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ａｌｌ－ｃａｕｓｅ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙＩ　Ｊ　１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０１：２０４７－２０５２．　谢丹，叶亦平，闵国清．脑出血患者血糖水平变化的观察研究　［Ｊ］．黑龙江医药，２０１４，２７（５）：１１５６－１１５８．　王晓惠，经小梅．低血糖与心血管风险［Ｊ］．河北医药，２００８，３０　（９）：１４０３—１４０４．　张玲，孙萌，史波，等．免疫抑制剂所致血糖升高副作用的机制　研究［Ｊ］．中国病理生理杂志，２０１４，３０（８）：１３６３—１３６７．　王延年，申艳蕊，张旭，等．自适应血糖预测模型在低血糖预警　中的应用［Ｊ］．中国卫生统计，２０１４，３１（３）：４２１＿４２４．　王沈华，张茂．危重症患者静脉使用胰岛素控制高血糖指南　［Ｊ］．中华急诊医学杂志，２０１３，２２（８）：８３８－８３９．　杨金旭，石泽亚，蔡益民，等．血糖控制优化方案对肝胆胰外科　术后患者应激性高血糖控制的效果［Ｊ］．中华现代护理杂志，　２０１３，１９（９）：９９３－９９７．　桑栋栋．危重症患者早期血糖不稳定指数对其预后评估价值　的研究［Ｄ］．２０１３，３．　Ｂｒｏｗｎ　Ｇ，Ｄｏｄｅｋ　Ｐ．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｎｏｍｏｇｒａｍ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｂｌｏｏｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ　ｉｌｌ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，２００１，２９：　１７１４—１７１９．　杨静．血糖波动与糖尿病周围神经病变相关性研究［Ｄ］．２０１２：　】４．　（收稿日期：２０１５－０１－０６）　【摘要】　目前，乳腺癌已成为我国女性恶性肿瘤患者死亡的主要原因。尽管多学科综合治疗已明显　提高了乳腺癌患者的生存率，但晚期和复发性乳腺癌的治疗仍是困扰肿瘤科医师的一道难题。近年来，随　着乳腺癌相关基因的研究进展，乳腺癌的基因治疗显示出了良好的应用前景，靶向基因治疗有望成为治疗　晚期及复发性乳腺癌的有效策略。　【关键词】乳腺癌；基因治疗；进展　Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｉｔｕａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　Ｎ／Ｊｉｎ—ｘｉｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｈｏｎｇｑｉａｏ－Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃｅｎｔｅｒ，Ｇｕｌｏｕ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ａｔ　ｐｒｅｓｅｎｔ，ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ｔｈｅ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｄｅａｔｈ　ａｍｏｎｇ　ｆｅｍａｌｅ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ．Ａｌｔｈｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｈａｓ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．　ｂｕｔ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｔａｇｅ　ａｎｄ　ｌ＊ｅＣＵＩＴｅｎｃｅ　ａｒｅ　ｓｔｉｌｌ　ｈａｒｄ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｆｏｒ　ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔｓ．Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｒａｐｉｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ，ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｓｈｏｗｓ　ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ　ｐｒｏｍｉｓｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ａｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｃａｓｅｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ；　Ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　康）　作者单位：２１０００９江苏，南京市鼓楼区虹桥社区卫生服务中心（倪金星）；０１４０４０内蒙古科技大学包头医学院（王　通信作者：王康，Ｅｍａｉｌ：ｋａｎｇｗａｎｇ１９８３０３２９＠１６３．ｃｏｍ　叫　＝．　叫　

人类乳腺癌的分子诊断和治疗

乳腺癌作为一种常见的恶性肿瘤，是困扰着全球许多女性的健康问题。而随着科技的不断进步，人类对于乳腺癌的分子诊断和治疗也取得了越来越大的突破。本文将对这些方面进行一定的探讨。

一、分子诊断

如今，分子诊断已经成为临床诊断的重要手段之一。在乳腺癌的分子诊断方面，目前主要涉及基因诊断和蛋白质诊断两个方面。

基因诊断，主要是通过检测基因变异、表达水平和拷贝数变化等来确定患者是否患有乳腺癌。比如BRCA1和BRCA2基因是导致乳腺癌家族遗传的重要基因，通过检测这两个基因的变异可以诊断出是否存在乳腺癌家族遗传史。

蛋白质诊断，则是通过检测患者体内是否存在特定的癌症标志物来诊断患病情况。比如HER2是乳腺癌中的一个常见癌症标志物，通过检测HER2的表达水平可以诊断出患者是否患有乳腺癌。

综上所述，基因诊断和蛋白质诊断两种方法各具有优缺点，两种方法的相结合将可以更加有效地检测乳腺癌的存在和发展情况。

二、分子治疗

光靠诊断并不能治愈乳腺癌，分子治疗则是目前治疗乳腺癌的一种较为先进的治疗手段。它主要包括靶向治疗和免疫治疗两个方面。

靶向治疗侧重于针对癌症细胞生长和增殖的信号通路进行干预，通过阻止细胞生长的过程来达到治疗效果。其中，药物治疗和基因治疗是两种主要的治疗手段。药物治疗通过靶向癌细胞特定蛋白，比如激素受体、HER2和PI3K等来达到治疗效果。基因治疗则是通过向患者体内注入正常的拷贝数较低的基因，来恢复癌症相关基因的正常表达。 免疫治疗，是近年来研究的热点方向之一。它是通过增强患者自身的免疫系统来达到治疗效果的。目前，主要的免疫治疗手段主要包括单克隆抗体治疗和细胞免疫治疗两种。前者主要是利用接受体上的抗原结合位点来结合具有亲和性的细胞表面抗原，从而阻断细胞生长和增殖；后者则是将患者的癌细胞免疫细胞，如NK细胞和T细胞进行工程，以增强它们对于癌细胞的杀伤活性。

综上所述，分子治疗作为一种新的乳腺癌治疗手段，不仅具有高效性和低副作用的特点，而且已经逐渐走向了个性化和精准化的治疗方向。相信在不久的将来，这种治疗手段将会在乳腺癌治疗方面扮演更为重要的角色。

乳腺癌遗传学的研究进展

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是女性死于癌症的主要原因之一。虽然环境因素在乳腺癌的发生中起到了一定的影响，但是遗传因素也在其中发挥了重要作用。近年来，随着基因测序技术的发展，乳腺癌遗传学的研究也日益深入。

一、BRCA基因突变

BRCA1和BRCA2基因是目前被最广泛研究的两个与乳腺癌有密切关联的基因。BRCA1和BRCA2基因突变可以大大提高一个女性患乳腺癌的风险。

据研究显示，最初发现的BRCA1和BRCA2基因突变是以犹太人为主的族群中最为常见。目前已经确定的BRCA1和BRCA2基因变异包括错义突变、无义突变、嵌入缺失等。这些基因突变的存在会极大增加个体患上乳腺癌的风险，携带者的患乳腺癌的概率可高达60%至80%。

二、其他与乳腺癌发生相关的基因

除了BRCA1和BRCA2基因外，一些与乳腺癌发生相关的基因也被发现。例如，CHEK2碱基转换突变、ATM基因突变和PALB2基因突变等，都被证实与乳腺癌的发生密切相关。

CHEK2 碱基转换突变是一种较为普遍的突变。携带这种突变的女性会增加25%的乳腺癌风险，而男性则会增加3倍以上的患乳腺癌的风险。

ATM突变则是另一种常见的遗传变异，携带了这种突变的女性也会出现显著的乳腺癌发病风险增加。

最近又发现PALB2基因与乳腺癌密切相关，PALB2基因突变位于BRCA基因的下游，也会使乳腺癌的发生率大大提高。

三、完整基因组测序的应用

随着高通量测序技术的发展，全基因组测序技术也得到了广泛的应用。完整基因组测序可以从基因组水平研究多个基因以及复杂遗传变异模式，为乳腺癌遗传学的研究带来了新的思路与方法。

完整基因组测序技术是最能够观察到遗传变异的一种技术，不仅可以用于诊断，而且可以揭示遗传变异与疾病的关系，包括单碱基多态性（SNP）、基因拷贝数变异、基因组结构变异等。

四、乳腺癌遗传风险评估

随着乳腺癌遗传学的研究不断深入，为了方便个人遗传风险评估，针对各种遗传变异的发现和应用，也有一系列的遗传风险评估工具被研发出来。

2 乳腺癌治疗研究进展

2.1外科治疗

当前主要的乳腺癌手术方式包括乳腺癌改良根治术、乳腺癌根治术、保乳手术及其他微创治疗手段（主要包括前哨淋巴结活检技术、射频消融技术、激光治疗技术、冷冻治疗技术及高强度聚焦超声治疗技术等）。目前，我国乳腺癌手术仍然以改良根治术为主，多数报导认为改良根治术的局部复发率明显低于局部切除术的病例[35]。所以行保乳手术（Breast-Conserving Therapy.BCT）比例较低。然而自20世纪70年代以来，乳腺癌保乳术在国外率先发展并已逐渐成熟，BCT通常是指原发肿瘤局部广泛切除，腋窝淋巴结清扫和全乳照射[36]。它的最佳适应症是临床分期为Ⅰ、Ⅱ期且肿块直径＜3cm者，并且无明显淋巴结转移。其目的在于提高乳腺癌患者的生活质量，在切除局部肿瘤的同时保留乳房的美观，缓解患者的心理压力[37]。这也成为一些相对年轻，对社会、家庭的生活质量要求较高的患者的需求。大量前瞻性的研究及临床分析表明[38]，目前欧美发达国家的保乳手术占20%-60%，把保乳治疗与根治性手术进行比较，得出两种方法生存率相似，疗效相同。尽管BCT局部复发率略高于全乳切除术，但总生存率与全乳切除相似。保乳手术＋放疗治疗后发生的第二原发癌和对侧乳腺癌亦无明显增长[39.40]。我国近年来手术范围有缩小的趋势，如肿瘤切除术，对前哨淋巴结活检阴性者不再做淋巴结清扫等。显示早期乳腺癌缩小手术切除范围的术式安全、可靠的有NSABPB-06试验[40]，通过对Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌采用改良根治术与BCT患者随访26年，发现两组患者总生存率无区别， Oderdaal等[41]研究认为，对于高龄乳腺癌患者，身体耐受性差可仅肿块切除或单纯乳腺切除，不需进行淋巴结清扫，甚至无需做术后放疗只需加他莫西芬就足够了。应当注意的是淋巴结清扫术会带来一系列并发症[42]。

前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy ,SLNB）是20世纪来乳腺外科领域中极为活跃的热门课题。前哨淋巴结（SLN）的概念是肿瘤转移首先引流到特定淋巴系中的一个特定淋巴结。该SLN的病理学状况可以反映出区域其余淋巴结情况。围绕何为SLN定位的最佳技术这一点，现在仍有争议；一些先驱主张单独使用蓝染技术，一些主张单用锝硫胶体，另一些则主张二者合用。经Giulioano[43]证明，蓝染技术因其简单准确而具有优势。但蓝染技术仅能用于腋窝SLN，而注射锝硫胶体的优势则在与它可用于非腋窝SLN，需要做的切口和切除的范围最小，并且易于学习掌握。目前认为，检测SLN的理想的技术是：联合应用蓝染技术和注射锝硫胶体技术，比单独应用的诊断准确性明显提高。通过探测乳腺癌SLN，了解腋窝淋巴结是否转移，明确SLN阴性者不做腋窝淋巴结清扫，这样可以预防因廓清腋窝带来的术后上肢肿胀，功能障碍等并发症[44]。使用放射性示踪剂对腋窝SLN的诊断符合率达95%以上[45.46]。SLNB与全腋窝淋巴清扫术对腋窝淋巴结转移评价的符合率是97.5%-100%，阴性预测值为93%-100%，阳性预测值为100%[47]。从这些研究结果来看，SLN的检测完全有可能代替腋窝淋巴结清扫，为乳腺癌患者提供可靠的评价预后的指标。美国乳腺外科协会（American Society of Breast Surgery.ASBS）和最近一个关于SLNB的可接受的假阴性率是5%或更低[48.49]。然而一项乳腺癌SLNB的原始数据表明：检出率明显低于85%-90%，假阴性率明显高于5%，这一事实指出只有外科医生准确掌握了该项技术时，SLNB才能真正代替标准的腋窝淋巴结清扫术[50.51.52]。