PPI VS 氯吡格雷 ——当常规遇上指南

抗凝药物消化道出血指南
指南1：消化道出血是抗血小板治疗最常见的不良反应，应该基于出血风险合理选择，重视防范。

指南2：对于有消化道出血风险的抗栓治疗患者，推荐常规联用PPI和抗血小板药物。

指南3：不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据。

与氯吡格雷合并用药时，不推荐特定的PPI。

PPI对替格瑞洛抗血小板作用无影响。

指南4：新型DOACs胃肠道出血风险较华法林未见明显降低，长期用药患者应该重视防范消化道出血；如需抗凝联合抗血小板治疗应更严格掌握适应证，并重视预防出血。

指南5：不建议对血小板计数正常的消化道出血患者输注血小板。

指南6：消化道出血后输血应该采用限制性输血；对于血压下降的大量活动性出血患者，可能需要更个体化的输血策略。

2023 ESC指南老年人抗血栓药物治疗方案具体内容1.建议采用药物和非药物治疗策略来提高老年人的治疗依从性，例如减少药物处方、使用单片复方制剂、提醒工具和教育干预。

研究显示，减少不恰当的多药治疗，使用单片复方制剂可提高约30%的用药依从性，并减少不良心血管事件，且不会显着增加大出血事件风险。

2.尽管抗栓治疗可使老年心血管疾病（CVD）患者净临床获益，但血栓风险随年龄增加而增加，因此建议老年患者进行系统性出血风险评估。

3.对于CVD二级预防，长期低剂量阿司匹林与不使用抗血小板药物的获益与风险概况在老年人和年轻人中均有优势。

4.与年轻患者相比，≥75岁老年患者进行抗血小板治疗所导致的致残或致命性出血的长期风险升高，且50%的出血发生在上消化道。

因此，建议常规应用质子泵抑制剂（PPI）进行治疗。

对于进行氯吡格雷治疗的患者，指南倾向于推荐泮托拉唑或雷贝拉唑，避免使用奥美拉唑或艾司奥美拉唑。

5.对于CVD一级预防，在年龄≥70岁，无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）证据，且预计不良心血管事件（MACE）＜1%的人群中，不推荐常规应用阿司匹林治疗。

CVD风险较高、出血风险不高的老年患者或可在阿司匹林一级预防中获益。

6.ACS和/或PCI后，抗栓治疗的疗效和安全性评估有助于促进P2Y12抑制剂的选择。

对于年龄≥75岁的行PCI的ACS患者，可进行氯吡格雷或降低剂量的普拉格雷（5 mg/d）治疗；行PCI的慢性冠状动脉综合征（CCS）患者可进行氯吡格雷治疗。

对于年龄≥75 岁的患者，通常不建议在PCI后进行双联抗血小板治疗（DAPT）＞12个月，高出血风险患者可缩短至1个月。

7.除外ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，合并ACS和/或PCI的老年患者，在进行血管造影前避免应用P2Y12抑制剂是合理的，患者可进行抗血小板药物降阶治疗；或在DAPT 1-3个月后进行单联抗血小板治疗（如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛），以降低出血风险。

阿司匹林和氯吡格雷临床应用比较1.多个最新卒中指南推荐，卒中急性期尽早给予阿司匹林治疗卒中发病24--48小时内给予口服阿司匹林（起始剂量325mg）氯吡格雷对急性缺血性卒中的疗效尚不明确，对于不符合溶栓适应证，且无禁忌的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林150—300mg/d。

急性期后可改为预防剂量，50-150mg/d2.卒中急性期双联抗血小板应用探讨缺血性卒中分型及分布，TIA/小卒中双联抗血小板应用大动脉粥样硬化型卒中双联抗血小板应用心源性卒中双联抗血小板应用。

3.TIA的定义TIA是一种血管原因所致的突发性局灶性神经功能障碍，（脑.脊髓.视网膜）持续时间小于24h。

影像学未见梗死病灶。

4.TIA短期卒中风险评估年龄>60岁1分血压：收缩压>140mmh,舒张压>90mmhg1分临床症状单侧无力2分不伴有无力的言语障碍1分症状持续时间>60分钟2分10-59分钟1分糖尿病1分5.CHANCE研究设计小卒中/TIA{首剂：阿司匹林75—300mg-----阿司匹林75mg/d&&&7&&首剂：氯吡格雷300mg---氯吡格雷+阿司匹林，氯吡格雷75mg/d}主要疗效点，缺血或出血性脑卒中，次要疗效重点卒中，脑梗死血管性死亡复合终点。

实际双抗治疗21天。

氯吡格雷单用3个月。

小卒中/TIA患者，早起双抗治疗较单抗治疗减低新发血管事件-----下降31%6.卒中/STA二级预防新增推荐*对主要颅内动脉重度狭窄（70%---90%）的近期卒中或TIA患者（30天以内）推荐阿司匹林联用75mg/d的氯吡格雷治疗21天*主要颅内动脉中度狭窄，（50%---69%）的卒中或TIA患者，不建议使用血管成形及支架置入术，因药物治疗卒中风险较低*主要颅内动脉重度狭窄，（70%---90%）的卒中或TIA患者，不建议支架作为初始治疗，即使对服用抗血栓药物期间，发生卒中和TIA的患者。

缺血性卒中二级预防：阿司匹林vs.氯吡格雷北京时间2009年6月21日下午，中国规模最大的卒中会议——天坛国际脑血管病会议，就“缺血性卒中二级预防抗血小板药物应首选氯吡格雷还是阿司匹林”组织了一场辩论，辩论双方阵容强大，各由4位心脑血管领域著名专家辩手组成，就这一论题充分阐述了自己的观点并分析了对方观点的矛盾之处。

在愉悦而充满火药味的现场，本报记者亲历了整个辩论过程，现将最精彩部分呈现给读者。

套用正方辩手之一的高旭光教授的一句话（医师报，第118期，22版），“科学研究提倡异想天开，但更要脚踏实地！有想法是可以的，但一定要有客观可信的证据。

”主持人：王拥军姜卫剑甲方：缺血性卒中二级预防抗血小板药物应首选氯吡格雷乙方：缺血性卒中二级预防抗血小板药物应首选阿司匹林甲方一辩：James WangPK 乙方一辩：David Wang甲方二辩：张微微乙方二辩：史旭波甲方三辩：高旭光乙方三辩：赵虹茹甲方一辩：新药之所以能够存在，必定有其“过人”之处卒中二级预防抗血小板药物的最佳选择就是氯吡格雷。

从药物的发展史看，1977年阿司匹林被发现可以预防卒中，1980年正式批准用于临床。

但是它对卒中的二级预防作用有限，只有13%左右的疗效。

增加剂量也不能增加疗效，只能增加不良反应，最大副作用就是胃肠出血。

因此，开始寻找更好的阿司匹林的替代药物。

经过多年的努力，1991年，美国FDA批准了抵克力得，它的作用好于阿司匹林，但它有一个严重的副作用，就是中性粒细胞减少。

探索的步伐没有停止，1998年，FDA批准了一个疗效和安全性更好的药：氯吡格雷。

回顾阿司匹林的临床试验，我们会发现，这些试验多排除了高危高龄的患者，而实际上，这些高危高龄的患者更需要疗效更好的抗血小板药物。

因此，不能不说，阿司匹林的临床试验是有偏向性的临床试验。

CAPRIE研究显示，对于高危患者，氯吡格雷可使血管事件风险降低8.7%。

阿司匹林和氯吡格雷的作用机制不同，将两药联用是否更好呢？答案是否定的。

氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用摘要氯吡格雷能够降低冠心病患者再次发生心肌梗死的风险，故广泛用于急性冠脉综合征和经皮冠脉介入术后的患者。

临床相关指南建议，氯吡格雷应与质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）合用以减少氯吡格雷的胃肠道不良反应。

但是，氯吡格雷需经肝脏细胞色素P450酶的同功酶CYP 2C19代谢才能转化为活性产物发挥作用，而PPI同样主要由CYP 2C19代谢。

药代动力学研究显示，氯吡格雷与奥美拉唑合用会发生药物相互作用、由此降低氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑与氯吡格雷的相互作用不明显。

发表于2009年的系列回顾性病例对照研究表明，氯吡格雷与PPI合用会增加心血管不良事件的发生风险。

但这一研究结果并未得到前瞻性的随机、对照研究和荟萃分析的证实。

因此，目前仍需进行大规模的前瞻性的随机、对照试验来分析氯吡格雷和PPI合用与心血管不良事件风险间的相关性。

鉴于临床上有大量服用氯吡格雷的患者需合用PPI来降低胃肠道出血风险，建议现最好选用与氯吡格雷相互作用较小的泮托拉唑。

关键词质子泵抑制剂氯吡格雷药物相互作用Interaction of clopidogrel and proton pump inhibitorsJIANG Weiru*，ZHONG Liang（Department of Gastroenterology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China）Abstract Clopidogrel is considered as a standard medical treatment for acute coronary syndrome and patients having percutaneous coronary intervention in order to reduce the risk of new ischemic events. Combination of clopidogrel with proton pump inhibitor （PPI）is recommended by clinical guidelines in order to prevent gastrointestinal side effects. Clopidogrel needs metabolic activation predominantly by the hepatic cytochrome P450 isoenzyme 2C19 and PPI are extensively metabolized by the same isoenzyme as well. Pharmacodynamic studies showed that a potential clopidogrel-PPI interaction occurred，resulting in a significant decrease of the clopidogrel platelet antiaggregation effect in case of combination of clopidogrel with omeprazole，but not with pantoprazole. A series of retrospective case-control studies published in 2009 reported that combination of clopidogrel with PPI could increase the risk of adverse cardiovascular events. However，the result of this study has not been confirmed by prospectively randomized and controlled studies and meta-analysis. So，a large-scale prospectively randomized and controlled trial should be performed in order to analyze the risk of cardiovascular adverse events associated with the combination of clopidogrel with PPI. Since many patients taking clopidogrel need to take PPI to reduce the risk of gastrointestinal bleeding，combination of clopidogrel with pantoprazole possessing less drug interaction should be recommended.Key words proton pump inhibitors；clopidogrel；interaction急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI）后的患者具有很高的再次发生心肌梗死的风险。

老年人质子泵抑制剂合理应用质子泵抑制剂(proton pumpinhibitors，PPIs)自上世纪80年代问世至今20多年来，显着地改善了酸相关性疾病的临床结局，对酸相关性疾病的治疗具有里程碑式的意义。

由于其突出的疗效和良好的安全性，在临床上的应用范围不断扩大，处方量与日俱增。

但是近几年来，PPIs过度使用(超适应证、超剂量、超疗程)的问题日益突出，潜在的不良反应也备受重视。

PPIs是老年人的常用药物之一，老年人共病多，常多重用药，药物间相互作用机会多，药物不良反应发生率高。

因此，老年患者如何科学、合理应用PPIs也尤为重要。

常用PPIs的标准剂量(常规剂量)分别为：奥美拉唑20 mg／d，兰索拉唑30mg／d，泮托拉唑40mg／d，雷贝拉唑10 mg／d，埃索美拉唑20 mg／d；艾普拉唑10 mg／d。

一、老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制老年肝脏对药物的代谢转化能力降低，肾脏对药物的清除能力降低，药物半衰期延长、肾毒性增加。

PPIs在体内代谢迅速，血浆半衰期在2 h以内，蛋白结合率均在90％以上。

PPIs 主要通过细胞色素P450系统中的CYP2C19和CYP3A4在肝内代谢，并经肾脏清除。

CYP2C19是大部分PPIs在肝内代谢的主要途径，80％以上的奥美拉唑、50％以上的埃索美拉唑和兰索拉唑经CYP2C19代谢，其次是经CYP3A4、CYPlA2代谢；泮托拉唑虽主要经CYP2C19代谢，但对其亲和力较低，且其特有的二相代谢，也降低了其对CYP2C19的依赖性；雷贝拉唑要经烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)代谢，其次经CYP3A4、CYP2C19代谢；由此可见，常用的5种PPls对CYP2C19的依赖性存在差异，泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的依赖性较低[昏7。

老年人肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的PPIs药代动力学与青年人相似，所以无需调整剂量；但严重肝功能不全患者，其最大曲线下面积(AUCmax)值为肝功能正常者的2～3倍，血浆半衰期明显延长，应用PPIs应相应减量。

质子泵抑制剂（PPIs）对氯吡格雷的影响吴雪梅，郑敬旭，刘茂柏福建医科大学附属协和医院临床药师培训基地摘要：尽管抗血小板药物可有效降低血栓事件的发生，但出血风险增加。

加用PPI可避免抗血小板治疗所导致的胃肠黏膜损害，但因PPI在肝脏的代谢具有与氯吡格雷相同的代谢途径，从而有可能降低氯吡格雷的抗血小板效益并导致不良心血管事件的危险增加。

最近的研究发现不同的质子泵抑制剂影响程度不同，泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷作用影响较小，而奥关拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性抑制作用较大。

关键词：质子泵抑制剂；氯吡格雷；药物相互作用《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》推荐给予急性冠状动脉综合征(ACS)患者双重抗血小板治疗，即在应用小剂量阿司匹林的基础上加用氯吡格雷，二者联合应用可以明显减少心血管事件发生率，但同时增加消化道出血的风险。

临床上通常给予该类患者联用质子泵抑制剂(PPI)预防消化道出血。

而近期的一些研究表明，质子泵抑制剂影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，增加临床事件。

另外一些研究表明质子泵抑制剂不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，目前对质子泵抑制剂是否会影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用尚无统一观点。

1.氯吡格雷和PPIs体内作用的机制1.1氯吡格雷的体内作用机制氯吡格雷是噻吩并吡啶类二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它是一种前体药物，须在体内经过一系列生物转化形成活性产物而发挥抗血小板作用。

氯吡格雷在体内通过氧化、水解两步连锁反应后形成一种硫醇衍生物，此衍生物与位于血小板上的ADP受体P2Y12不可逆结合，抑制纤维蛋白原受体GpⅡb／Ⅲa的活化，从而起到抑制血小板聚集的作用。

这一过程受细胞色素P450同工酶系统的影响，包括同工酶CYPlA2、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19，而CYP2C19在这一过程中起主要作用[1]。

氯吡格雷的易损性在于它激活的方式，它激活的两步连锁反应过程都依赖于CYP2C19的功能。