肾间质纤维化发病机制研究现状分析

中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。

TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。

TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。

因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。

［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。

[肾脏纤维化]肾脏纤维化：肾脏纤维化篇一: 肾脏纤维化：肾脏纤维化-疾病分期，肾脏纤维化-疾病关系肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。

肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。

肾脏纤维化的微观表现是肾脏固有细胞的纤维化，实质是肾脏固有细胞由于受到损害而坏死。

通过细胞转化的研究发现，正常固有细胞一旦转化成肌成纤维细胞，就不再依赖原发病中的炎性介质以及细胞因子的刺激而发生转化，而是自主增值、自主持续分泌并合成不易被降解的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白，从而造成细胞外基质的合成异常加快，降解速度降低。

肾脏纤维化_肾脏纤维化-疾病分期一期炎症反应期该期是肾脏组织受各种致病原因损伤后，出现的炎症反应阶段，此期在临床上除仅有尿检异常外，无任何不适，亦称无症状期。

由于肾小球的滤过功能代偿性很强，此时的肾功能可不受影响或轻度损伤，但在肾脏内部炎症反应后的病理损伤是严重的，部分病人已经出现肾小球硬化，其临床症状的出现是滞后的。

该期如果规范治疗。

如采用扩血管、抗炎、抗凝、防血栓形成以及降解治疗措施，病情是完全可以逆转的，甚至可以痊愈。

如果未经规范治疗，或错过治疗时机，肾脏内部病理损伤会逐渐加重，病情就会迅速发展到纤维化形成期和瘢痕形成期，给治疗会带来很大难度，且困难多，逆转机会少。

二期纤维化形成期该期是肾脏纤维化形成已发展到全肾脏组织，纤维化形成后的炎症损伤已经破环了健康肾单位，影响了肾功能，病情已进入到失代偿期或肾衰竭期。

如果在该期继续规范治疗，继续扩血管、抗炎、抗凝和重点对纤维组织进行降解治疗的措施，只要这四项阻断治疗措施到位，病情就有可能逆转，远离透析；如果没能有效预防与控制易感因素，没能控制好饮食或治疗不到位，如果对一些可逆因素错过了有利治疗时机，病情很快会进入瘢痕形成期——尿毒症终末期。

肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。

肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。

因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。

动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。

肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。

目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。

1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。

UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。

小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。

上皮间质转化和内皮间质转化在肾纤维化中的研究进展金芬;张忠寿;黄卫锋【摘要】上皮间质转化(EMT)和内皮间质转化(EndMT)参与各种纤维化疾病的发病机制，EMT和EndMT已经成为器官纤维化研究的一个重点课题。

EMT和EndMT在肾的纤维化过程中起到至关重要的作用。

越来越多细胞内外分子可控制EMT和EndMT的表达，尤其是microRNA (miRNA)在EMT和EndMT中的调控作用，已被确定可利用于开发治疗纤维化。

本文综述了EMT和EndMT在肾纤维化中的研究进展，了解EMT和EndMT参与肾病纤维化过程的机制，这将会给人类肾纤维化疾病的治疗提供一种新的靶点和方法。

【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2014(000)018【总页数】3页(P2723-2725)【关键词】上皮间质转化;内皮间质转化;肾的纤维化;miRNA【作者】金芬;张忠寿;黄卫锋【作者单位】三峡大学医学院，湖北宜昌 443002;三峡大学医学院，湖北宜昌443002;三峡大学医学院，湖北宜昌 443002【正文语种】中文【中图分类】R692.1+2肾纤维化是肾长期损伤或正常伤口愈合过程中功能失调，导致过量的细胞外基质(ECM)沉积造成的。

EMT与EndMT过程中激活产生的成纤维细胞是肾成纤维细胞的主要来源。

在肾纤维化过程中，肾成纤维细胞发挥着重要的作用。

在EMT和EndMT过程中存在复杂的调控，最新的研究表明，miRNA在EMT和EndMT过程中发挥重要的调节作用。

miRNA是小的非编码RNA，通过抑制蛋白质翻译或诱导mRNA降解来抑制靶基因的表达。

miRNA可调控细胞的分化、增殖、死亡、代谢等多种病理生理机制的基本过程[1]。

因此，研究EMT和EndMT过程在纤维化中的作用，可以推进我们对常见发病机制的理解，也可能为治疗干预提供新的靶点。

这篇综述侧重于上皮间质转化和内皮间质转化在肾脏疾病中的生物学角色。

在上皮-间质转化过程中上皮细胞有一系列的变化，它的极性丧失，迁移和运动能力增强，同时获得间质细胞特性。

[标签:标题]肾纤维化动物模型特点与研究进展本文关键词：纤维化，研究进展，模型，动物肾纤维化动物模型特点与研究进展本文简介：摘要：肾纤维化为慢性肾病发展至终末期肾衰所必经的相同病理路径，病理改变分为肾间质纤维化和肾小球硬化。

肾纤维化的理想动物模型对慢性肾病发病机制的研究及其治疗药物的研发等存在现实意义。

目前，肾纤维化动物模型制作包括药物或毒物诱导、手术模型以及基因敲除等多种模型，不同动物模型肾功能、肾组织病理等方面各具特肾纤维化动物模型特点与研究进展本文内容：摘要：肾纤维化为慢性肾病发展至终末期肾衰所必经的相同病理路径，病理改变分为肾间质纤维化和肾小球硬化。

肾纤维化的理想动物模型对慢性肾病发病机制的研究及其治疗药物的研发等存在现实意义。

目前，肾纤维化动物模型制作包括药物或毒物诱导、手术模型以及基因敲除等多种模型，不同动物模型肾功能、肾组织病理等方面各具特点，尚无法完全模拟人类慢性肾疾病，这提示慢性肾疾病发病的复杂性，对于其病理机制认识与防治具有重要意义。

关键词：肾纤维化；肾间质纤维化；肾小球硬化；动物模型；肾纤维化是肾单位损坏，间质中成纤维细胞的大量增生及肌成纤维细胞的形成、细胞外基质生成过度并沉积发生的肾小球硬化（glomerulosclerosis, GS）、肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis, RIF）, 并最终丧失肾功能。

确诊肾纤维化的金指标为肾组织的病理学检查，包括观察肾小管、间质和肾小球基底膜的病理形态。

肾纤维化的大体病理观察主要是：肾脏明显硬化、减小，表面不平整、颗粒样变；镜下观：肾间质炎性细胞弥漫性浸润、间质纤维组织增殖、纤维化形成；肾小球大部分发生硬化、透明样改变，毛细血管破坏，系膜基质增生；由于肾小球血流受阻，而造成肾小管发生萎缩，病变轻处，残余肾代偿性增大；生化检测主要表现在血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、24 h尿蛋白定量异常[1].诱导肾纤维化的方法主要有药物或毒物（氯化汞、环孢素A、肾毒性药物、氨基糖苷类药物等）、手术（输尿管单侧结扎、5/6肾切除模型、肾缺血-再灌注等）、单侧肾切除复合AngⅡ等复合因素以及转基因模型等等，本文对常见模型综述如下。

肾间质纤维化的研究进展及分析摘要】肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展为终末期肾病的共同通路，临床上对终末期肾病只能靠透析或者肾移植来维持生命，因此了解肾间质纤维化病因及其发病机制对于延缓慢性肾脏病进展具有重要意义。

【关键词】慢性肾脏病；肾间质纤维化；研究进展【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）09-0220-011.研究背景肾间质纤维化是指在各种原发性及继发性致病因素下所导致细胞外基质（extracellular matrix ECM）异常增加，降解减少，沉聚于肾小球/肾间质内，引起肾脏组织形态学改变，导致肾单位丢失，肾小球硬化和肾间质纤维化。

肾间质纤维化是各种不同病理类型肾病进展为终末期肾病的共有的病变过程。

动物实验和临床实验都证明了肾间质损伤程度加剧慢性肾脏病的恶化[1]。

进入终末期肾脏病之后，患者需要长期透析或肾移植来维持生命。

2.肾间质纤维化的致病因素肾间质纤维化病因多种多样，临床上常见接触药物或毒物所致肾间质炎症，例如随着造影剂在临床上应用增加，造影剂所造成的肾间质纤维化，也常见于先天性遗传疾病，急性肾间质肾炎持续进展，尿路堵塞，感染，肿瘤，免疫性疾病和代谢性疾病等[2]。

3.肾间质纤维的发病机制3.1 细胞因子、炎症细胞与肾间质纤维化在慢性肾脏病发生发展过程中都存在各种各样的细胞因子参与，并相互作用。

如涉及的核因子、肿瘤坏死因子（TNFa）、白细胞介素1（IL-1）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TG Fβ、结缔组织生长因子（CTGF）、单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均参与了肾间质纤维化的进展[3-4]。

正常肾间质组织中有少量的巨噬细胞和T细胞浸润，它们可以起到清除感染物质并促进组织修复。

而肾病患者肾间质的巨噬细胞数目明显增多，同时可以产生各种细胞因子，导致组织损伤和纤维化[5]。

抑制肾组织中的巨噬细胞的表达及抑制巨噬细胞激活的细胞因子可以减轻肾间质纤维化[6]。

肾间质纤维化与Vimentin和α-SMA的表达-最新文档资料肾间质纤维化与Vimentin 和α-SMA的表达肾间质纤维化是以肾间质中细胞及胶原成分聚集增多、伴肾小管萎缩和扩张变形、小管周围毛细血管减少、肾单位进行性破坏、肾小球滤过率持续下降为特点的病理变化。

肾小管间质纤维化(renal interstitial fibrosis ,RIF)与肌成纤维细胞密切相关。

RIF主要表现为肾小管上皮细胞变性，萎缩和消失，肾间质单核细胞的浸润，同时肌成纤维细胞增生和细胞外基质过渡集聚。

在肾间质纤维化的过程中,主要效应细胞是成纤维细胞,但肾小管上皮细胞对其发生、发展具有重要作用。

故肾小管上皮细胞与肌成纤维细胞在肾间质纤维化中起重要作用，而纤维化标志蛋白的表达程度可以用来预测纤维化的程度。

1 肌成纤维细胞与肾间质纤维化肌成纤维细胞是一种超微结构介于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的特殊类型的细胞，具有活跃的增殖和分泌胶原的能力，是细胞外基质（extra cellular matrix,ECM）沉积增多的主要来源，而后者是组织纤维化的特征，Lama[1]提出成纤维细胞的过渡生长了和凋亡减少与肾间质纤维化的发病机理有关。

肾间质中成纤维细胞、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等细胞均能分泌ECM，而肌成纤维细胞是肾间质中产生ECM的主要的细胞，在肾间质纤维化中起重要的作用。

Manotham[2]等发现肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞可向肌成纤维细胞表型转化参与肾间质纤维化的发展。

肌成纤维细胞同时具有成纤维细胞和肌细胞的特性，不同病理情况下,不同组织中的肌成纤维细胞细胞骨架表型不同，其中波形蛋白（Vimentin）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）[3、4]是两种主要的标志蛋白。

α－SMA、Vimentin是两种细胞骨架蛋白。

α－SMA是平滑肌细胞的标志，目前被认为是肌成纤维细胞的标志。

而Vimentin 则被认为是肾小管上皮细胞在向肌成纤维细胞转化过程中的中间产物。