胰岛素样生长因子系统与妇科恶性肿瘤关系的研究进展
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Matriptase与妇科恶性肿瘤关系的研究进展王雪春【摘要】Tumor progression and metastasis is a complicated pathologic process, in which multiple proteases such as metalloproteases and the plasminogen activation system play a fundamental role. They mediate the degradation of extracellular matrix and the activation of membrane protein hydrolysis to allow migration of the cells into the extracellular environment. Matriptase is a type Ⅱ transmembrane trypsin-like serine protease expressed by epithelial original cells. Moreover, it is overexpressed in a lot of human cancers. It has been suggested that this protease may activate oncogenic pathways and be involved in the progress of tumor invasion and metastasis. This review summarizes current knowledge about matriptase and the structure, function of matriptase as well as the potential relationship with synecological malignant tumors.%肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的病理过程,多种蛋白酶在这一过程中发挥着重要作用,包括基质金属蛋白酶及纤溶酶原系统等,其介导细胞外基质的降解及细胞膜蛋白的水解活化而促进肿瘤细胞的转移.新发现的一种丝氨酸蛋白酶--Matriptase是胰蛋白酶样Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,其表达于许多上皮起源的正常及恶性肿瘤组织中.研究发现.Matriptase具有很强的癌基因潜能.可能参与肿瘤浸润和转移过程.综述Matriptase的基因结构、功能及其与妇科恶性肿瘤的关系.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2011(038)001【总页数】4页(P45-48)【关键词】肿瘤;丝氨酸内肽酶类;肿瘤转移;肿瘤蛋白质类;Matriptase【作者】王雪春【作者单位】350005,福州,福建医科大学附属第一医院妇科【正文语种】中文侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学特征之一,也是造成肿瘤患者死亡的主要原因。
胰岛素样生长因子在肿瘤发生与转移中的作用研究近年来,肿瘤在全球范围内引起了越来越多的关注。
虽然目前医学水平不断提升,但是肿瘤的发病率和死亡率仍然居高不下。
肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程,涉及到多种生物学过程和分子机制。
胰岛素样生长因子(IGF)在肿瘤的发生和转移中起着重要的作用。
本文将从多个角度探究IGF的作用及其研究进展。
一、胰岛素样生长因子概述胰岛素样生长因子是一种由IGF基因编码的多肽激素,与胰岛素有相似的结构。
IGF家族包括IGF-1、IGF-2和IGF-3等,它们与IGF受体结合后会激活信号传导通路,进而影响生长、分化及细胞代谢等生物学过程。
IGF与IGF受体的信号通路与许多细胞过程密切相关,包括细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和细胞代谢等。
二、IGF与肿瘤发生的关系研究发现,IGF在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用。
肿瘤细胞通常会增加IGF-1的分泌和IGF受体的表达水平。
IGF-1是一个强有力的促细胞生长和分化的因子,因此,当肿瘤细胞通过增加IGF-1来增加其生长率和分化水平时,这对肿瘤细胞扩张和侵袭都有影响。
因此,IGF信号通路是肿瘤前体细胞增殖和转化的重要触媒之一。
三、IGF与肿瘤转移的关系肿瘤转移是肿瘤治疗中的一个关键问题。
IGF在肿瘤转移中的作用也得到了广泛研究。
研究发现,当肿瘤细胞从原来的肿瘤组织进入到靶器官时,IGF-1及其拮抗剂IGFBP-1发挥着重要作用。
IGF-1可以增加肿瘤细胞对基质和胶原的黏附和迁移能力,从而促进肿瘤细胞在体内的侵袭能力。
另外,IGFBP-1是IGF的一种拮抗剂,它可以抑制肿瘤微血管生成和转移。
因此,IGF通路对于肿瘤细胞的转移有着至关重要的作用。
四、IGF及其拮抗剂在肿瘤治疗中的应用正如先前提到的,IGF-1及其拮抗剂在肿瘤治疗中有着广泛的应用。
目前,IGFBP-1被广泛用于治疗肝癌等恶性疾病。
然而,这种方法的应用受到其多种效应的限制,比如其敏感性和特异性等问题。
胰岛素样生长因子结合蛋白2在肿瘤恶性生物学行为中的作用及其临床应用高松;郝继辉【摘要】胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBPs)在机体的生长发育和增殖凋亡中发挥重要作用.该家族中,IGFBP2具有调控胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)的功能.IGFBP2通过自身独特的结构,不仅能与IGF结合,还与细胞外基质相互作用,进而激活下游相关信号通路,在肿瘤的生物学行为中发挥重要的作用.IGFBP2在多种恶性肿瘤中特异性高表达且与患者治疗和预后相关,具备作为诊断标记物和治疗靶点的潜力.本文结合国内外文献,就IGFBP2在肿瘤恶性生物学行为和临床应用中的研究进展进行综述.%Insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) are crucial to cell growth, development, proliferation, and apoptosis in humans. Among IGFBPs, IGFBP2 is recognized as a regulator of insulin-like growth factor (IGF). Besides binding with IGF, IGFBP2 also interacts with extracellular matrix through its specific structure. IGFBP2 promotes the malignant phenotype of tumor by activating several important intracellular signal pathways. IGFBP2 is specifically overexpressed in several malignant tumors, and this overexpression is correlated with patient prognosis. IGFBP2 is regarded as a potential biomarker and a therapeutic target. This review briefly summarizes the latest progress of research on the role of IGFBP2 in tumor malignant biological behavior and its clinical application.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)016【总页数】5页(P826-830)【关键词】胰岛素样生长因子结合蛋白;肿瘤;恶性进展;转移【作者】高松;郝继辉【作者单位】天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060;天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060【正文语种】中文胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin-like growth factorbinding protein 2,IGFBP2)属于胰岛素生长因子(insulin-like growth factor,IGF)蛋白家族成员,在细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要作用。
胰岛素样生长因子在癌症发生和发展中的作用研究癌症的发病率逐年升高,成为重要的健康问题。
人们对癌症发生及发展机制的研究也越来越深入。
近年来,科学家们发现,在癌症发生及发展的过程中,胰岛素样生长因子(IGF)扮演了重要的角色。
1. 胰岛素样生长因子的介绍IGF是一种蛋白质,由肝脏合成。
IGF有两种类型,IGF-1和IGF-2,其中,IGF-1是最常见的。
IGF能够结合到特定的受体上,这个受体叫做IGF-1R。
除了受体的作用,IGF还具有直接促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用。
2. IGF在癌症发生和发展中的作用科学家在不断深入的研究中发现,IGF在癌症发生和发展中发挥着重要的作用。
IGF促进了肿瘤的形成和扩散。
首先,在肿瘤的形成中,IGF能够直接作用于癌细胞,刺激它们的增殖和分裂,从而促进肿瘤生长。
同时,IGF还能够通过作用于微环境细胞,比如肿瘤间质细胞等,促进肿瘤的形成和扩散。
其次,在肿瘤的扩散中,IGF也发挥了重要的作用。
IGF能够作用于癌细胞,增强其运动和向周围组织的侵袭能力,从而让癌细胞有机会将肿瘤扩散到其他部位。
最后,在肿瘤的治疗中,IGF也成为了具有重要意义的分子靶点。
靶向IGF信号通路的治疗干扰了癌细胞的增殖和存活,从而对抗癌症。
3. 针对IGF的研究针对IGF的研究包括以下几个方面:3.1 IGF与癌症的关系IGF与癌症的关系得到了广泛的研究。
临床实践发现,IGF在许多肿瘤中过度表达。
而且,在长期的研究中,科学家发现,IGF需要正常表达,才能支持癌症的发生和发展。
因此,针对IGF的治疗成为了癌症治疗中的一种策略。
3.2 靶向IGF的药物研究目前,已经有一些靶向IGF信号通路的药物被研发出来了。
这些药物可以靶向IGF-1R受体和IGF激活的信号通路,从而抑制肿瘤的生长。
3.3 基因改变与IGF的关系在很多研究中,科学家们也发现了一些与IGF有关的基因改变。
比如,IGF-1R 基因的特定突变,会使得癌细胞更容易侵袭周围组织和转移到其他部位。
胰岛素样生长因子系统与妇科恶性肿瘤关系的研究进展张雪萍,刘巍,谭文华(哈尔滨医科大学附属二院妇产科,哈尔滨150086)摘要:胰岛素样生长因子系统(insulin-like growth factor system,IGF system)在细胞增殖、转化和抑制凋亡中起重要作用,与肿瘤的发生、发展关系密切已成为国内外研究热点。
本文对IGF系统的组成、结构、功能及其在妇科肿瘤的研究进展进行综述,最后对IGF系统在妇科肿瘤的应用前景作出展望。
关键词:胰岛素样生长因子;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌中图分类号:R737.3文献标识码:A文章编号:1006-9534(2011)07-0126-03IGF系统由2种多肽生长因子(IGF-1、-2)、2类受体(IGF-1R、-2R)、6种IGF结合蛋白(IGF binding proteins,IGFBPs)及IGFBP水解酶组成。
1.IGF系统的结构与功能(1)IGFsIGF是一类广谱促生长因子,1957年Salmon和Daugha-day在研究生长激素(growth hormone,GH)作用时首次发现并命名为“硫化因子”,其结构与胰岛素原类似,且具有胰岛素样活性,故又命名为IGF。
IGF-1是由70个氨基酸组成的具有自分泌特点的单链多肽,分子量7649Da,基因位于12q22 24.1,在机体大多数组织中表达,与胰岛素原同源。
循环中的IGF-1主要由肝细胞合成,主要生物学功能:①胰岛素样促代谢效应;②促有丝分裂作用。
IGF-2与IGF-1有70%的同源性,由67个氨基酸组成的偏酸性单链多肽,分子量7500Da,基因位于11p15,含4个启动子(P1 P4),P1是肝组织特异的启动子,P2、P3、P4存在于大多数组织,每个启动子作用于不同的转录[1]。
IGF-2在胚胎期的表达受到P2、P3、P4的控制,出生后沉默,成人IGF-2的表达主要受到P1的驱动,表达水平较低,在恶性肿瘤中启动子可重新活化。
循环中的IGF-2主要由肝细胞合成,能促进细胞增殖和分化,是一种有效的促有丝分裂原。
IGF-2缺乏与人类身材矮小相关,过度表达与肢端肥大有关。
循环中IGFs有三种存在形式:①大部分与IGFBP及酸敏感亚基(acid liable subunit,ALS)结合成150kU三聚体复合物;②小部分与IGFBP结合成50kU的二聚体复合物;③<5%的IGFs呈游离状态。
三者都可以内分泌、自分泌和旁分泌的方式作用于靶器官。
(2)IGF受体IGF-1R是IGF系统的功能受体,介导IGF-1和大部分IGF-2的功能,与胰岛素受体同源,其对IGF-1的亲和力最高,其次为IGF-2、胰岛素。
IGF-1R是四聚体糖蛋白(α2β2),α亚基位于胞外是配基结合区,β亚基是穿膜结构,具有酪氨酸蛋白激酶活性。
胞外区与配体结合后,激活细胞内的酪氨酸激酶,引起一系列酶促反应和信号传导。
目前认为IGF-IR有3大功能:①促进细胞生长;②引起并维持细胞表型转化和肿瘤发生;③抗细胞凋亡。
IGF-2R是单链跨膜糖蛋白,与胰岛素受体无同源性,无酪氨酸蛋白激酶作用,与非阳离子依赖型甘露糖-6-磷酸受体(cation-independent mannose-6-phosphate receptor)具有通讯作者:谭文华完全相同的定位溶酶体的功能,是同一分子,故也称IGF-2/ M6P受体,可介导蛋白质的转运以及跨膜信号传导。
IGF-2R的配体有:①含M6P结构的配体,如转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)前体;②非M6P配体,如IGF-1、IGF-2等。
其中对IGF-2的亲和力最大,其次是IGF-1,不与胰岛素结合。
其主要功能:①参与新合成的溶酶体酶的分选和运输;②介导M6P配体的内吞,并将其激活或降解,如激活负调控生长因子TGF-β1,TGF-β1通过诱导G1期停滞起抑制生长、促进分化作用;③摄取和降解IGF-2;④与IGF-2结合,还可诱导多种特异性应答,如与G蛋白相互作用激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路。
(3)IGFBPs目前已知有6种IGFBPs,按其发现的先后次序命名为IGFBP-1 6,均为低分子肽类,与IGFs有高亲合力。
结构上IGFBPs分3个区段:高度保守的N端和C端,起连接作用且具有特异性的L区。
IGFBP-1、-2的C端包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列,RGD序列与其非IGF依赖作用密切相关。
循环中IGFBPs主要由肝脏合成,一般认为其生物学功能涉及IGF依赖和非IGF依赖的作用。
IGF依赖的作用如:①与IGFs形成复合物,缓冲游离IGFs含量;②延长IGFs在循环中的半衰期,调节IGFs的代谢清除率;③调节IGFs从血管内到血管外的运输,并定位于特定组织;④防止IGFs诱导低血糖的发生;⑤IGFBPs的水解片段与IGFs低亲和力结合,形成IGFs缓释库,增强IGFs功能。
由此可见IGFBPs的IGF依赖的生物学功能主要是体现在它们对IGF生物利用度(bioavailability)的调节,实现方式主要是结合抑制,即通过与IGFR竞争性的结合IGFs从而抑制IGFs促进细胞增殖与分化的作用。
IGFBPs有不依赖IGFs的作用,如:IGFBP-1的RGD序列与α5β1整合素结合而影响细胞的粘附和转移。
近年研究还发现IGFBPs水解片段,虽然与IGFs的结合能力降低或丢失了,但仍保留了与全长蛋白相同的不依赖IGF的作用,如IGFBP-3的N端与全长的IGFBP-3一样抑制细胞的有丝分裂。
(4)IGFBP水解酶IGFBP水解酶可将IGFBPs裂解成与IGFs低亲和力的片段,体内许多蛋白水解酶都有IGFBPs水解酶的活性,如激肽释放酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶等。
目前研究较多的是IGFBP-4的特异水解酶妊娠相关血浆蛋白A(pregnan-cy-associated plasma protein-A,PAPP-A),属于金属蛋白酶家族,IGFBP-4、PAPP-A对胎儿正常生长发育有着极其重要的作用。
2.IGF系统参与肿瘤发生、发展的机制(1)IGFs参与肿瘤发生、发展的机制IGFs功能的发挥起始于与受体结合,IGF-1R与IGFs 结合后胞内区激活MAPK、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI-3K/AKT)信号通路,促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)表达和激活、上调血浆尿激酶纤维蛋白溶酶原激活因子(Urokinase type plasminogen activator,uPA)的表达、促进uPA与受体结合,从而促进细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解,增加恶性肿瘤细胞的侵袭力促进转移[2]。
体外研究及动物实验表明,IGF-1R单克隆抗体可以抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡[3]。
igf2r/m6p基因是IGF-2/M6P受体编码基因,是近年来备受关注的抑癌基因,其异常在乳腺肿瘤、肝肿瘤的发生中是早期事件。
igf2r/m6p基因缺失、突变致IGF-2R合成减少或空间构象改变,与配体不能结合或结合力降低,引起循环中IGF-2水平增高、TGF-β1的激活大大减少,进而细胞过度生长、增殖。
IGF-2R的缺乏还可促进溶酶体酶分泌、ECM降解,终致肿瘤侵袭力增加,促进浸润和转移。
(2)IGFBPs参与肿瘤发生、发展的机制研究发现在癌细胞株、肿瘤病人的血清及肿瘤组织中都可以检测到IGFBPs的变化,说明IGFBPs参与肿瘤的发生发展。
IGFs依赖的机制,如:IGFBP-6对IGF-2的亲和力是对IGF-1的20 100倍,特异抑制IGF-2的活性,对一些自分泌IGF-2的肿瘤如横纹肌肉瘤等有特殊的抑制。
非IGFs依赖的机制:①RGD序列:IGFBP-1通过RGD序列引起粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)去磷酸化,诱导细胞凋亡,参与肿瘤抑制。
②参与细胞凋亡:对放射线耐受T47D乳腺癌细胞株转染IGFBP-3cDNA后对放射的敏感性明显提高,机制可能是IGFBP-3增加促凋亡的bax蛋白含量,减少抗凋亡的bcl-2蛋白含量,调节促凋亡/抗凋亡蛋白的比例,促进细胞的凋亡[4]。
③调节细胞周期:Liu等[5]在前列腺癌LNCaP细胞中发现,IGFBP-3能上调p21的表达,参与肿瘤抑制。
p21与细胞周期蛋白(cyclin)竞争性结合,使细胞停止在G1期,抑制细胞增殖。
④其他:IGFBP-3由野生型抑癌基因p53诱导产生[6],可能作为p53的下游基因参与抑癌过程。
IGFBP-6能够不依赖IGF诱导直肠癌LIM1215细胞系的凋亡,抑制肿瘤生长[7]。
3.IGF系统与妇科恶性肿瘤(1)IGF系统与卵巢癌频繁排卵与卵巢癌发生风险有关,已有研究[8]证实IGF 系统存在于正常卵巢组织,IGF系统参与排卵的修复反应,自分泌或基本的IGF信号可介导一个过大、最终无法控制的损伤愈合反应。
Lukanova等检测至少1年后被诊断为卵巢癌的132例患者和263例正常对照人群中血清IGF-1浓度,发现前者比对照组明显升高,并认为血清中IGF-1浓度高低是卵巢癌发生的危险因素[9]。
近年研究发现,上皮性卵巢癌(epi-thelial ovary cancer,EOC)中IGF-2过表达,且肿瘤分化越差、临床期别越晚IGF-2表达越高。
后来Lu等[10]研究发现IGF-2的P3、P4启动子的转录同卵巢癌的演进、不良预后相关,P3、P4转录本可能成为卵巢癌预后的潜在标记物。
EOC组织存在IGF-1R的过表达[8],IGF-1R抑制剂NVP -AEW541能明显抑制EOC细胞的生长、促凋亡并增加对化疗药物的敏感性[11]。
近年研究者用半定量RT-PCR分析法发现7种恶性卵巢上皮细胞系和14种卵巢肿瘤,与正常卵巢上皮细胞相比均无IGF-2R缺失[12],这似乎说明IGF -2R在卵巢肿瘤中扮演次要角色。
关于IGFBP-3在EOC 中的研究结论不一致。
Lu等[13]研究发现早期低侵袭性EOC中IGFBP-3高表达,但Walker等通过IHC检测,IGFBP -3在血CA125值稳定的卵巢癌中表达降低,在CA125持续性增高的进展期卵巢癌中升高[14]。
(2)IGF系统与宫颈癌1996年Steller[15]在所有宫颈癌细胞株均检测到IGF-2mRNA,未检测到IGF-1mRNA,最近大量研究也表明,IGF -2比IGF-1与宫颈癌的关系更为密切。