基于分子的相似性的药物设计共143页

药物分子设计

精品课件
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
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新药设计与研究
的发现的优化
靶标的确定模型的建立先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素。
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脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。花生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
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Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（

分子相似性

这次作业感觉很陌生，查了一大堆资料都没看懂，所以写了个大概。

MOE是世界领先计算机辅助药物设计综合平台MOE集可视化、模拟和应用开发于一体，通过蛋白质结构与功能分析、药效团模型、小分子库设计与筛选、定量构效关系分析以及分子对接等核心模块全方位支持药物设计。

而定量结构活性关系OSAR这是用于指导新药设计的一种方法。

是通过一定的数学模型对活性化合物的结构特征与生物大分子。

已经成为化学计量学研究的一个十分重要的分支如今，已经发展为基于一些生物活性和某些物化或结构属性之间的关系的预测技术，在理论和计算化学、环境化学、药物化学以及生命科学等领域中得到广泛的应用。

借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。

分子相似性研究可通过一些参数性质活性参数活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。

为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。

结构参数结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等疏水参数：药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关，因而疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，在二维定量构效关系中采用的疏水参数最常见的是脂水分配系数，其定义为分子在正辛醇与水中分配的比例，对于分子母环上的取代基，脂水分配系数的对数值具有加和性，可以通过简单的代数计算获得某一取代结构的疏水参数。

电性参数：二维定量构效关系中的电性参数直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电性参数的定义，用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。

rdkit_判断分子结构的相似度计算_概述说明以及解释

rdkit 判断分子结构的相似度计算概述说明以及解释1. 引言1.1 概述本文主要介绍了如何利用rdkit库来判断分子结构的相似度计算方法。

近年来，随着药物研发和化学领域的发展，分子结构的相似性计算变得越来越重要。

相似度计算可以帮助我们评估化合物之间的结构差异，并在药物设计和化学数据库搜索中起到关键作用。

rdkit是一个开源的化学信息学工具包，提供了丰富的分子建模、描述和处理功能，因此被广泛应用于相似性计算领域。

1.2 文章结构本文主要分为以下几个部分：首先是引言部分，对文章的背景和目的进行概述；其次是rdkit判断分子结构相似度计算的概述说明，包括rdkit简介、分子结构相似度计算意义以及常用相似度计算方法介绍；然后详细介绍了分子结构相似度计算的具体步骤，包括分子指纹生成、特征选择与权重确定以及相似度计算公式介绍；接着通过例子与代码实现部分展示了如何在实际情况中应用rdkit进行分子结构相似度计算，包括实例介绍、代码实现步骤解析以及结果分析与讨论；最后是结论与展望部分，对本文的主要内容进行总结，并展望未来的研究方向。

1.3 目的本文旨在提供一个全面而详细的概述RDKit判断分子结构相似度计算方法。

通过这篇文章，读者将了解到使用RDKit进行相似度计算的基本原理和方法，并能够根据实际需求灵活应用所学知识。

同时，本文还将通过具体例子和代码实现帮助读者更好地理解和掌握这些方法，并为相关研究提供参考和借鉴。

2. rdkit 判断分子结构的相似度计算概述说明：2.1 rdkit简介:RDKit是一款用于化学信息处理的开源软件包，该软件包提供了许多用于分子化学的工具和算法。

它使用Python作为主要编程语言，并提供了丰富的化学数据结构和函数库，可以进行分子描述符计算、分子筛选、药物活性预测等各种化学信息处理任务。

2.2 分子结构的相似度计算意义:在药物研发和化合物筛选中，判断分子之间的相似性非常重要。

基于相似性的方法可以帮助科学家找到与已知药物或目标有相似特征的新候选药物，从而加速新药发现过程。

基于分子对接的药物设计

三、前景展望
药物分子对接设计是寻找新药的有效途径之一，也是进行大规模数据库筛选的理想方法，已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具，进入到创新药物研究的工作流程(pipeline)中。目前，虚拟筛选的方法在不断发展，从现有的活性筛选，发展成活性、类药性及高通量一体化筛选;从单一的SBVS或LBVS方法，发展成联合配套使用的筛选模式;从单一靶标的筛选，发展到多靶标同时筛选等。但是，虚拟筛选作为一种以计算机为基础的实验辅助工具，如何能更真实地模拟出生物体系中蛋白分子的柔性、溶剂化效应，以及如何提高对接程序的打分效率，减少假阳性等是今后虚拟筛选方法需要解决的关键问题。总之，随着测定的靶标的晶体结构越来越多，以及小分子化合物库化合物数目不断扩大，从而为创新药物的研究节省大量的时间和经费。
（3）搜索算法
分子对接的过程就是寻找配体与受体结合在受体活性位点处的低能构象的过程，配体与受体结合的构象有千万种，要从中找出低能构象必须借助于优化算法，对接算法的 CPU 时间消耗主要用于反复计算能量函数上，其计算复杂度可用目标函数的调用次数来计量，分子对接一般都要化为无约束极进行求解。基于灵敏度信息的确定性算法的突出优点是速度快，但是需要计算评价函数的导数信息，大大增加了问题的难度和复杂性。随机搜索算法具有适应范围广、实现单、不需要计算导数等优点，是当前对接算法使用最多的搜索引擎。
（2）评价函数
评价函数是互补匹配原则的具体实现，在整个分子对接过程中扮演着两种重要角色: (1)评价配体在取向和构象优化过程中与受体的匹配程度; (2)比较不同对接分子与受体结合作用的强弱，并从中获得候选分子信息。依据评价函数，得分较高的化合物可作为先导化合物的候选物。最早的评价函数出现在DOCK程序的早期版本中，后来又相继出现了分子力场评价函数[4 ] HINT 评价函数[5 ]基于Fersht经验规则的评价函数等1 精确的评价标准应该包括分子形状匹配、化学性质匹配、分子间的相互作用的自由能变化和药物、受体的去溶剂化等诸多因素1如果全面考虑这些因素，计算较为费事，所以当前许多人还是致力于经验规则的不断改进

药物设计3-3

CH3 CH3 + + CH3 -N-(CH2 )n-N-CH3 CH3 CH3
吗啡
吗啡分子中N上的甲基被烯丙基、环丙甲基或环丁甲基置换，由激动剂转变为阿片受体拮抗剂。这是由于受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团的缘故
。
N
CH 3
HO
O
OH
环的大小改变和环位置异构体:
环的大小、位置及环上取代基位置均可影响分子的电子分布。因此，环的扩大或缩小，以及环位置异构体会对活性产生影响，尤其是环位置的异构体，它也是最常见的结构优化方式。有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物。
N N O R N CH 3
例2：影响立体性
如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可
引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。胆碱能受体激动剂：双季铵离子
作用强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂
，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。
OH O OH O a H3 C OH H3 C N CH3 CH3 b N O CH3 O NH2
O
O
OH N
NC N
OH O
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
O F CO 2H N O CH 3
N H 3C N
§ 2.1.4.3 只有一个对映体有药理活性
手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。例：芳氧丙醇胺β阻断剂此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。

环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计

摘要：针对５环氧酮肽衍生物，６个分别采用比较分子场分析（ｏａａｖｏｃｌｒｅｎｌｓ，ｏＡ）比ｃｍｐｒｉｍｌｕａｌａａｉＣＭＦ、ｔｅｅｉｆｄｙｓ较分子相似性形状指数分析（ｏｐｒｔｅｍｌｕａｉｌｔｉｄｅｎｌｉ，ｏＩ、ｏｏｅｏＡ、ｏ — ｃｍａａｖｏｅｌｓａｙｎｉｓａａｓＣＭＳＡ）ＴｐｍｒＣＭＦＨｌｉｅｒｍｉｒｃｉｙｓｏ
Ｌｕｎ，Ｉ，ＩｉｇａＰｉｎｃａＺＡＧＹ－ｎ，ＮｉｇＶＪａＭＥ，ＸＥＪｎ —ｎ，ＡＮＸａ —ｈｏ，ＨＮａｌＷＡＧＱｎＨｕａａ
（．ｅａｏａｒｉｈｏｇａＳｉｃｎｅｈｏｇｆｉｓｙｏＥｕａｏ，ｈｎｑｇＵｉｒｔ，ｈｎｑｎＯ４，ｈｎ；１ＫｙｌｂｒｔｙｏＢｏｅｌｉｃｎｅａｄＴｃｎｌｙｏＭｍｔｆｄｃｔｎＣｏｇｉｎｅｉＣｏｇｉ４０４Ｃｉｏｆｒｏｃｌｅｏｒｉｎｖｓｙｇ０ａ
ｓｒｌｆｆｅ１ｏｅｌｃｌｓｗｒｂａｎｄ，ｎｈｃｉｉｅｆｗｉｈｒａｈｄｎｎｍｏａｅｅｓｕｅｏｖ，ｎｖｌｍｏｅｕｅｅｅｏｔｉｅａｄｔｅａｔｔｓｏｈｃｅｃｅａｏｌｒｌｖｌ．ｉ２ｖｉ
ｔｅｎｉｉｒ．ｈｅｕｔｓｏｅａｔｅｅｔｏｅｗｓｅｖｄｆｍＳＭ—ａｅ－ＳＲｍｔｏ，ｈｃｖｉｄｃｎｏｍｒ — ｉｈｂｔｓＴｅｒｓ１ｈｗｄｔｔｈｓｍｄｌａｒｅｏＶｂｓｄＤＱＡｅｄｗｉｈａｏｅｏｆｅｄｉｏｓｈｂｄｉｒ２ｈｄｒａｌｎｎｓｎｖｒｔｎｒｂｅ．ｈｏｆｃｅｔｏｅｅｍｎｔｎＲ）ｒｏｍａｕｒｓＲ）ｃｓ－ｉｔｄｄｔｍｉａｏｉｍｅｔａｄｏｅｆｔｇｐｏｌＴｅｃｅｉｓｆｔｉａｏ（，ｔｅｎｓａｅ（ＭＳ，ｒｓａｄｅｅｒｎｔｎｇｉｉｍｓｉｆｎｄｒｉｏｑｏｖａｌｅｉｃｅｃｎｓＱ）ｎｅｅｉａｏｏｆｃｎｓｆｘｒａｐｅｉｔｎ尺）ｆｈｅｔＶｍｄｌａ．８，．３，．７，ｎｏｆｉｔ（ａｄｄｔｎｔｎｃｅｉｔｏｔｎｒｄｃｏ（ｄｏｅｂｓＳＭｏｅｒ０６０４６０５２ａｄｉｆｅｍｒｉｉｆｅｅｅｌｉｔｅ１

基于生物大分子相互作用的药物设计

基于生物大分子相互作用的药物设计生命科学研究一直在不断地取得突破，新的药物研发是其中极其重要的环节之一。

而药物设计是药物研发过程中最为核心的环节之一。

药物设计的过程是基于对生物大分子相互作用的深入了解，只有在深入了解生物大分子的相互作用后，才有可能设计出更加精准的药物。

生物大分子是药物设计过程中最为重要的研究对象之一。

其中蛋白质是最广泛被研究的一类生物大分子。

蛋白质分子通常由许多亚基构成，这些亚基之间会通过各种相互作用（如氢键、离子键、范德华力等）相互配合。

这些相互作用构成了一个三维空间结构。

而药物研发的目的就是要找到能够与特定蛋白质相互作用的组分，对蛋白质进行修饰。

比如某些药物可能会和蛋白质结合，从而产生一定的生物效应，可以治疗某种疾病。

假设我们已经知道了一个特定蛋白质的三维空间结构，也知道了该蛋白质特定区域的结构特征，那么我们就可以在现有药物基础上进行一系列的计算机模拟，来寻找与该蛋白质特定部位相互作用的新型药物组分。

在药物设计中涉及到的一些重要的概念包括结构生物学、计算化学、药物分子设计和晶体学等。

其中，结构生物学是指通过X 射线晶体学、核磁共振等技术获得大分子结构的学科。

计算化学则涉及到大量的数学模型和计算机模拟，能够在虚拟实验室中对大分子进行计算机模拟，快速预测有潜力的药物，或优化药物分子的选择。

药物分子设计是一种学科，其目的是通过分子修饰的方法来优化药物分子的结构和化学性质，从而使药物分子能够更加精准地作用于蛋白质分子，发挥最优的治疗效果。

晶体学是一种探索晶体结构的學科，其目的是推理出受体－配合物相互作用的结构基础，从而在蛋白质分子层级发现特定的药物目标。

在现代药物设计的过程中，研究人员依托于先进的计算机模拟和物理模型，以及晶体学和结构生物学等手段，能够更加准确地预测不同药物组分与蛋白质分子之间的相互作用，进而大量缩减药物开发周期，更快速地找到具有临床应用前景，可通过美国FDA（美国食品药品监督管理局）审核的新型药物。

基于结构相似性的病毒药物设计及其合成

基于结构相似性的病毒药物设计及其合成近年来，病毒感染对人类健康的威胁越来越大。

传统的药物设计方法大多是基于病毒生命周期的各个环节进行干扰，但是病毒具有变异性和适应性，使得这种方法难以开发出具有广谱活性和高效性的抗病毒药物。

与此同时，结构生物学的发展也为病毒药物设计提供了新思路。

基于结构相似性的药物设计是一种独特的方法，它可以从药物分子与目标病毒结构相似的角度出发，设计具有特异性和选择性的药物分子。

本文将阐述基于结构相似性的药物设计原理和合成方法，并探讨其在病毒药物开发中的应用前景。

一、基于结构相似性的药物设计原理基于结构相似性的药物设计是一种从目标蛋白结构出发，寻找与其结构相似的药物分子，进而设计出具有特异性和选择性的药物。

该方法基于分子识别的原理，将病原体和药物分子看成“锁”和“钥”的关系，通过寻找药物分子与目标病毒结构之间的相似性，设计出具有特异性和高效性的抗病毒药物。

为了实现结构相似性的药物设计，需要先确定目标蛋白的三维结构，并通过计算机分子模拟方法对其进行构象预测和动力学模拟。

然后，通过数据库和化学信息学方法，筛选出与目标结构相似的化合物库，并对其进行结构优化和药效预测。

最后，通过体外和体内实验，确定设计出的药物分子的生物活性和药效。

二、基于结构相似性的药物设计的合成方法基于结构相似性的药物设计是一种新的药物研发方法，需要有合适的化学技术来合成具有特异性和选择性的化合物。

化学合成方法需要考虑两个方面：一是合成路线的设计，二是反应条件和合成中间体的优化。

合成路线的设计需要考虑反应的可操作性、中间体的合成难度以及合成成本等因素。

常用的合成路线包括切合目标化合物结构的线性合成和通过中间体互相转换来合成目标化合物的合成路线。

反应条件和合成中间体的优化则需要考虑反应的收率和纯度，以及中间体的稳定性和可操作性等多个方面。

三、基于结构相似性的药物设计的应用前景基于结构相似性的药物设计是一种日益重要的方法，在病毒药物研发方面具有广泛的应用前景。

药物分子设计与合成创新

针对多靶点进行药物分子设计，实现多途径协同治疗
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
个体化用药与精准医疗
添加标题
药物分子设计与合成创新在个体化用药中的应用，能够根据患者的基因组信息等个体差异，精准地设计和合成针对特定患者的药物，提高治疗效果和减少副作用。
添加标题
通过精准医疗技术的结合，药物分子设计与合成创新的应用能够实现疾病的早期诊断和治疗，提高患者的生存率和治愈率。
物分子。
计算机辅助药物设计：利用计算机模拟技术，预测药物分子与靶点分子之间的相互作用，从而设计出具有更高活性的药物分子。
组合化学方法：通过合成大量结构相似的化合物，筛选出具有潜在活性的分子，为药物发现提供更多的候选分子。
人工智能与药物设计
人工智能在药物设计中的应用：利用机器学习算法预测药物与靶点相互作用，提高药物研发效率。
药物分子设计与合成创新的挑战与前景
面临的挑战与问题
药物分子设计与合成创新需要克服许多技术难题，如提高药物的生物利用度、降低副作用等。药物研发过程中需要大量的实验和数据支持，成本高昂，周期漫长。药物分子设计与合成创新需要不断更新和改进，以适应不断变化的疾病治疗需求和市场环境。药物分子设计与合成创新需要与医学、生物学等多学科交叉合作，以实现更广泛的应用和推广。
抗体药物：利用免疫学原理，设计和合成针对特定靶点的抗体分子，用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病等。
优势：具有高度特异性、低毒性和副作用小等优点，为药物研发提供了新的思路和方法。
未来发展：随着生物技术和免疫学理论的不断发展，生物制药和抗体药物将成为未来药物研发的重要方向之一。
研究进展：近年来，随着生物技术的不断发展，酶促合成与生物转化在药物研发领域的应用越来越广泛，成为创新药物研究的重要方向之一。

基于分子设计的新型药物合成与优化技术

基于分子设计的新型药物合成与优化技术随着现代医学的不断发展，药物的研发也越来越受到人们的关注。

作为医学的重要组成部分，药物的质量和效果直接关系到人类的健康和生命。

为了更好地满足人们的健康需求，科学家们不断努力，探索出了不少新型药物合成与优化技术。

其中，基于分子设计的技术不仅能够提高药物研发的效率，还能够大大降低药物的某些副作用。

基于分子设计的新型药物合成与优化技术，是一种应用计算机模拟方法，在分子层面上分析药物分子结构和性质的创新技术。

这种技术是在对分子的原子结构和几何结构进行研究的基础上，通过计算机软件对分子进行优化和设计，以达到改变其物理和化学性质的目的。

基于分子设计的新型药物合成和优化技术，主要涉及药物的分子模拟、药物的分子设计、药物的虚拟筛选等技术。

药物的分子模拟，是在对药物分子的结构和性质进行分析及评估的基础上，借助各种软件和算法对药物分子进行模拟计算的过程。

这种技术可以通过模拟计算分析系药物合成过程中的各种反应，评估药物的理化性质，探索药物的分子结构和构型优化。

药物的分子模拟技术还具有很强的指导意义，可以为药物的分子设计和优化提供重要的参考和指导。

药物的分子设计，是在对药物的分子性质、结构、毒性、药效等进行评估和分析的基础上，通过计算机辅助设计，实现精准化的药物设计和合成的过程。

分子设计可以借助虚拟实验、构效关系研究、机器学习等方法，根据药效序列和分子特征，对药物的目标分子进行优化设计。

在药物的分子设计中，还可以采用多维空间的分子筛选和优化技术，实现药物的高通量设计。

药物的虚拟筛选，是将分子设计和分子模拟的成果转化为虚拟药物库，对药物进行筛选和评估的过程。

在药物的虚拟筛选中，通过计算机模拟和计算，评估药物分子在生物体中的代谢反应和生物学效应，快速筛选出高活性的候选药物。

虚拟筛选技术不需要现实的实验验证，减少了药物研发的时间和成本，同时还可以预测药物相互作用的结果，为药物的研发和优化提供了重要的参考。

基于分子辨认原理的新型药物研究

基于分子辨认原理的新型药物研究新型药物的研究一直是医学领域的一个重要课题，而分子辨认原理则是其中一种十分热门的研究方向。

分子辨认原理是基于分子间相互作用而实现的，通过对分子间的互动进行深入研究，我们可以找到对特定疾病有治疗作用的新型药物。

从概念上来说，分子辨认原理是一种类似于锁与钥匙的作用原理。

当药物与机体中的靶标发生相互作用时，类似于钥匙开启锁的过程，从而实现对疾病的治疗。

这一原理不仅可以应用于新型药物的研究中，而且还可以被广泛用于其它生物医学领域。

正是由于这一原理的独特性和可操作性，使得其成为现代药物研究中的焦点。

下面，让我们来探讨基于分子辨认原理的新型药物研究在未来会给世界带来哪些改变和创新。

一、从疗效上看: 更有效地治疗疾病基于分子辨认原理进行新型药物研究的目标是能够更直接并且更精准地治疗目标疾病。

相比以往的药物研究，基于分子辨认原理的药物对疾病的治疗作用更为优越，因为其直接对疾病的特定部位进行作用。

例如，基于分子辨认原理的新型药物可以更准确地破坏肿瘤细胞，从而具有更高的抗癌功效；针对神经精神疾病的新型药物则可以直接作用于神经元或化学信使之间的相互作用，从而更为直接地通过调节神经系统活动来治疗疾病。

总之，这种新型的药物研究具有更直接以及更有针对性的治疗作用，因此其疗效也将更为出色。

二、从效率上看: 更快地研究出新药随着医疗技术的不断发展和世界人口的不断增长，疾病也越来越多地侵袭着我们的生活。

因此，研究更快速、更有效的疾病治疗方法，已经成为了药物研究人员面临的重要挑战。

而基于分子辨认原理进行药物研究，则可以极大地提高这种研究的效率。

首先，基于分子辨认原理的药物研究，在筛选新型药物方面拥有更加快速、更加精准的方法。

分子辨认原理具有绿色、高效的特性，因此可以帮助研究人员更快地筛选出与特定目标相互作用的化合物。

这就意味着，在研究新药的过程中，分子辨认原理可以提高研究人员的筛查效率，减少实验时间和成本。

药物虚拟筛选——三维分子相似

药物虚拟筛选——三维分子相似随着基因技术、蛋白质化学、蛋白质纯化与鉴定技术的快速发展，近年来，蛋白质三维结构的数量正在不断的增加，大量成药与潜在成药靶标蛋白已被破解随着基因技术。

相比之下，新药研发的速度却依旧落后。

最近几年，计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，已经成为可靠，相对廉价的用于先导化合物发现的一种重要技术手段。

虚拟筛选(virtual screening，VS)是指基于药物设计理论，借助计算机的技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十个乃至百万个分子中筛选出新的先导化合物。

（图文：虚拟筛选步骤）从原理上来讲，虚拟筛选可以分为两类，即基于受体（Receptor-based virtual screening）的虚拟筛选和基于配体(ligand-based virtual screening)的虚拟筛选。

基于受体的虚拟筛选也称为基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，基于受体的三维结构，在结合位点处自动的匹配化合物数据库中的小分子，然后对可能的结合模式运用基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物能量排名。

相对于基于配体的虚拟筛选，其优势是能避免活性化合物微小的结构变化所引起的活性改变，但也存在一些不足：1）最大的问题就是打分函数的准确性及适用性，一般考虑到计算速度，通常采用比较简单的打分函数，但简单的打分函数不能很好的考虑到较弱的相互作用；2）基于受体的虚拟筛选需要受体结构和指定结合位点，但许多重要的靶标都没有可用的受体结构；3）而且分子对接存在需要解决的问题：分子的柔性熔化剂效应打分函数基于配体的方法是依据结构决定性质原理，这类方法有：1）药效团模型（pharmacophore modeling），是对一系列已知有活性的化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法归纳得到对化合物活性起到关键作用的一些基团的信息；2）定量构效关系(quantitative structure activity relationship ,QSAR)，是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子和生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法；3）结构相似性方法（structual similarity, SSIM）是通过各种描述符或指纹进行相似性匹配，从而判断化合物是否具有类似活性或治病机理。

分子相似性方法用于药物反相色谱定量结构色谱保留关系的研究

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基于分子的相似性的药物设计

青藤碱的开环衍生物
MeO HO MeO MeO methylation NMe O OMe 4-1 O OMe 4-2 MeO MeO hydrolysis NMe O O 4-3 reduction MeO MeO MeO MeO reduction RH2C RH2C (+)-benzomorphans R=H, OH. etc. NMe CHO OHC 4-5 MeO MeO openning NMe HO OH 4-4 NMe NMe
O CH3 NH H3C CH3 1
OH
苯丙醇胺： β受体阻断、降压、局部麻醉
4为苯并二氢吡喃类结构先导物-经过优化得到钾离子通道开放剂，有降压活性。
例：
O O 奥昔拉啶（Oxeladin）止咳药 O N(CH3)2 O 喷托维林(Pentoxyverine) O O N(CH3)2
N HO I HO
2.11 基于分子的相似性的药物设计
1、分子相似性与多样性追求目标
分子多样性寻找苗头化合物时，侧重多样性。
分子相似性
优化苗头化合物时，侧重相似性。
先导物的优化过程实质是：如何控制在一定的相似性范围内，追求分子的多样性。
2、分子相似性的不同层次
有机化学中：相同功能基化合物的物理、化学性质相似。药物化学中：相同功能基化合物的则未必有相似的生物活性。比较内容：相对分子质量、功能基、分子骨架；功能基位置、分子构象、分子力场等。考察体系不同
COOH
-氨基丁酸是氨基转氨酶激动剂
引入乙烯基后，变为抑制剂
例：
COOH
COOH
具有植物生长调节作用
不具有植物生长调节作用
不饱和键的导入使化学性质发生变化

基于分子指纹相似性的药物-药物网络

基于分子指纹相似性的药物-药物网络
叶浩; 唐凯临; 李亦学
【期刊名称】《《华东理工大学学报（自然科学版）》》
【年(卷),期】2012(038)003
【摘要】根据分子指纹相似性构建了FDA批准的小分子药物的药物-药物网络,结合药物ATC分类系统中定义的药物治疗功能信息,提出了一种基于网络的药物功能预测方法。

预测了1 277个药物-治疗功能关系对,其中有59.44%得到了文献的证实;337个已知ATC分类的药物(占ATC药物的55.89%)的预测功能与已知功能相符;那些尚未有文献支持的药物-治疗功能关系对,很可能暗示了药物潜在的新功能。

【总页数】6页(P301-306)
【作者】叶浩; 唐凯临; 李亦学
【作者单位】华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室上海200237 上海生物信息技术研究中心上海200235; 上海生物信息技术研究中心上海200235【正文语种】中文
【中图分类】Q811.4
【相关文献】
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启冬
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分子相似性在药物化学中的应用

引言：在药物化学中，分子相似性是一项重要的研究领域。

通过比较不同分子的结构和性质，可以帮助科学家们理解分子间的相似性，并为药物设计和优化提供重要的指导。

本文将深入探讨分子相似性在药物化学中的应用，并分析其在药物发现和设计中的重要作用。

一、药物设计中的分子相似性分析1.分子结构比较a.结构比对算法b.分子指纹c.二维和三维图像比较2.性质预测和虚拟筛选a.分子性质预测方法b.分子筛选方法c.分子动力学模拟和机器学习算法3.药效团和构效关系研究a.药效团的定义和发现b.构效关系的分析和解读c.药效团和构效关系在药物设计中的应用4.靶向药物设计a.分子对接和医药化学计算b.靶向策略和分子优化c.靶向药物的发展和应用5.药物代谢和副作用预测a.药物代谢模拟和预测b.副作用预测方法c.药物代谢和副作用预测在药物安全性评价中的应用正文内容：1.分子结构比较在药物设计中，分子结构比较是一项基本任务。

通过比对不同分子的结构，科学家们可以发现分子间的相似性和差异性。

常用的结构比对算法有SmithWaterman算法、NeedlemanWunsch算法等。

分子指纹技术也广泛应用于分子结构比较中，通过将分子结构转化为二进制码，进而进行比对和相似性分析。

2.性质预测和虚拟筛选分子性质预测和虚拟筛选是药物设计中的重要步骤。

通过计算和模拟方法，可以预测和评估分子的各种性质，如溶解度、生物利用度、毒性等。

常用的预测方法包括QSAR（定量构效关系）模型、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理）模型等。

虚拟筛选则是通过计算方法从大量的分子库中挑选出有潜力的候选化合物，以节省时间和成本。

3.药效团和构效关系研究药效团和构效关系的研究对于药物设计和优化至关重要。

药效团是指药物分子中的活性部分，通过发现和理解药效团的作用机制，可以指导药物设计。

构效关系是指分子结构和活性之间的关系，通过分析和解读构效关系，可以为药物设计提供有价值的信息。