Tet1蛋白在ES细胞未分化状态维持和内细胞团特化中的功能

TET1蛋白去甲基化作用及其对肿瘤影响的研究进展刘玉莹;张芳林【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(058)004【摘要】TET (ten eleven translocation)家族蛋白是DNA甲基化过程中的重要调节因子,包括TET1、TET2和TET3,属于a-酮戊二酸(α-KG)和Fe2+依赖的双加氧酶.TET蛋白能将5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),是TET 蛋白发挥去甲基化作用的基础.TET蛋白对胚胎发育、生殖细胞形成及骨髓造血等具有重要作用.TET1蛋白在癌细胞和癌组织中的含量明显低于癌旁组织,提示TET1蛋白的DNA去甲基化作用对肿瘤的发生、发展具有一定影响.文章综述TET1蛋白发挥去甲基化作用的机制及其在肝癌、胃癌和结肠癌等中的最新研究进展,为肿瘤的预后和治疗作参考.【总页数】5页(P95-98,102)【作者】刘玉莹;张芳林【作者单位】南昌大学药学院药理教研室,南昌330006;南昌大学药学院药理教研室,南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R73;R363【相关文献】1.组蛋白H3K27去甲基化酶UTX在肿瘤研究中的作用 [J], 杨贇;黄艳2.组蛋白去甲基化酶家族中组蛋白去甲基化酶4作用机制及其应用的研究进展 [J], 叶覃;Andreana HOLOWATYJ;Roselyne BBE;刘辉;Zengquan YANG3.组蛋白赖氨酸去甲基化酶在肿瘤中的作用 [J], 李浒;张中国;周震;张红胜4.TET1蛋白去甲基化作用及其对肿瘤影响的研究进展 [J], 刘玉莹; 张芳林5.组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展 [J], 陈俊豪;丁杰;李显;岑祥莹;张林;吴明;樊斐;曾家兴因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。

细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。

分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。

内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为未折叠蛋白反应（UPR）。

而且，至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。

最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。

分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。

UPR，一种保守系统发生信号路径，是内质网的检测器，检测折叠能力的不足并，感知错误折叠的胁迫，从而根据内质网状态来交流信息来调控振和基因表达。

UPR的激活是通过对内质网膜表达的调节，用新合成的蛋白质折叠基质填充来满足需要。

这种长期大范围转录调控伴随着进入内质网的蛋白质流量瞬间减少。

这样UPR建立并维持的稳态的无数其他循环的一个范例。

复杂的细胞器安排发生元件的分子水平上得到阐明时，细胞生物学进展才能完美体现。

UPR就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。

令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。

事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。

它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。

一个阈值来保证各部分组装的精确性，离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。

ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。

蛋白质Tet1在干细胞多能性中起到重要作用蛋白质T et1在干细胞多能性中起到重要作用 [1]【摘要】通过DNA甲基化产生的哺乳动物的表观遗传修饰影响细胞的染色质，基因表达以及细胞的统一性。

最近的研究表明，Tet家族蛋白能够改变甲基化状态，从而建立一个截然相反的表观遗传现象。

我们最近已表明,在T et1在胚胎干细胞(ES)细胞内明确表达,并且是胚胎干细胞的生长所必须的。

通过对染色质高通量的DNA测序,表明小鼠的胚胎干细胞的T et1肯定存在于CpG富集区域。

【关键词】T et1胚胎干细胞【Abstract】Epigenetic modification of the mammalian genome by DNA methylation has a profound impact on chromatin structure, gene expression and maintenance of cellular identity. The recent demonstration that members of the Ten-eleven translocation (Tet) family of proteins can convert 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine raised the possibility that Tet proteins are capable of establishing a distinct epigenetic state. We have recently demonstrated that Tet1 is specifically expressed in murine embryonic stem (ES) cells and is required for ES cell maintenance. Using chromatin immunoprecipitation coupled with high-throughput DNA sequencing, here we show in mouse ES cells that Tet1 is preferentially bound to CpG-rich sequences at promoters of both transcriptionally active and Polycomb-repressed genes.【Key words】Tet1 ES蛋白质Tet1能帮助干细胞保持其多能性。

一、介绍PTEN和PTEN-L蛋白PTEN（磷酸酶和张力蛋白丝相关蛋白）是一种重要的蛋白质，它在细胞内发挥着抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡的作用。

PTEN-L是PTEN的一种变体，最初被发现于胰岛素感受器和脂类滋养细胞中。

二、PTEN蛋白的功能1. 抑制细胞生长和增殖PTEN蛋白在细胞内作为磷脂酶的功能，可以调节细胞内的信号传导通路，抑制PI3K/Akt信号通路的活性，从而抑制细胞生长和增殖。

2. 促进细胞凋亡PTEN蛋白通过调节Bcl-2家族的成员，促进细胞内凋亡的发生，从而抑制肿瘤细胞的生长。

3. 调节细胞代谢PTEN蛋白参与了多种细胞代谢过程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢等，对细胞内环境的稳定起到了重要作用。

三、PTEN-L蛋白的作用1. 在代谢调节方面PTEN-L蛋白的功能与PTEN蛋白类似，在调节细胞的代谢过程中起到了重要作用。

2. 在糖脂代谢方面PTEN-L蛋白在肝脏中的表达增加，可以调节糖脂代谢，对肝脏疾病的发生具有重要影响。

3. 在相关疾病中的作用PTEN-L蛋白可能与一些疾病的发生发展有关，如代谢综合征、糖尿病等。

四、PTEN和PTEN-L蛋白在肿瘤中的作用1. 作为抑癌基因的作用PTEN蛋白在肿瘤形成中具有抑癌基因的作用，可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

2. 治疗肿瘤的潜力PTEN-L蛋白的产生与肿瘤发生发展有一定的关系，因此PTEN-L蛋白也成为了一种潜在的治疗靶点。

3. 临床意义PTEN和PTEN-L蛋白对肿瘤的治疗和诊断具有一定的临床意义，通过对这两种蛋白的研究，可以为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

五、PTEN和PTEN-L蛋白的研究进展1. 基础研究随着对PTEN和PTEN-L蛋白功能的深入理解，研究者们不断发现这两种蛋白在细胞信号传导、代谢调节等方面的新功能。

2. 临床研究临床试验表明，PTEN和PTEN-L蛋白在肿瘤治疗领域具有较大的潜力，成为了当前热点研究方向之一。

3. 药物研发针对PTEN和PTEN-L蛋白功能的药物研发也在不断进行，有望为临床治疗提供新的药物选择。

ES细胞
ES细胞，全称为胚胎干细胞（Embryonic Stem Cell），是一种来源于早期胚胎的多能性干细胞。

这些细胞具有无限分裂的潜能，同时能够分化成体内绝大部分类型的细胞。

因此，ES细胞被广泛认为具有重要的生物学和医学研究价值。

ES细胞的发现
ES细胞最早由美国犹太人和比利时裔美国裁判莱昂内尔 Lesliey 博士和在 1981 年首次分离并培养。

他们从小鼠早期胚胎中获取了具有多能性的干细胞，这一发现引起了科学界的巨大轰动，为干细胞研究开辟了全新的篇章。

ES细胞的特性
ES细胞具有多种特性，包括无限的增殖潜能、多向分化的潜能等。

这些特性使得ES细胞被广泛运用于生物学研究、再生医学和药物研发等领域。

通过控制不同的培养条件和生长因子，科研人员可以引导ES细胞向特定的细胞类型分化，为组织工程和疾病治疗提供了可能。

ES细胞在医学上的应用
ES细胞在医学上有着巨大的潜力。

通过将ES细胞分化成需要的细胞类型，可以用于治疗多种疾病，如心脏病、糖尿病、神经退行性疾病等。

然而，由于伦理、法律和安全等方面的考虑，ES细胞在医学上的应用仍面临诸多挑战和限制。

未来展望
随着生物技术的不断发展和创新，ES细胞在医学和生物学研究中的应用前景仍然广阔。

科研人员将会不断深入探索ES细胞的潜力，寻找更多行之有效的应用途径，为人类健康和疾病治疗带来新的希望。

ES细胞作为一种重要的干细胞类型，将继续在科学领域发挥重要作用，为人类社会的进步和发展做出贡献。

转录因子在胚胎干细胞分化和重编程中的作用分析胚胎干细胞（Embryonic stem cells, ESCs）是由早期胚胎内部细胞团（inner cell mass，ICM）分化而来的一类多能干细胞，具有自我更新和无限制分化成各种细胞类型的能力。

ESCs的特殊功能被广泛应用于研究细胞命运决定和分化途径探索，为临床治疗的开发提供了借鉴。

转录因子在胚胎干细胞的分化和重编程中扮演着重要的角色，本文将从转录因子的定义、作用机制、病理生理角色展开，对其在胚胎干细胞分化和重编程中的作用进行探讨。

一、转录因子的定义和特征转录因子是一类直接参与基因转录和表达的DNA结合蛋白，它们通过特异性结合DNA上的转录元件，如启动子和增强子等，以调节目标基因的转录。

转录因子家族是一类具有相同DNA结合域的转录因子，不同家族的转录因子特异性结合不同的DNA序列，并调控不同的基因转录。

转录因子的结构包括DNA结合域和转录调控域两部分，其中DNA结合域通过带电氨基酸与DNA磷酸基团形成静电吸引力结合，使转录因子能够特异性地结合到目标基因的转录元件上。

转录调控域则通过多种方式参与调控基因的表达，如与其他蛋白质形成蛋白质-蛋白质相互作用调节基因转录、调节转录启动子构像等。

二、转录因子的作用机制转录因子通常通过特有的结构域与共调控蛋白、转录辅助因子等参与基因表达调控。

一方面，转录因子转录调控域通过与共调控蛋白形成蛋白质-蛋白质相互作用，同时与RNA聚合酶和其他调控复合物形成复合物参与转录过程。

另一方面，转录因子通过辅助因子调节染色质的状态、影响基因表达的可及性。

它们通过染色质组装因子、改变组蛋白乙酰化和甲基化水平、引起组蛋白位移等作用，影响染色质的状态，从而对基因表达进行调节。

三、转录因子在胚胎干细胞分化中的作用转录因子在胚胎干细胞分化中发挥着重要的作用，它们可以激活、抑制转录、影响胚胎干细胞发育命运，实现胚胎干细胞向任意类型细胞的分化。

TSG101蛋白人源TSG101蛋白（肿瘤易感基因101蛋白）是一种四跨膜蛋白质，由TSG101基因编码，由于可变剪接，可以形成2个异构体，分子量分别为43944Da和31732Da。

TSG101蛋白质也被称为ESCRT-I复合体亚基TSG101。

基因位置TSG101基因位于第11号染色体短臂p15. 1处。

功能ESCRT-I复合体的组成部分，该复合体调节囊泡运输。

与泛素化的cargo蛋白结合，对于细胞内泛素化的物质运输到多囊泡小体是必须的，调节ESCRT-0复合体与ESCRT-I复合体的相互作用，对于完成cytokinesis细胞分裂过程是必须的，但必须与CEP55结合。

可能参与细胞生长和分化，负调节细胞生长。

与含有late-budding 基序P-[ST]-A-P的病毒蛋白结合来调节许多病毒的出芽，这种相互作用对许多逆转录病毒的病毒粒子出芽是必须的，对于SDCBP, CD63和syndecan的胞外释放是必须的参与的分子过程：钙离子依赖的蛋白结合，DNA结合，配体依赖的核受体转录共激活子的活性调节，蛋白质同源二聚体活性，转录共抑制子活性，泛素结合，泛素蛋白连接酶结合，病毒颗粒结合。

参与的生物过程：自噬体成熟，自噬作用，细胞周期停滞，细胞分裂，胞内运输，内涵体到溶酶体的转运，外泌体的分泌，病毒的胞内运输，角细胞的分化，多囊泡小体的组装，负调节细胞增殖，负调节上皮生长因子受体信号通路，负调节转录，正向调节外泌体的分泌，正向调节泛素依赖的胞吞作用，通过宿主的ESCRT复合体正向调节病毒的出芽，正向调节病毒颗粒从宿主细胞的释放，蛋白的单泛素化，蛋白转运，调节细胞生长，调节细胞外外泌体的组装，调节MAPK 的激酶活性，通过多泡小体分选途径调节泛素依赖的蛋白水解，病毒出芽，病毒的生命周期。

亚细胞定位：在细胞质中，质膜及其外周蛋白，细胞核，晚期内涵体膜及膜的外周蛋白中都有发现，但主要存在与细胞质中，激活后与膜结合，静息是为可溶蛋白，根据细胞周期的不同时期，可以在细胞核中检测到。

第44卷第1期2021年3月 辽宁师范大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fL i a o n i n g N o r m a lU n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c eE d i t i o n )V o l .44 N o .1M a r . 2021 收稿日期:2020-09-20基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)项目(2014A A 093502)作者简介:王继红(1966-),女,吉林省吉林市人,辽宁师范大学教授.博士,E -m a i l :j i h o n g w a n g999@h o t m a i l .c o m 文章编号:1000-1735(2021)01-0066-07 D O I :10.11679/l s x b l k 2021010066凝血酶敏感蛋白-1与血管新生王继红, 于光远, 姜 颖(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连 116081)摘 要:凝血酶敏感蛋白-1(T h r o m b i n -s e n s i t i v e p r o t e i n ,T h r o m b o s p o d i n -1,T S P -1)是在人体中首先被发现的㊁由3条分子量约为145k D a 的相同肽链组成的同源三聚体,其多个片段与血管新生以及细胞迁移㊁黏附㊁侵袭㊁凋亡等过程有关.T S P -1的结构域可与多种细胞表面受体分子相互作用,因而具有多种功能.T S P -1通过抑制生长因子与受体结合,或与血管内皮细胞表面多种黏附分子结合抑制肿瘤的血管新生,进而控制肿瘤的发生与发展,也有研究证明来源于T S P -1的多肽片段同样具有抗血管新生和抗肿瘤功能.对人源T S P -1的结构㊁受体及抗血管新生功能进行了综述,以期为以T S P -1为基础的血管新生抑制剂研究提供参考.关键词:凝血酶敏感蛋白-1(T S P -1);蛋白结构;受体;抗血管新生中图分类号:Q 51 文献标识码:A凝血酶敏感蛋白-1(T h r o m b i n -s e n s i t i v e p r o t e i n ,T h r o m b o s po d i n -1,T S P -1)是由人体内多种细胞分泌的一种多结构域㊁多功能的细胞外基质糖蛋白,具有调节细胞增殖与黏附的功能,其功能与血管新生㊁炎症㊁伤口愈合及癌症等许多生理病理活动相关[1].在T S P -1参与的多种生理病理活动中,其表现出的对血管新生的调节功能引起人们的关注.血管新生是从预先存在的血管系统中生出新血管的过程,这是胚胎发育㊁伤口愈合㊁癌症等生理㊁病理条件所必需的.肿瘤生长尤其依赖血管新生过程,以此达到输送氧气和营养㊁带走毒素和代谢物的目的.了解T S P -1对血管新生的调控功能及作用机制,有助于对T S P -1作用于血管新生靶点和通路的认识,并为以T S P -1为基础的内源性血管新生抑制剂的研究提供参考.因此,本文将对T S P -1的结构㊁血管新生调控功能及作用机制进行综述.1 T S P -1的结构特征如图1所示,T S P -1是一个分子量为450k D a 的同源三聚体,每一个T S P -1亚基都包含一个氨基末端和一个羧基末端球状结构域(Gd o m a i n ,G 结构域),两者中间由一个细连接链连接.N 端包含有一个肝素结合结构域(H e p a r i n -b i n d i n g d o m a i n ,H B D ),也被称为N 结构域.紧接N 结构域的是与三聚体组装相关的前胶原蛋白同源区(P r o c o l l a g e nh o m o l o g y d o m a i n ,P 结构域).P 结构域后是T S P -1所含有的3种重复序列,分别为t y p e Ⅰ序列(T h r o m b o s p o n d i nt y p e Ⅰr e p e a t s ,T S R 1s )㊁t y p e Ⅱ序列(T S R 2s )㊁t y pe Ⅲ序列(T S R 3s ).T S R 1s 由围绕着6个半胱氨酸残基的模体重复3次组成,其不同的活第1期王继红等:凝血酶敏感蛋白-1与血管新生67化序列在肿瘤进程中起着不同的作用;T S R2s也含有3个由6个半胱氨酸残基围绕的模体,它由60个氨基酸组成,具体功能尚未见报道;7个Ⅲ型重复序列T S R3s富含天冬氨酸残基,具有C a2+结合特性[2].图1 T S P-1的结构及功能性结构域(根据文献[2]修改)F i g.1 S t r u c t u r a l a n d f u n c t i o n a l d o m a i n s o fT S P-1(m o d i f i e d f r o mr e f e r e n c e[2])2 T S P-1结构域受体及其功能2.1N结构域受体及功能N结构域受体包括肝素(H e p a r i n)㊁硫酸乙酰肝素蛋白多糖(H S P G)㊁多配体聚糖(S y n d e c a n)㊁硫酸糖脂(S u l f a t e d g l y c o l i p i d)㊁多糖(D e c o r i n)㊁纤维蛋白原(F i b r i n o g e n)㊁整合素(α3β1㊁α4β1㊁α5β1㊁α9β1)[1-2].关于其功能的研究表明,从T S P-1的N端水解下来的25k D a的片段具有促进血管生成的作用,同时还与内皮细胞的侵袭相关[3].2.2前胶原蛋白同源区P结构域受体及功能P结构域受体包括C D36(G P I V)㊁Ⅰ~Ⅴ型胶原(C o l l a g e n t y p eⅠ~Ⅴ)㊁层连蛋白(L a m i n i n)㊁纤连蛋白(F i b r o n e c t i n)㊁纤溶酶原(P l a s m i n o g e n)[1-2].P结构域可能具有抑制血管新生和内皮细胞迁移的功能[4].68辽宁师范大学学报(自然科学版)第44卷2.3C端结构域(G结构域)受体及功能G结构域可以与多种细胞相互作用,也被称为细胞结合结构域(C e l l-b i n d i n g d o m a i n,C B D).该C B D中负责与细胞进行相互作用的肽的序列已经被鉴定出来,分别为I R V VM和R F Y V VM[5].S i d等人的研究表明,T S P-1的C端结构域可与整合素相关蛋白(I n t e g r i n-a s s o c i a t e d p r o t e i n,I A P,C D47)结合,这是其能够参与肿瘤细胞凋亡㊁黏附及侵袭等过程的原因之一[6].2.4T S R1s受体及功能T S R1s由3个裂解素模体(L y s o g e n i cm o t i f8)类重复序列组成,与来自疟原虫的环孢子蛋白(C i r-c u m s p o r o z o i t e p r o t e i n,C S蛋白)同源.该序列受体包括L a t e n tT G Fβ㊁C D36㊁H S P G㊁β1i n t e g r i n(α1β1㊁α2β1㊁α3β1㊁α4β1㊁α5β1㊁α6β1㊁α7β1㊁α8β1㊁α9β1㊁αVβ1)㊁S u l f a t e d g l y c o l i p i d㊁Ⅰ~Ⅳ型胶原(C o l l a g e n t y p e Ⅰ~Ⅳ)㊁L a m i n i n㊁F i b r o n e c t i n㊁纤维蛋白原(F i b r i n o g e n)㊁刺激血管性血友病因子(v o n W i l l e b r a n d f a c-t o r,v W F)㊁P l a s m i n o g e n㊁基质金属蛋白酶-2(M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,MM P-2)㊁H e p a r i n㊁富含组氨酸糖蛋白(H i s t i d i n e r i c h g l y c o p r o t e i n).该序列参与诱导内皮细胞凋亡,并抑制内皮细胞的增殖及血管新生[7-8].2.5T S R2s受体及功能T S R2s受体包括β1i n t e g r i n(α1β1㊁α2β1㊁α3β1㊁α4β1㊁α5β1㊁α6β1㊁α7β1㊁α8β1㊁α9β1㊁αVβ1)㊁C o l l a g e n t y p eⅠ~Ⅳ㊁L a m i n i n㊁F i b r o n e c t i n㊁P l a s m i n o g e n.T S R2s与表皮生长因子前体具有同源性[7-8].2.6T S R3s受体及功能T S R3s受体包括整合素αⅤβ3㊁整合素αⅡβ3㊁组织蛋白酶G(C a t h e p s i n G)㊁弹性蛋白酶(E l a s t a s e)㊁凝血酶(T h r o m b i n)㊁二价阳离子.T S R3s与小白蛋白(P a r v a l b u m i n)和钙调蛋白(C a l m o d u l i n,C a M)的结构同源,这些重组体构成了T S P-1的多个钙结合位点,且T S R3s中含有a r g-g l y-a s p-a l a(R G D A)氨基酸序列[7-8](图1).3 T S P-1涉及的信号通路如上所述,T S P-1的多种功能取决于其结构域可与多种细胞表面受体分子相互作用,其作用机制与T S P-1的受体涉及的通路有关.除此之外,T S P-1还可以与多种参与血管新生的蛋白酶相互作用,包括纤溶酶原㊁尿激酶㊁基质金属蛋白酶㊁凝血酶㊁组织蛋白酶和弹性蛋白酶等[9].T S P-1的多数结构域可以结合多个受体,也表明受体系统之间可以相互作用㊁相互影响(图2).4 T S P-1与血管新生血管新生对于恶性肿瘤的生长㊁迁移乃至预后的过程都有极其重要的影响.T S P-1可通过抑制血管内皮细胞的增殖㊁黏附㊁迁移㊁侵袭等活动诱导细胞凋亡,从而抑制肿瘤的血管新生,进而控制肿瘤的发生与发展[10-13].虽然有部分研究表明,T S P-l的裂解氨基末端表现出促血管新生的作用[14-15],且组织中的相关蛋白酶裂解产生的T S P-1片段也可能具有促进血管新生的作用[16],但更多的研究认为, T S P-1是内源性血管新生抑制剂[17-18].4.1T S P-1与生长因子的关系血管内皮生长因子(V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)是一种多功能细胞因子,可直接或间接促进血管生成.在恶性肿瘤中,V E G F处于过度表达状态,可以促进垂体内皮细胞的增殖和迁移,T S P-1则能够抑制V E G F的上述作用[19].秦云研究发现,在原发性肝癌中,V E G F表达水平与T S P-1水平呈负相关,V E G F表达水平越高,T S P-1水平越低[20],该现象在乳腺癌细胞中也有体现[19].另外,T S P-1与活性基质金属蛋白酶(M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e,MM P s)的结合可以阻断细胞外基质第1期王继红等:凝血酶敏感蛋白-1与血管新生69图2 T S P-1抑制血管生成的信号通路(P r o t e i nL o u n g e数据库)F i g.2I n h i b i t i o no f a n g i o g e n e s i sb y T S P-1(p r o t e i n l o u n g e.c o m)中的V E G F与其受体的结合,进而抑制血管生成[21].而K a u r等研究发现,T S P-1可以与C D47结合,抑制V E G F与其受体V E G F R2结合,从而发挥抑制血管新生的作用[22].L i n d n e r等人的研究结果表明,T S P-1通过其肝素结合域与碱性成纤维细胞生长因子-2(B a s i c f i b r o b l a s t f a c t o r-2,b F G F-2)竞争性结合硫酸乙酰肝素蛋白多糖(H S P G s),从而抑制血管生成[23].T S R1s还可结合并激活转化生长因子-β(T r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β),从而抑制内皮细胞迁移㊁血管新生和肿瘤生长[24-26].4.2T S P-1与血管内皮细胞表面黏附分子的相互作用T S P-1可以和血管内皮细胞表面多种黏附分子结合,包括C D36㊁整合素和C D47等在内的12种以上细胞黏附分子受体[27-28].C D148是一种跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶,在多种类型细胞中表达的T S P-1是其重要的功能配体. T S P-1中的T S R1s可与C D148分子相互作用,通过增强C D148的活性促进酪氨酸的脱磷酸化,从而抑制内皮细胞的增殖.而在缺乏C D148时,T S P-1并未表现出抑制内皮细胞增殖的作用[29-30].T S P-1的氨基末端可通过抑制内皮细胞与基质纤连蛋白的黏附,使内皮细胞黏着斑丧失,从而间接抑制内皮细胞增殖[31].T S P-1与C D36之间的相互作用被认为是抑制血管新生的重要机制[32-33].V o l p e r t等人的研究表明,通过C D36-p59f y n-半胱天冬酶3(C a s p a s e-3)-p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MA P K)级联反应㊁c-J u n氨基末端激酶和F a s/F a s配体的活化,C D36分子介导内皮细胞凋亡是T S P-1抑制血管新生作用的重要机制[34-36].T S P-1还可通过与β1整合素相结合抑制内皮细胞的迁移[37],而T S P-1氨基末端的肝素结合位点能够与钙网蛋白(C a l r e t i c u l i n,C R T)等细胞表面蛋白相互作用,从而调节细胞的黏附功能及运动功能,进一步影响内皮细胞的迁移[38].70辽宁师范大学学报(自然科学版)第44卷4.3来源于T S P的多肽片段抗血管新生及抗肿瘤研究进展由于T S P是一种具有多结构域的蛋白质,其上述功能与结构的相关性也引起了科学家们的关注.目前,对来源于T S P-1的多肽片段进行的功能研究已取得一定的进展.G u o等人合成了T S P-1的Ⅰ型重复序列肽,研究结果表明,该合成肽及完整的T S P-1均能诱导牛主动脉内皮细胞发生凋亡[39],证明其具有抑制牛内皮细胞血管新生的功能.I r u e l a-A r i s p e等人采用含有第二个和第三个基因重组蛋白的片段(非前胶原区域)进行了抗血管新生实验.研究结果表明,Ⅰ型重复序列的氨基末端对b F G F-2诱导的血管新生具有更强效的抑制作用[40].G r u n d k e r等人基因重组表达了一个由人T S P-2的N末端区域和I g G-F c l片段组成的融合蛋白(N-T S P2-F c),并对其进行了血管新生和抗肿瘤的相关研究.体内实验结果表明,每天腹腔注射N-T S P2-F c,可显著抑制免疫缺陷裸鼠乳腺中的人乳腺癌M D A-M B-435和M D A-M B-231细胞的生长及体内肿瘤血管化,还能够明显抑制乳腺癌在淋巴结的区域转移及肺的远端转移,这说明N-T S P2-F c是一种有效的肿瘤转移抑制因子[41]. S h e n等人利用基因克隆手段,将P F4(58-70)与T S P-1(429-459)基因连接在一起,编码了一个融合蛋白T S F.实验结果表明,T S F可以呈剂量依赖性抑制牛主动脉内皮细胞B A E C的增殖和迁移.G S T-T S F㊁P F4(58-70)和T S P-1(429-459)也能抑制B A E C的增殖和迁移,但其抑制率没有T S F高.C AM 实验结果显示,T S F㊁G S T-T S F㊁P F4(58-70)和T S P-1(429-459)都具有抗血管新生作用,但T S F的效果最优.体内实验结果表明,T S F可强效抑制L e w i s肺癌,抑制率可达68.75%(剂量:1.00μm o l/k g).结果表明,该团队关于T S F基因的设计取得成功,T S F同时具有抗血管新生和抗肿瘤功能[42].5结语综上所述,T S P-1是一种具有多结构域和多受体的细胞外基质蛋白,这使其具有多样性的功能和复杂的作用靶点与信号通路.已有研究表明,来源于人的T S P-1片段具有抑制血管新生继而抑制肿瘤的功能,这为开发以T S P-1为基础的血管新生抑制剂提供了启示.目前,本研究团队将目光聚焦在海洋生物T S P-1的功能研究上,因此关于人源T S P-1的结构㊁功能及其抗血管新生作用机制的研究成果对于进一步的研究具有非常重要的参考价值.研究不同物种来源的T S P-1结构域片段的抗血管新生功能及作用机制,对于血管新生抑制剂新药的探寻和创新性研发具有重要的科学意义.参考文献:[1] B O N N E F O Y A,MO U R A R,HO Y L A E R T S M F.T h e e v o l v i n g r o l eo f t h r o m b o s p o n d i n-1i nh e m o s t a s i s a n dv a s c u l a r b i o l o g y[J].C e l l u l a r a n d M o l e c u l a rL i f eS c i e n c e s,2008,65(5):713-727.[2] HU A N G T T,S U NL,Y U A N XL,e t a l.T h r o m b o s p o n d i n-1i s 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l.C D36-m e d i a t e d a c t i v a t i o no f e n d o t h e l i a l c e l l a p o p t o s i s b y a nN-t e r m i n a l r e-c o m b i n a n t f r a g m e n t o f t h r o m b o s p o nd i n-2i n h i b i t s b re a s t c a n c e r g r o w t h a n dm e t a s t a s i s i nv i v o[J].B r e a s tC a n c e rR e s e a r c hT r e a t-m e n t,2011,128(2):337-346.[42]S H E N XR,J ID M,HU Y Q,e t a l.E x p r e s s i o n,p u r i f i c a t i o no f a s y n t h e t i c f u s e-p r o t e i n-T S F f r o m P F4a n dT S P-1f r a g m e n t s a n di t s e f f e c t o na n g i o g e n e s i s a n d t u m o r g r o w t h[J].C h i n e s eS c i e n c eB u l l e t i n,2001,46(24):2037-2042.T h r o m b o s p o d i n-1a n d a n g i o g e n e s i sW A N GJ i h o n g,Y UG u a n g y u a n,J I A N GY i n g(S c h o o l o fL i f eS c i e n c e,L i a o n i n g N o r m a lU n i v e r s i t y,D a l i a n116081,C h i n a)A b s t r a c t:T h r o m b o s p o d i n-1(T S P-1)i s a h o m o t r i m e rf i r s t d i s c o v e r e di n t h e h u m a n b o d y a n d c o m p o s e do f t h r e e i d e n t i c a l p e p t i d ec h a i n sw i t ha m o l e c u l a rw e i g h to fa p p r o x i m a t e l y145k D a.I t s m u l t i p l ef r a g m e n t s a r e a s s o c i a t e d w i t h a n g i o g e n e s i s a n d c e l l m i g r a t i o n,a d h e s i o n,i n v a s i o n, a p o p t o s i s a n do t h e r p r o c e s s e s.T h e d o m a i no fT S P-1c a n i n t e r a c tw i t h a v a r i e t y o f c e l l s u r f a c e r e c e p-t o rm o l e c u l e s a n dt h u sh a sm u l t i p l e f u n c t i o n s.T S P-1i n h i b i t s t u m o ra n g i o g e n e s i sb y i n h i b i t i n g t h e b i n d i n g o f g r o w t h f a c t o r s t o r e c e p t o r s o r b i n d i n g t o a v a r i e t y o f a d h e s i o nm o l e c u l e s o n t h e s u r f a c e o f v a s c u l a r e n d o t h e l i a lc e l l s,t h e r e b y c o n t r o l l i n g t h eo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n to ft u m o r s.S t u d i e s h a v ea l s os h o w nt h a t t h e p o l y p e p t i d e f r a g m e n t sd e r i v e d f r o m T S P-1a r ew i t ha n t i-a n g i o g e n e s i s a n d a n t i-t u m o r f u n c t i o n s.I n t h i s p a p e r,w e r e v i e w e d t h e s t r u c t u r e,r e c e p t o r a n da n t i-a n g i o g e n e s i s f u n c-t i o no fT S P-1a n dh o p ew h i c hc a n p r o v i d e r e f e r e n c e f o r t h e s t u d y o f a n g i o g e n e s i s i n h i b i t o rb a s e do n T S P-1.K e y w o r d s:t h r o m b o s p o d i n-1(T S P-1);p r o t e i n s t r u c t u r e;r e c e p t o r;a n t i-a n g i o g e n e s i s。

2023特络细胞在胎儿与新生儿器官组织中的研究进展特络细胞(te1。

Cyte,TC)是一种新型间质细胞，已在人类和动物的许多器官组织中被发现。

目前研究证实TC有调控组织器官发育、维持组织内稳态、参与组织修复与再生，以及免疫调节等重要功能。

该文对近年来在胎儿及新生儿发育过程中呼吸系统、循环系统、消化系统、泌尿系统、生殖系统、运动系统等器官组织来源TC的分布、免疫表型以及细胞功能的研究进展进行综述，为进一步研究其结构与功能提供参考。

特络细胞(te1。

Cyte,TC)是Popescu等于2005年发现的一种新型间质细胞型形态结构与CajaI间质细胞(interstitia1ce11ofCaja1f ICC)类似，因此将这种细胞称为类Caja1间质细胞(interstitia1Caja1-Iikece11JC1C)o但后期研究发现TC与ICC不仅形态结构不同，且免疫表型也不同，是一种全新的间质细胞。

为了与ICC清晰区分，2010年Popescu 等将其命名为te1ocyte o目前，TC被证实广泛地存在于心脏、肺脏、胰腺、胆囊、空肠、肾脏、子宫、前列腺、皮肤、脑膜、骨骼肌等各个组织器官中。

1TC的形态特征及基本功能在形态上，TC最典型的特征是具有1~5个长度在几十到几百微米的念珠状细胞突起，细胞体形状通常由其细胞突起数量决定，当TC具有1个细胞突起时胞体呈梨形，具有2个时呈纺锤状，具有3个时呈三角形。

细胞突起具有以下结构特点：细胞突起由膨大节段和细长节段交替形成，其宽度不均匀且长度不等，有时具有叉状分支结构；细胞突起的膨大节段内可容纳线粒体、粗面内质网和细胞质膜微囊等结构⑴。

这种由膨大节段和细长节段交替形成的细胞突起是TC独有的特征性结构，可以将TC和其他类型间质细胞区分开来。

它们具有独特的形态、免疫组织化学表型和基因图谱、外泌体、电生理特性以及细胞间连接，参与多种生理和病理过程。

目前，已有研究揭示TC主要有机械支持〔21、细胞间信号传递⑶、调控干细胞增殖和分化⑷、参与机体免疫应答的调节⑸、参与组织损伤后修复和再生等多种功能⑹7】。

DNA双加氧酶Tetl在小鼠成体神经发生过程中的作
用的开题报告
题目：DNA双加氧酶Tet1在小鼠成体神经发生过程中的作用
背景：
DNA双加氧酶Tet1是一种酵素，可以氧化5-甲基脱氧胞苷（5mC）为5-羟甲基脱氧胞苷（5hmC），从而改变DNA的表观遗传学标记。

在神经发育和成熟过程中，Tet1在神经干细胞、神经轴突和突触等不同的细胞类型中都有表达，但其在成体神经发生中的作用仍不清楚。

研究问题：
本研究将探究DNA双加氧酶Tet1在小鼠成体神经发生过程中的作用，包括：① TET1通路基因的变化如何影响成体神经发生；②Tet1对神经干细胞增殖、分化和突触发生的影响。

方法：
通过全基因组氧化甲基化检测（TAB-seq）和转录组分析测定Tet1在成体大脑神经发生过程中的表达和功能。

该实验将使用大量的小鼠生物样本，分别对其神经干细胞、神经轴突和突触等不同的细胞类型进行分析。

预期结果：
本研究将揭示Tet1在成体神经发生过程中的生物学作用，并且为了解神经系统的发育和成熟提供了新的视角。

结果可能有助于解决神经退行性疾病等一系列神经系统疾病的病因学问题，为这些疾病的治疗和预防提供重要理论依据。

TET酶及其中间产物的研究进展程易尘;吴晓明;罗瑛【摘要】DNA methylation is an important epigenetic modification mode , which plays a crucial role in gene expression , genome stability and development .DNA methylation is catalyzed and maintained in cell proliferation by the family of DNA methyltransferases.The ten-eleven translocation (TET) enzymes oxidize 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), and 5-carboxylcytosine (5caC).Here, we briefly describe the TET enzymes and their role in cancer , and the distribution , the role and detection method of those three oxidation products of cytosine in genome .【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2017(033)003【总页数】5页(P572-576)【关键词】TET酶;DNA去甲基化;5-甲基胞嘧啶;5-羟甲基胞嘧啶;5-醛基胞嘧啶;5-羧基胞嘧啶【作者】程易尘;吴晓明;罗瑛【作者单位】昆明理工大学医学院,云南昆明650500;昆明理工大学医学院,云南昆明650500;昆明理工大学医学院,云南昆明650500【正文语种】中文【中图分类】R363.2+1DNA甲基化的形式主要包括以下3种：5-甲基胞嘧啶(5mC)、N6-甲基嘌呤(N6mA)以及7-甲基鸟嘌呤(7mG)[1]。

e-syt1结构
e-syt1是一种膜蛋白，它在神经元突触前膜上起着重要的功能。

e-syt1的结构由三个结构域组成：C2域、C2域和C2域。

每个C2域都包含一个钙离子结合位点，这使得e-syt1能够感知细胞内钙离子的浓度变化。

在e-syt1的结构中，C2域通过螺旋桨结构与细胞膜相互作用，从而使其定位在突触前膜上。

C2域能够与细胞膜中的负电荷磷脂相互作用，这有助于e-syt1在突触前膜上的定位。

除了C2域，e-syt1的结构中还包含一个肽链，该肽链与C2域相连，并通过一种称为“FFAT”序列的特殊结构与内质网上的膜蛋白VAPB 相互作用。

这种相互作用可以帮助e-syt1在突触前膜与内质网之间进行物质运输。

总体而言，e-syt1的结构使其能够在突触前膜上感知细胞内钙离子的浓度变化，并与细胞膜和内质网上的膜蛋白相互作用，从而在突触前膜与内质网之间进行物质运输。

这对于神经递质释放和突触功能具有重要意义。

EAE发病机制中MALT1、IL—17作用的探讨目的：通过建立实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，观察小鼠脑组织中黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1与血清白介素-17（Interleukin-17）的表达情况，并探讨两者在EAE发病机制中的作用。

进一步探究MALTI是否可以作为多发性硬化（MS）的治疗靶点，以便寻找治疗MS的新手段。

方法：将36只C57BL/6雌性小鼠按照随机数字表法分为EAE组和佐剂组各18只，EAE 组采用MOG与完全弗氏佐剂的沫状混合物制备EAE模型，佐剂组仅给予弗氏佐剂。

观察每只实验动物发病情况并每隔2 d进行一次神经功能评分。

分别于免疫后14 d、24 d、40 d两组小鼠随机各取6只，心脏取血并4%多聚甲醛灌注取脑组织。

取小鼠脑组织石蜡切片，免疫组化方法检测各组小鼠脑组织中MALT1并用ELISA法检测血清IL-17表达。

结果：EAE组与佐剂组的小鼠神经功能评分、体重、血清中IL-17含量和脑组织中MALT1蛋白阳性细胞数比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

EAE组中24 d组小鼠的神经功能评分（2.50±0.55）分明显高于14 d组的（0.83±0.41）分和40 d组的（1.50±0.32）分，体重（17.04±0.41）g明显少于14 d组的（18.33±0.49）g和40 d组的（18.15±0.13）g，且血清中IL-17含量（288.00±26.45）pg/mL明显高于14 d组的（122.60±10.11）pg/mL和40 d 组的（184.40±29.51）pg/mL，脑组织中MALT1蛋白阳性细胞数（183.80±9.25）个明显多于14 d组的（78.25±9.47）个和40 d组的（133.50±19.87）个，差异均有统计学意义（P＜0.05）。