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化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDAANDA，New Drug ApplicationAbbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指南1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。
本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。
1．序言1．1 指南的目的本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需要的稳定性资料。
它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。
本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。
在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。
1．2 指南的使用范围本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。
本指南通常不寻求包括简略申请、变更申请或临床试验申请等所递交的信息。
本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。
有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。
1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。
本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。
世界上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。
本指南描述了I 和II 气候带。
下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。
2．指南2．1 原料药2．1．1 通则原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则药典是一项重要的药品标准，用于保证药品的质量、安全和疗效。
其中，药典对原料药和药物制剂的稳定性试验也有详细的指导原则。
本文将详细介绍《药典》中对原料药与药物制剂稳定性试验的指导原则。
首先，药典指导原则明确了药品的稳定性试验的目的和重要性。
稳定性试验是为了评估和确定药品在规定条件下保存期间的质量特性的变化情况。
稳定性试验可以帮助生产企业确定药品的有效期限，同时也为患者和医生提供了安全、有效和质量可靠的药物。
在稳定性试验中，药典要求对原料药和药物制剂进行一系列的指标测试。
其中，药物品质指标包括外观、标称含量、标称pH值、微生物限度、溶出度等。
这些指标可以反映出药物的物理、化学和生物特性，判断药品是否发生分解、变质或降解等情况。
药典还对稳定性试验的条件和期限进行了明确。
药物制剂的稳定性试验应在规定温度、湿度和光照条件下进行。
试验时间一般为0、3、6、9、12个月，并在稳定性试验期满后进行标准化实验，以确定药品的有效保质期。
稳定性试验还需要进行标准曲线建立和数据分析。
药典对于标准曲线的建立要求严格，包括合适的浓度范围、平行样品的数量和有效性指标等。
同时，在试验过程中要注意对数据的准确记录和统计分析，以获得可靠、科学的结果。
除了以上基本原则，药物制剂的稳定性试验还应根据药品的特点和生产工艺进行调整。
如含有活性成分的制剂，可能在短时间内发生分解或变质，需要进行更加频繁和细致的试验。
总之，《药典》对于原料药与药物制剂稳定性试验给出了详细的指导原则。
这些原则不仅能够保证药品质量的稳定性和可靠性，还能为药品的设计、开发和生产提供科学依据。
通过遵循药典的指导原则，可以使药品更好地满足患者和医生的需求，提高药品的疗效和安全性。
原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表--药典规定原料药及药物制剂的稳定性是指其在一定条件下的化学、物理和微生物学性质的变化情况。
稳定性研究是制药过程中非常重要的一个环节，可以评估药物质量的可靠性和持久性，并为药物的保质期确定提供依据。
药典规定了一些重点考察项目，以下是一些常见的参考表：1.化学性质的稳定性：-pH值：药物溶液或悬浮液的pH值的变化可以影响药物的稳定性和溶解性。
药典规定了一些药物的pH范围和变化限制。
-氧化物和还原物的含量：药品中存在的氧化物或还原物会对药物的稳定性产生影响。
药典规定了一些药物中氧化物和还原物的含量限制。
-水含量：水分含量会影响药物的稳定性和保质期。
药典规定了一些药物中水含量的限制。
2.物理性质的稳定性：-外观：药物制剂的外观应符合药典规定的标准，如颜色、透明度、颗粒大小等。
-凝胶和离析：有些药物制剂容易形成凝胶或发生离析现象，药典规定了这些物理性质的稳定性要求。
3.微生物学的稳定性：-微生物污染：药物应符合药典规定的微生物限度，以确保其不受细菌、真菌等微生物的污染。
4.抗氧化性：-氧化危害：一些药物容易被氧化而降解。
药典规定了一些药物的抗氧化性要求，如添加抗氧化剂或以惰性气体保护药物。
此外，药典还规定了一些特定药物的稳定性要求，如抗肿瘤药物、抗生素等。
这些药物具有特殊性和易变性，对稳定性要求更高。
总之，药典规定的稳定性考察项目是制药过程中非常重要的参考，可以评估药物的质量和可靠性。
制药企业需要根据这些参考表来开展稳定性研究，并根据实验结果进行调整和改进，以确保药物的质量和稳定性。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICH Q1F,即“在气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内容，内容包括：1在下列章节中,中间放置条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH改变为30℃±2℃/65%RH±5%RH：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况·2.2.7.3 储藏在半渗透包装容器中的制剂·3 术语-“中间试验”2在下列章节中,30℃±2℃/65%RH±5%RH可作为长期试验放置条件25℃±2℃/60%RH±5%RH的合适替代条件：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况3在下列章节中,30℃±2℃/35%RH±5%RH已作为长期试验放置条件25℃±2℃/40%RH±5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中:·2.2.7.3 包装在半渗透包装容器中的制剂中间放置条件可从30℃±2℃/60%RH±5%RH切换为30℃±2℃/65%RH±5%RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。
在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中间放置条件30℃±2℃/65%RH±5%RH试验的全部数据。
新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指导原则1993 年10 月27B ICH 指导委员会通过前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。
它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。
如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。
本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。
对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。
本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。
目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、再试验期和货架寿命。
范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。
本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。
世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。
(Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985， 28:196—202 和1986，29:39—47)。
原 料 药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。
强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在再试验期内其质量仍符合规范。
批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。
在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。
试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。
新原料药及新制剂稳定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南为ICH Q1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。
本指南致力于解释新原料药和新制剂稳定性数据包，鉴于所考察药物的性质和特定科研用途，针对各种不同实际情况本指南留有充足的可变通之处，只要有正当的科学依据就可以采用这些变通。
1.2 范围
本指南介绍了用于新化合物及其相关制剂提交注册申请的信息，目前版本不包括简化或删节申请、申请变更及临床试验申请等所需提交的信息。
已包装制剂的取样和检测细节问题在本指南中没有涉及到。
新剂型、生物技术产品及生物制品分别参见ICH Q1C和Q5C.
1.3 通则
稳定性研究的目的是考察温度、湿度和光对原料药和制剂质量的影响随时间的变化，建立原料药复验期和制剂有效期，以供储存条件作参考。
本指南中样品储存条件的选择是在对欧盟、日本、美国气候条件进行分析的基础上建立的，世界各地的动态温度可以从气候数据中得到，全世界可以划分为Ⅰ-Ⅳ四个气候带，本指南选择气候带Ⅰ和Ⅱ。
原则上，如果稳定性数据与本指南一致，且标记符合当地要求，在欧盟、日本和美国任一地区做的稳定性数据都可以在另两个地区通用。
2. 指南
2.1 原料药
2.1.1 概论
原料药稳定性信息是稳定性系统评价的一个组成部分。
2.1.2 影响因素试验
原料药影响因素试验可以帮助确定可能降解产物，反过来又可以帮助建立降解途径以及分子内在稳定性，验证所用分析方法的稳定性指示能力，影响因素试验的种类取决于所用原料药以及制剂类型。
影响因素试验最好以原料药单批样品进行，应该包括温度（比加速试验高10℃（如50℃，60℃等）），需要时再加上湿度（如75%RH或更高），氧气和光照对原料药的影响。
对于溶液或混悬液，检验还应包括在一个较宽pH范围内对原料药水解可能性的评价。
光学稳定性试验应该是影响因素试验的一个组成部分,光学稳定性试验标准条件见ICH Q1B。
影响因素试验中对样品降解产物的研究有助于建立降解途径，建立和验证可行的分析方法。
然而，如果确定影响因素试验中的降解产物在加速试验和长期实验中不会产生，则不必特定研究这些。
以上研究结果作为一个整体需提交审批机关。
2.1.
3. 批选择
正式的稳定性研究数据应由至少三批原料药得出，这些批次应达到中放最低量；所采用的合成路线应与大生产一致，制备工艺和操作流程模拟最终生产过程。
用于正式稳定性研究的原料药批次应具有代表性，产品质量可以代表最终产品。
其他有用数据也可以提供。
2.1.4. 容器系统
用于稳定性研究的原料药应包装于与药物储存及运输相同或相似包装内。
2.1.5. 规格
规格作为检验、分析方法参考、预期验收标准的一系列要求，在ICH Q6A中有详细描述，关于药物降解产物规格的讨论在Q3A中。
稳定性研究应该包括对有可能造成改变药物包装的因素，以及可能影响药物质量、安全性或药效的因素的考察；检验内容应该涵盖物理、化学、生物及微生物方面；所采用的分析方法应该经过稳定性指示验证的。
试验是否需要重复以及重复次数应该取决于验证性研究结果。
2.1.6. 检验频率
长期稳定性研究中检验频率以能够建立原料药稳定性特征为宜，对于预设复验期至少12个月的原料药，长期稳定性研究检验频率为：第1年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。
加速试验，以6个月为例，应该至少包括开始和结束时间在内的三个时间点（如0，3，6月）。
根据研发经验，对于加速试验中可能会存在的特殊情况有要提出针对显著变化的标准，这是应增加检验项目，如在开始时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个检测时间点。
加速实验条件下出现显著变化，则应进行中间条件下的检验，建议检验周期为12个月，取样时间点包括起始和结束在内的四个时间点（如1，6，9，12月）。
2.1.7 样品储存条件
通常，药物需要在储存条件下评价，测试其热稳定性，如需要，还应做湿稳定性。
储存条件及考察时间的选择应考虑到储存、运输及应用。
长期稳定性试验应届时提交至少包括三批最初样品12个月的数据，试验应继续进行以达到设定的复验期，如果需要，申报期间的实验数据也应该提交审批机构。
如果可以，中间条件下的加速实验数据可以用于评价储存条件偏差对药物的影响（如运输过程中可能发生的情况）
长期、加速或中间储存条件下药物实验安排具体如以下部分，如果下面个部分中没有准确包括适合该药物的情况，可以采用通常条件。
经评价，试验条件可更改。
2.1.7.1通常条件：
﹡取决于申报人所选择的长期稳定性试验是在25℃±2℃/60%RH±5%RH还是30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行的。
﹡﹡如果长期稳定性试验是在30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行的，则无需中间条件试验。
如果长期稳定性试验是在25度，相对湿度65%下进行，加速试验6个月内发生“显著变化”，则中间条件实验样品需增加针对“显著变化”的检测项目。
若无修正，中间条件实验样品的检测应包括所有项目，初步申报应包括中间条件下实验样品12个月数据中的至少6个月数据。
针对原料药的“显著变化”指的是可以造成样品专属性不符的变化。
2.1.7.2需冷藏储存的药物
若非下文明确指出，冷藏储存样品实验数据应照本指导原则评价部分进行评估。
如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，预设的再检测应基于长期实验实际时间所得数据。
如果加速试验3个月以内发生显著性变化，应讨论短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响。
如果条件允许，可以采用单批药物进行3个月之内的试验，试验期间增加检测频率，以使佐证讨论内容。
如果加速试验3个月以内发生显著性变化，则认为不必继续完成6个月的试验。
2.1.7.3需冷冻保存的药物
需冷冻保存的药物，再检测周期应基于长期储存条件下具体时间数据，需冷冻储存的药物若无加速实验数据，则应取一批样品在升高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）条件下适当时间间隔内进行试验，以测试短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响.
2.1.7.4需20℃以下储存的药物
需20℃以下储存的药物应视情况而定。
2.1.8. 稳定性承诺
如果最初批次长期稳定性研究可得数据未能涵盖批准时预设的复验期，为严格建立复验期，应在批准后做出继续进行稳定性研究的承诺。
提交的申请中长期稳定性试验数据如果可以涵盖预设的复验期，则不必作批准后承诺，否则应该作出下列承诺之一：
1. 提交的申请中包括至少三批样品进行的稳定性研究数据，则应作出预设复验期继续进行研究的承诺。
2. 如果提交的申请中稳定性研究少于三批样品，应承诺预设复验期继续进行研究，并在预设复验期长期稳定性研究中增加检验批次至至少三批。
3. 如果提交的申请中不包括产品批的稳定性数据，则应承诺增加最初三个产品批用于预设复验期的长期稳定性研究。
若无其他科研性修正，用于稳定性承诺的长期稳定性研究计划应与最初几批保持一致。
2.1.9. 样品评价
稳定性研究的目的在于，通过进行至少3个批次的原料药检测，评估药物稳定性情况（包括物理、化学、生物学、微生物学方面），为所有将来采用相似环境生产的原料药建立复验期。
各批产品的变化情况会影响产品在既定复验期期间与规格的相符性。
药物既定复验期数据显示很少量的降解和改变，在这种情况下，如果有充分的理由，则不必进行正式的统计学分析。
分析药物含量随时间变化数据的方法是确定平均值曲线的95%单侧置信区间与可接受标准交点的时间，如
果分析显示批次之间差异很小，可以合并数据进行综合估算。
通过对每一个批次的曲线斜率和截矩进行统计学检验判断是否具有显著性差异（如P＞0.25），如果不能合并批间数据，则总复验期为可接受标准范围内的最短时间批数据。
降解产物的线性决定了其数据是否需要进行线性回归分析，通常其数学或对数线性关系可以表现为直线方程、二次方程或三次方程，运用统计学方法检验所有批或合并批数据与预测直线或曲线型降解数据相符和的程度。
在降解机理已知、加速试验结果、各数学模型及批大小相符性良好、存在稳定性数据等的基础上，进行测评。
经评测，可以对超出实际检测范围的长期储存条件真实时间数据进行一定程度的外推，以扩展复验期。
除了进行分析，评价还应该包括降解产物以及其他可能的水平。
2.1.10. 说明与标签
应该针对相关国家或地区制定样品储存说明标签，说明要根据原料药稳定性评价制定。
如果需要，应该说明所需的特殊装置，特别是不能耐冷冻的的药物。
应避免出现“环境条件”或“室温”等词汇。
复验期应该是根据稳定性信息得出的，复测数据应该在容器标签上注明。
