制药用水指南

制药用水指南 目录

一． 综述

（一） 制药用水

（二） 水系统

二． 定义

三． 水的质量标准

（一） 饮用水

（二） 纯化水

（三） 注射用水

（四） 非药典要求用水

四． 饮用水、非药典要求用水及药典要求用水的使用

（一） 饮用水

（二） 非药典要求用水

（三） 药典要求用水

五． 药典要求用水制造系统的设计

（一） 水纯化方法

（二） 总设计

（三） 纯化水

（四） 注射用水

六． 水系统储罐及环路的设计

（一） 总体要求

（二） 典型的纯化水储存及分配环路模式

（三） 典型的注射用水储存及分配环路模式

（四） 储罐

（五） 呼吸滤器

（六） 管道

（七） 循环泵

（八） 热交换器

（九） 使用点

（十） 过程测量与控制

七． 建材及方法

（一） 纯化水与注射用水

（二） 绝热

（三） 其它

八． 水系统的试运行与验证

（一） 试运行

（二） 系统确认文件

（三） 系统确认及其取样程序

（四） 验收标准及验证报告

（五） 变更控制与再确认

九． 水系统的日常监控

（一） 饮用水

（二） 工艺水系统

（三） 纯化水与注射用水 十． 水系统日常运行及维护保养

（一）清洁与钝化

十一． 实验室用水

十二． 取样

（一） 取样规程

（二） 纯化水系统代表性取样点的选择

（三） 取样操作和检测

十三． 参考文献 一．综述

（一） 制药用水

在药品制造过程不同阶段的工艺用水及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求。用于药品制造过程不同阶段的工艺用水及实验室用水均需满足各自的要求。

在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制是人们关注的焦点。与其他产品和组份不同，水通常根据需要从水系统中获得，使用前不经过质量检验或批质量评价程序。因此，应当保证其质量符合特定的标准。另外，某些微生物检验可能需要一段培养时间，因此，其检验结果很可能滞后于水的使用。应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节繁殖。通过日常的消毒和各种防止微生物繁殖的方法以尽量避免生物污染至关重要。

（二）水系统

制药用水的生产、储存和分配系统的设计、选材、建设、安装、试运行、验证和维护，应能确保其能够可靠地生产具有相应质量的水。水系统不应超设计负荷生产。水的生产、储存和分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘和脏物）污染。

在安装、试运行、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门的批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用。

应该定期监测原水和产水的质量，其化学、微生物、必要时细菌内毒素污染。应监控水纯化、储存和分配系统的性能。监测结果和所采取的措施应予记录并保存规定的时间。

水系统进行化学消毒之后，应有经过验证的冲洗程序，以确保消毒剂被有效去除。

二．定义

生物膜

指附着在表面的微生物集团，多以有机复合体的形式出现。

冷点

指在对水系统进行热处理灭菌或消毒时，系统中温度最低的位置。它是无菌保证中最为关键的位置。

在热消毒环路中，冷点通常位于消毒用热交换器的入口。在热灭菌环路中，冷点通常位于灭菌用热交换器的入口、呼吸滤器的出口以及与空气衔接的位点。

药典要求用水

指通过蒸馏或其它纯化工艺制备的水，其理化和微生物学指标相当于或高于蒸馏处理过的水。

电导率

指水系统中离子引起的电子流动。

死角

指在水系统中的某一位置，它限制或阻断了局部的水流。通常死角位于支路，其长度超过主管道外径的三倍。

主管道到中心阀的距离，必须小于支路直径的三倍。

饮用水

指由集中式供水单位直接供给居民作为饮用和生活的水，该水的水质必须确保居民终生饮用安全。

原水（原料水，二次供水）

指用水单位将来自城市集中式供水系统的生活饮用水加压、储存、再处理（如过滤、软化、矿化、消毒等）后，经管道输送给用户的供水方式。

功能组合

指具有相似结构与目的的使用点的组合，如一系列组合管道、结晶装置、离心机等。功能组合的安装应尽可能接近，在与总环路和次级环路接合处不留死角。

纯化水

指一般情况下，用以制备非无菌及热原制剂的水，在药典中对纯化水进行了定义。符合内毒素测试的纯化水可用于生产透析液。

监控点

指一个取样阀，用来对水系统进行验证或日常监控。通常从该阀中可以得到具有代表性的样品。

离线取样

指从储罐和分配系统中通过取样阀人工取水，送至实验室进行水质分析。

在线记录

指水系统中配备的检测及记录装置，如电导率仪、总有机碳（TOC）检测器。这些在线装置可以取代实验室检测，它须在完全符合GMP的要求下操作使用，定期校验和维护。验证在线记录和离线检测是必要的。

生产工艺用水

指用于包括原料药在内的药品，在生产、检测、加工、配制过程中用到的水。

采样点

指水系统内部在一个装置，应设计成能从中能得到非污染的、有代表性的水样。

消毒

指通过累积加热、化学物质或其它有效手段对关键设备及分配接触表面进行适当的处理，以达到有效破坏微生物活细胞，即而降低有害微生物的数量为目的。有效方法选择的理论评估值为微生物下降5个LOG值，相当于99.999%。

超热水

指超过沸点的水。从物理学角度，超热 （有时指沸腾延迟）是指一个液体加热到超过其标准沸点而没有实际沸腾的现象。

总有机碳（TOC）

指以碳为检测值，间接检测水中有机物分子存在的指标。

无菌

指没有活的微生物体存在。一个产品的无菌性不能由检测结果作担保，而应通过有效的生产工艺验证为保障。

使用点

指水的应用点。使用点通常位于水系统的边缘。

注射用水

指用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水的水。在药典中对注射用水进行了定义。

最差位置

指水系统中容易出现异常情况的位置，在这个位置可能是制水的最远端、温度或流速最低点以及死角的末端。

警戒限

是指微生物某一污染水平，监控结果超过它时，表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的涵意是报警，尚不要求采取特别的纠偏措施。

行动限

纠偏限是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经偏离了正常的运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。

三． 水的质量标准

（一）饮用水

饮用水应在没有可致产品污染的缺陷的管道系统中连续正压供应。

自然水或储备水除做了有限的处理外，直接形成饮用水。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。水源的状态和条件决定了所需的处理方法，以供人员安全消费（饮用）。典型的处理包括软化，某些离子的去除，减少微粒，以及抗菌处理。公共饮用水系统的水源，通常来自于多种上述所列自然水源。市政供水机构通常承担质量检查工作，保证供水符合饮用水标准。

饮用水的质量，在WHO的饮用水指南、ISO的标准，各国和地区标准中都有规定。

在我国，饮用水应该符合《中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准》的相关规定。

表3.1 生活饮用水水质常规检验项目及限值

项 目 限 值

感官性状和一般化学指标色

色度 不超过15度，并不得呈现其它异色

浑浊度 不超过1度（NTU）①，特殊情况下不超过5度（NTU）

臭和味 不得有异臭、异味

肉眼可见物 不得含有

PH 6.5～8.5

总硬度（以CaCO3计） 450 (mg/L)

铝 0.2 (mg/L)

铁 0.3 (mg/L)

锰 0.1 (mg/L)

铜 1.0 (mg/L)

锌 1.0 (mg/L)

挥发酚类（以苯酚计）0.002 (mg/L)

阴离子合成洗涤剂 0.3 (mg/L)

硫酸盐 250 (mg/L)

氯化物 250 (mg/L)

溶解性总固体 1000 (mg/L)

耗氧量（以O2计） 3 (mg/L)，特殊情况下不超过5mg/L②

毒理学指标

砷 0.05 (mg/L)

镉 0.005 (mg/L) 铬（六价） 0.05 (mg/L)

氰化物 0.05 (mg/L)

氟化物 1.0 (mg/L)

铅 0.01 (mg/L)

汞 0.001 (mg/L)

硝酸盐（以N计） 20 (mg/L)

硒 0.01 (mg/L)

四氯化碳 0.002 (mg/L)

氯仿 0.06 (mg/L)

细菌学指标

细菌总数 100 (CFU/mL)③

总大肠菌群 每100mL水样中不得检出

粪大肠菌群 每100mL水样中不得检出

游离余氯 在与水接触30分钟后应不低于0.3mg/L ，管网末稍水不应低于.05mg/L（适用于加氯消毒）

放射性指标④

总α放射性

0.5 (Bq/L)

总β放射性 1 (Bq/L)

注：①表中NTU为散射浊度单位。②特殊情况包括水源限制等情况。③CFU为菌落形成单位。④放射性指标规定数值不是限值，而是参考水平。放射性指标超过表1中所规定的数值时，必须进行核素分析和评价，以决定能否饮用。

若饮用水直接用于药品生产的某些阶段，或用作生产较高质量的制药用水，应在使用点定期检验以确认其质量符合饮用水的标准。

（二）纯化水

纯化水至少由饮用水通过去离子、反渗透、蒸馏及其它合适的方法制备。应该所在国家药典关于化学和微生物限度的质量标准，应保护其不被再次污染和微生物繁殖。

表 3.2 纯化水欧、美、中现行药典规定对比表

中国药典2005 欧洲药典第5版** USP31*

来源 本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得 为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。 由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得。

性状 无色澄清液体，无臭，无味 无色澄清液体，无臭，无味 /

酸碱度 符合规定 / /

氨 ≤0.3μg/ml / /