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GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水)分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for n）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
打针用水可作为配制打针剂用的溶剂。
4）灭菌打针用水（XXX）：为打针用水依照打针剂生产工艺制备所得的水。
灭菌打针用水用于灭菌粉末的溶剂或打针液的稀释剂。
2、制药用水的水质尺度1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于打针剂、滴眼液冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的尺度化、通用化、系统化零部件。
3、装备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
零件表面应做镀铬等表面处置惩罚，以耐腐蚀，避免生锈。
一、GMP对制药用水要求1.药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水.各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
2.饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。
3.水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准.水处理设备的运行不得超出其设计能力。
4。
纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应避免死角、盲管。
5.应对制药用水及水源的水质进行定期监测,并有相应的记录.6。
纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。
7。
应按照操作规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道（如清洁、消毒用的管道、生产用临时连接管道）,并有相关记录。
操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施二、GMP对制药纯化水设备系统的要求1.结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2.为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。
3。
设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角,容易清洗、灭菌。
零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀,防止生锈。
设备外面避免用油漆,以防剥落.4。
制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。
制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。
5.注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。
制备注射用水的设备应定期清洗,并对清洗效果验证。
6。
纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作.保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。
应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。
中国和欧盟GMP对比1、欧盟 GMP与我国现行GMP在非无菌药品方面的不同要求在欧美国家，洁净级别是对无菌药品而言，因此欧盟 GMP对非无菌药品类的管理相对宽松，无环境检测的强制规定，只是提到生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10万级水平，需定期做环境检测。
我国现行 GMP对非无菌药品规定了10万级和30万级两个级别，而新版 GMP对非无菌药品30万级级别的要求可能将取消，全部按10万级标准设计，并作静态考核验收。
2、欧盟 GMP与我国现行 GMP在无菌药品方面的不同要求2.1欧盟 GMP对洁净区的划分欧盟标准分为 A级、B级、C级、D级。
A级为高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配／连接操作的区域。
通常用层流操作台／罩来维护该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m／s (指导值) 。
A级相当于百级层流，中国GMP无此级别规定。
B级指无菌配制 (不经最终过滤) 和无菌灌装A级区所处的背景区域。
B级相当于百级乱流，静态下相当于我国现在的百级区，动态下相当于我国现在的万级区。
C级和 D级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区，相当于我国的万级和十万级。
2.2静态与动态验收标准静态是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。
动态是指生产设施按预定工艺模式运行并有规定数量的操作人员现场操做的状态。
我国 GMP对空调系统采用静态标准进行验收，欧盟GMP是按动态标准进行验收，并且在生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15-20min自净后，洁净区应能达到静态标准，检测时，灌装产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种是允许的。
2.3 欧盟标准要求应设送风故障报警系统，而我国标准中未作具体要求。
2.4欧盟标准要求压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表。
而我国GMP对压差计的安装要求是：空气洁净度等级不同的相邻房间之间或规定保持相对负压的相邻房间之间的静压差是否符合规定，是否有指示压差的装置。
GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水) 分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2005中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。
灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
2、制药用水的水质标准1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2005中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。
3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证工艺用水的种类和选用中国药典水的种类⏹中国CP2005☐饮用水：符合生活饮用水标准国家☐纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
☐注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。
☐无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。
⏹现实生产中☐还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义欧盟对工艺用水的分类⏹Potable Water 饮用水⏹Purified Water 纯化水⏹WFI 注射用水ISPE 用水选择决策树总结⏹位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems ⏹药品生产☐无菌生产--注射用水，☐非无菌生产--纯化水，☐中药--饮用水，⏹清洁用水，☐初洗--饮用水；☐终洗--同药品生产⏹实验室用水☐有GMP要求--同药品生产☐没有GMP要求--根据实际需要参数⏹注射用水☐制备方法->蒸馏法☐内毒素->0.25EU/ml☐微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml☐电导率->(报警限1.0μs/cm@25Ԩ，)处置限1.3μs/cm@25Ԩ☐TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb☐温度不低于70 Ԩ⏹纯化水☐微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml☐电导率->(报警限1.0μs/cm@25Ԩ，)处置限1.3μs/cm@25Ԩ☐TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb⏹分配系统的流速->回水流速不低于1m/s（雷诺数>10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s参数⏹纯蒸汽☐药典注射用水指标☐饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95）☐不凝性气体不超过3.5ml/100ml☐过热度不超过25°C⏹可参考的文献☐ISPE w&s☐EN285☐HTM2010☐HTM2031☐协会的《湿热灭菌工艺验证指南》纯蒸汽可参考的文献⏹USP Pure Steam专论⏹ISPE water & steam⏹EN285⏹HTM2010⏹HTM2031⏹协会的《湿热灭菌工艺验证指南》质量储存、分配系统的设计要求总体要求⏹储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准⏹易于清洁、操作、维护建造材料⏹无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀⏹316L、304⏹PTFE,PVDF⏹保温不应含氯⏹首选立式⏹放在制水间，而不是洁净区⏹安装疏水滤芯的除菌空气滤器⏹热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳⏹必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全⏹应能排净⏹加装适当数量的喷淋球⏹避免多罐设计换热器⏹优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器⏹如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制泵⏹卫生泵☐结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应☐例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料⏹应该变频控制，以实现回水流速的要求⏹最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换紫外灯UV⏹有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式）⏹耐温的要求或控制流程的要求⏹波长254nm空气过滤器⏹疏水性滤芯☐PTFE☐PVDF⏹蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）⏹在位消毒⏹完整性测试阀门⏹卫生阀门☐纯化水可选蝶阀*、隔膜阀☐注射用水可选蝶阀*、隔膜阀☐纯蒸汽可选卫生球阀⏹阀门安装应符合说明书要求环路系统⏹管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接⏹管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，**5%X射线）。
⏹持续循环，并在回水处装喷淋球⏹连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速>1m/s⏹排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D⏹光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8 ～0.6，表面钝化⏹管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。
⏹穿越不同洁净等级房间需密封环路系统⏹定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒⏹维持系统正压、确保系统没有泄漏⏹取样点设置应有代表性⏹不合格水排放⏹纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生⏹非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80Ԩ以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。
纯蒸汽的分配系统特殊性⏹加热、减压、安装洁净夹带气水分离器⏹支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水⏹最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放⏹主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返⏹安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水仪表⏹回水电导率、TOC、流量计等等⏹纸式记录仪记录回水电导率、TOC⏹结构：卫生⏹材料：相适应⏹仪表应在全量程保证精度和可靠性⏹仪表选择和安装应减小潜在的污染可能⏹在可能出现工艺不符合要求处安装仪表⏹安装要按仪表制造商的要求⏹易接近、易维护控制总体要求⏹自动化水平适合企业情况⏹注意FDA的电子记录电子签名的要求⏹稳定性、可靠性⏹与GAMP的符合性控制功能⏹循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）⏹储罐液位与制水系统联机⏹循环温度控制⏹循环流速控制⏹用水点开关和温度调节⏹人机界面的分级密码⏹兼容性要求⏹可扩展性要求⏹等等其他几种分配的方式⏹ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证⏹国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用⏹注射水冷水点的布置方法⏹2010版药典附录可能有改动几种分配方案的流程图几个问题⏹1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题⏹建议使用巴氏或臭氧消毒4 系统容量确定⏹根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量⏹与药品生产的周期长短有关⏹储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍⏹储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量⏹泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量注射用水制备系统设计要求总体要求⏹多效蒸馏(或热压式）⏹出水水质符合XX药典要求☐（具体参数）⏹产水能力XX kg/h @ XX MPa⏹最大使用蒸汽压力XX MPa⏹安装有连续不凝性气体排放装置⏹双管板换热器（有交叉污染可能处）⏹出水安装取样口材料要求⏹主体材料316L⏹与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8⏹内表面电解抛光或钝化结构要求⏹螺旋板分离方式。
⏹水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。
⏹冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。
⏹第一效蒸发器应使用双管板结构。
⏹各效预热器应使用双管板结构。
⏹冷凝器应使用双管板结构。
结构要求⏹内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。
⏹压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。
相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分⏹蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。
⏹一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。
⏹各效均需安装视镜。
结构要求⏹各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。
筒体厚度不低于2mm。
⏹装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。
⏹冷凝器装有0.2u m的呼吸器和疏水型滤芯。
⏹支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。
⏹阀门应与介质的卫生等级相适应。
⏹阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。
⏹卫生等级管路L/D<3。
仪表要求⏹安装出水电导率仪⏹安装出水在线TOC分析仪⏹安装出水温度表⏹纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度控制要求⏹自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。
⏹在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制⏹注射用水出温自动控制在85 -95 C。
⏹掉电后应处于什么状态？⏹有电子记录和电子签名的要求吗？⏹密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行⏹兼容性要求⏹可扩展性要求⏹诸如此类……纯化水制备系统设计要求总体要求⏹方案选择⏹方案概述⏹出水水质符合XX药典要求☐（具体参数）⏹产水能力XXXX kg/h⏹易于清洁、操作、维护常用制纯化水的几种方案⏹预处理+RO+RO（国内“目前”常用）⏹预处理+RO+EDI（常用）⏹预处理+阴阳离子交换（10年前常用）⏹预处理+蒸馏⏹预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）工艺要求⏹主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求⏹各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）⏹取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置）⏹在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护）⏹消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）为什么多选软化而不是加阻垢剂？⏹阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。
⏹操作容易但有一个重要的缺点：验证困难⏹按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。
但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。
⏹现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。
