Dendritic Cell 课件

DC的抗原提呈途径
CD1分子呈递途径 胞质溶胶途径 溶酶体途径
抗原肽被位于内质网 表面的TAP捕获并与 MHC-I分子结合
利用TAP的能量抗 原肽进入高尔基体 腔形成分泌小泡
小泡转移至细 胞膜表面,抗 原肽被提呈
病毒蛋白在胞质 内被蛋白酶体降 解为抗原肽
复合物经过高尔基体 进入溶酶体小泡,被 降解为抗原肽
• Part Six
Part One Brief Introduction
树突状细胞的简介
Pictures of DCs
History
• The word "dendritic" means “branched like a tree." It comesfrom the Greek "dendron (tree) ". • Dendritic cells were first described by Paul Langerhans (Langerhans cells) in the late nineteenth century. It wasn't until 1973, however, that the term "dendritic cells" was coined by Ralph M. Steinman. In 2007 Steinman was awarded the Albert Lasker Medical Research Award for his discovery.
几类主要APC的分布及其主要特性
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 细胞名称 体内分布 MHC-II FcR C3R Birbeck颗粒 ───────────────────────────── DC细胞 滤泡DC 淋巴滤泡 ++/+ + 并指状细胞 同上,淋巴组织 ++++ 胸腺依赖区 胸腺DC 胸腺 ++ + ? + 朗罕细胞 表皮粒层及基层 ++++ + + + 胃肠上皮层 间质性DC 实质性器官间质 ++++ ? ? + 的毛细血管附近 隐蔽细胞 淋巴结输入管 +++ ? ? 单核/巨噬细胞 全身组织,器官 ++/+ + B细胞 外周血,淋巴结 ++ + + CTL的靶细胞 全身有核细胞 MHC-I分子 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
小泡转移至细胞表 面,抗原肽被提呈
同时恒定链被 降解，抗原肽 与MHC于内质网,同时 有一条恒定链加固
CD1分五型：CD1A、B、C、D、E, 与b2m组成二聚体；与MHCI/II类分子有30% 同源性，无多态性；表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体腔室中， 酸性环境改变其构象，与抗原结合。主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支 杆菌的某些成分； 递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、NKT细胞。
Part Three Life Cycle
树突状细胞的生命周期
• 常用于研究的淋巴系DC 为胸腺内DC，是T 细胞阴性选择 的主要承担细胞。但目前对末梢淋巴样DC 的分化发育过 程所知甚少。对于髓系DC 的分化发育途径与过程已逐渐 清楚。 • 正常情况下绝大多数体内DC 处于非成熟状态 （immature），表达低水平的辅助刺激分子和粘附分子， 体外激发MLR 能力较弱，但具有极强的抗原内吞和加工 处理能力。 • 在摄取抗原或受到某些刺激（主要是炎性信号如LPS、IL －1β、TNF－α）后，可以分化成熟（mature），其 MHC 分子、辅助刺激分子、粘附分子的表达显著提高， 体外激发MLR 能力很强，但其抗原摄取加工能力显著降 低。 • DC 在成熟过程中同时发生迁移（migration），由外周 组织（获取抗原信号）通过淋巴管和/或血循环进入次级 淋巴器官，然后激发T 细胞应答。 • 髓系DC 的分化发育分为四个阶段：前体阶段、未成熟期、 迁移期、成熟期，各阶段DC 有不同的功能特点。
4、 成熟期DC
• 成熟期DC 主要存在于淋巴结、脾脏及派氏结合淋巴结。 它们受趋化性细胞因子的作用归巢至T 细胞区，同时本身 也分泌一些趋化性细胞因子，从而保持与T 细胞的接触。 • 成熟DC 的细胞表型特征是除表达特异性抗原外，还高表 达MHC I 类分子、MHC II 类分子、CD80、CD86、CD40、 CD54 即细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule-1, ICAM－1)和热休克蛋白（heat shock protein,HSP）等免疫刺激分子。 • 由于成熟DC表达高水平抗原肽－MHC 分子复合物及高水 平辅助刺激分子CD80、CD86 及CD40 等，并能分泌IL12，尤其是在CD40 配体的作用下能分泌Th1 型细胞因子， 因而它们能有效地将抗原提呈给初始T 细胞，并使之激活， 活化T 细胞后它们自身即出现凋亡。
1、 前体阶段DC
• 目前从人胎儿肝脏、脐血、骨髓、成人外周血以及小鼠的 骨髓和外周血中均分离出髓系前体，其功能在于产生各种 髓系DC。在体内，这些前体的作用可能是维持非淋巴组 织内DC 的数量达到一定水平。 • 外周血单核细胞（PBMC）被认为是Mφ和DC 的共同前 体，在体外能在某些细胞因子存在的条件下直接发育为 DC，在体内它们有可能趋化至炎症反应部位，并受到炎 症刺激因素及某些细胞因子的影响，而发育为DC 或Mφ。 • 在急性炎症状态下，DC 前体均能迅速动员至非淋巴组织。
树突状细胞分布与命名
• DC 广泛分布于脑以外的全身各脏器， 数量少仅占人外周血单个核细胞的1 % 以下,占小鼠脾脏的0.2-0.5 % 。 • 根据分布部位的不同，可将DC 大致分 为
– ①淋巴样组织中的DC，主要包括
并指状DC（interdigitating cell, IDC） 边缘区DC 滤泡样DC（follicular DC, FDC）
Dendritic Cell Seminar 树突状细胞课题研讨
CONTENTS
• • • • • Part One Part Two Part Three Part Four Part Five Brief Introduction Genesis and Distribution Life Cycle Function Application in Clinical Immunology In vitro culture
2、 未成熟期DC
• 髓系DC 在从前体发育为具有强免疫刺激功能的成熟DC 的过程中，需经过一个未成熟阶段，此阶段DC 的功能对 于免疫应答来说十分重要。 • 未成熟DC 主要存在于多种实体器官及非淋巴组织的上皮 （此处的DC 即为LC），能表达一些膜受体如FCγRⅡ、 甘露糖受体（人DC）或DEC205 分子（鼠DC），这些受 体能介导DC 摄取抗原；未成熟DC 也能通过吞饮和吞噬 作用摄取抗原。未成熟DC 内含有一些重要的细胞器包括 内体、MⅡC和溶酶体等，能合成MHC Ⅱ类分子。此外， 未成熟DC 还能分泌一些趋化性细胞因子和具有炎症介质 作用的细胞因子，如LC 能产生TNF-α、IL-1、IL-6、IL15等。因此，未成熟DC 具有摄取和加工处理抗原的功能， 但其刺激初始T 细胞的能力很弱。受炎症刺激因素的影响， 它们能从非淋巴组织进入次级淋巴组织并逐渐成熟。
– ②非淋巴样组织中的DC，包括
间质性DC 郎格汉斯细胞（Langerhans cell, LC）等
– ③体液中的DC，包括
隐蔽细胞（veiled cell） 血液DC
• LC 是位于表皮和胃肠道上皮部 位的未成熟DC，高表达FcR、 补体受体、MHC I、II 类分子， 胞浆内含有称为Birbeck 颗粒 的特征性细胞器，可用于LC 的 鉴定；LC 具有较强的摄取和加 工处理抗原的功能，但其免疫 激活能力较弱。 • FDC 不表达MHC II 类分子，而 高表达FcR 和C3bR，可将抗 原-抗体复合物和抗原-抗体-补 体复合物滞留或浓缩于细胞表 面，由B 细胞识别，继而激发 免疫应答和产生免疫记忆。 • IDC 位于淋巴组织T 细胞区， 由LC 移行至淋巴结而来，高表 达MHC I 类分子和II 类分子， 但缺乏FcR 及补体受体，主要 发挥免疫激活作用。
DC功能综述
1.摄取、加工处理和提呈抗原，启动特异性免疫应答，是专职 抗原提呈细胞。摄取抗原的方式如下：
（1）吞饮作用(pinocytosis ) ：细胞吞入液态物质或极微小 颗粒的过程称为吞饮或胞饮。 （2）受体介导的内吞作用(receptor-mediated endocytosis)：大分子物质首先被细胞膜表面特异性受体识 别并与之结合，经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运。 （3）吞噬作用(phagocytosis)：吞噬作用乃指细胞非特异性 吞入较大颗粒或分子复合物（如细菌、细胞碎片等）的过程。
DC功能综述
2.DC是体内重要的免疫调节细 胞，可通过分泌不同的细胞 因子参与天然和适应性免疫 应答。
（1） 分泌IL-12诱导T细胞分 化为Th1细胞，增强细胞免 疫应答 （2） 分泌Ⅰ型IFN，发挥抗 感染及免疫调节作用 （3） 分泌IL-10，TGF-β，诱 导B细胞发生Ig类别转换， 产生IgA类抗体。 （4） 分泌IL-1β，促进T、B 细胞活化。
Part Two Genesis and Distribution
树突状细胞的起源与分布
树突状细胞的来源
• 根据来源，可将DC 分为髓系来 源的DC（myeloid DC）及淋巴 系来源的DC（lymphoid DC）两 大类，尽管这两大类DC 均起源 于体内的多能造血干细胞，但 它们来源于各自的前体细胞且 各有不同的功能特点，其差别 之一在于髓系DC 前体（与单核、 粒细胞有共同的祖细胞）能分 化发育成巨噬细胞，而淋巴系 DC 前体（与T、NK 细胞有共同 前体细胞）能分化为淋巴细胞。 大多数DC来源于骨髓，由骨髓 进入外周血，再分布到全身各 组织。