ICH Q1E指南指导原则-稳定性数据的评价

稳定性数据评价1简介1.1、目的本指南的目的是提供如何使用稳定性数据提出复检期或货架寿命的建议，稳定性数据是按着ICH指导原则Q1A基本原理进行“新原料药和制剂稳定性试验（以下简称母指南）产生的。

该指南描述了何时以及如何进行有限外推能够提出药物的复验期或货架寿命，这个复验期或货架寿命是超过长期贮存条件下数据观测范围的。

1.2、背景本指南旨在对母指南提供的稳定数据进行简要和有限统计分析评价的指导。

虽然母指南指出，回归分析方法是定量分析复验期或估计和建议货架寿命的稳定性数据可以接受的方法，建议使用0.25意义水平进行批量合并统计测试，它包括一些细节。

此外母指南没有覆盖的情况是多种因素参与全或减少设计研究。

当这个指南达到步骤4，母指南的指标评价部分将成为多余的，因此将被删除。

1.3、指导范围作为母指南的附件，本指南的目的是为基于储存条件定量和定性测试属性的稳定性数据评估提出的复检期或保质期提供一个明确的期望解释。

本指南概述了建立复验期或基于单个或多个因子和全部或减少设计研究的稳定性数据的货架寿命的建议。

ICHQ6A 和Q6B为可接受的标准的设定提供了指导。

2.指导原则2.1、总则正式的稳定性研究的设计与实行应该遵循母指南。

稳定性研究的目的是建立，基于测试至少三个批次的原料药或产品，复检期或货架寿命和标签存储指令适用于所有未来的批量生产和包装在类似情况下的产品。

一个系统研究方法，应该包括稳定信息的介绍和评价，其中酌情应该包括，通过物理、化学、生物、微生物的检测结果和特殊剂型的特殊属性（如口服剂型的溶解速率）。

有时还要注意审查质量平衡的充分性。

应该考虑会导致明显的质量不平衡的因素，例如，降解机制和稳定性指示能力，以及分析程序固有的不确定因素。

在复验期或货架寿命之内的个别批次对未来各批检测结果还在验收标准内的影响的不确定度。

当被证明是没必要时，本指南中建议的统计方法，可以不作为统计评价的首选。

然而，在某些情况下，统计分析可以用于复验期和货架寿命的外推和在其它情况下验证复验期和货架寿命。

1.1 长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。

在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。

理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。

可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。

1.2 长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。

当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规格与容器大小和/或与装量组合）之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。

或者，当指标的变化是由一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期。

应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。

可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。

1）数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。

有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比①处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似。

2）数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。

ICH Q1E 稳定性数据评估20030206（中英文）NTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USEICH H ARMONISED T RIPARTITE G UIDELINEE VALUATION FOR S TABILITY D ATA稳定性数据评估Q1ECurrent Step 4 versiondated 6 February 2003This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.本指南已由相应的ICH专家工作组完成，并根据ICH要求，由各法规方审核。

本版本为最终版本，建议ICH三方法规当局采用。

Q1E Document HistoryICH Harmonised Tripartite GuidelineHaving reached Step 4of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 6 February 2003, this guideline is recommended for adoption tothe three regulatory parties to ICHTABLE OF CONTENTS目录1. INTRODUCTION介绍1.1 Objectives of the Guideline指南目的1.2 Background背景1.3 Scope of the Guideline指南范围2. GUIDELINES 指南2.1 General Principles.一般原则2.2 Data presentation数据展示2.3 Extrapolation外推法2.4 Data Evaluation for Retest Period or Shelf Life Estimation for Drug Substances or Products Intended for Room Temperature Storage室温存贮条件原料药或制剂复验期或货架期估算数据评估2.4.1No significant change at accelerated condition在加速条件下无显著变化2.4.2Significant change at accelerated condition在加速条件下有显著变化2.5 Data Evaluation for Retest Period or Shelf Life Estimation for Drug Substances or Products Intended for Storage Below Room Temperature 低于室温存贮条件原料药或制剂复验期或货架期估算数据评估2.5.1Drug substances or products intended for storage in a refrigerator冷藏条件下存贮的原料药或制剂2.5.2Drug substances or products intended for storage in a freezer 冷冻条件下存贮的原料药或制剂2.5.3Drug substances or products intended for storage below -20°C低于-20?C 下存贮的原料药或制剂2.6 General Statistical Approaches常用统计方法3. APPENDICES 附件Appendix A: Decision Tree for Data Evaluation for Retest Period or Shelf Life Estimation for Drug Substances or Products (excluding Frozen Products)附件A：室温存贮条件原料药或制剂复验期或货架期估算数据评估决策树（冷冻产品除外）Appendix B: Examples of Statistical Approaches to Stability Data Analysis附件B：稳定性数据分析的统计方法举例稳定性数据的评估1. INTRODUCTION 介绍1.1 Objectives of the Guideline 指南的目的This guideline is intended to provide recommendations on how to use stability data generated in accordance with the principles detailed in the ICH guideline “Q1A(R) Stability Testing of New Drug Substances and Products” (hereafter referred to as the parent guideline) to propose a retest period or shelf life in a registration application. This guideline describes when and how extrapolation can be considered when proposing a retest period for a drug substance or a shelf life for a drug product that extends beyond the period covered by “available data from the stability study under the long-term storage condition” (hereafter referred to as long-term data).本指南的目的是提供建议，说明如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（下为“总指导原则”）产生的稳定性数据，拟定申报资料里的复验期或货架期。

ICH Q1E 稳定性数据的评价Q1E 稳定性数据的评价1( 前言1(1 目的本指南提供关于如何使用稳定性数据的建议，以预定注册申请中的复验期或有效期，这些稳定性数据是按照ICH指南Q1A所描述的原则而产生的。

本指南描述，在预定原料药复验期或有效期时，何时和如何考虑使用外推法。

该复验期或有效期超过了长期稳定性研究中获得的数据(长期数据)所覆盖的日期。

1(2 背景在主指南中提供的对稳定性数据进行评价和统计分析的建议是简要有限的。

该主指南表明回归分析是为估计复验期或有效期而对定量的稳定性数据进行分析的一个合适的方法，它建议使用0.25加权水平来进行批汇并能力的统计测试。

然而，该主指南包括极少的细节，没有涉及这样一种情况，即一个完整或简化设计的研究中包含诸多要素。

本指南扩充了主指南在数据评价章节中提供的建议。

1(3 范围本指南包括在为新分子实体和相关制剂进行注册申请中应提交的对稳定性数据的评价，关于为在“室温”或“室温”* 以下保存的原料药和制剂建立复验期和有效期的建议，使用单因素或多因素设计以及完全或简化的设计来进行的稳定性研究。

* 注:“室温”一词是指通常的习惯上的环境，不应被推断为标签标识的储存条件。

关于可接受标准的设置及评价的建议，应参考ICH Q6A和Q6B。

完整和简化设计的研究使用方面的建议，应参考ICH Q1D。

2( 稳定性数据的评价2(1 通用原则正式的稳定性研究的设计和实施，应遵从主指南阐述的原则。

稳定性研究的目的，是在检测至少三批原料药或制剂的基础上，建立适用于将来所有在与其相似情况下生产和包装的批号的复验期或有效期及其标签上需标注的储存条件规定。

各批号的产品变化程度，影响未来所生产的批号在整个复验期或有效期内保持在可接受的质量标准范围内的可信度。

尽管正常的生产和分析变化是会发生的，但保证所配制的制剂其活性药物成分在批放行时达到标示量的100%是重要的。

如果用于支持注册申请的批号的含量，在批放行时高于标示量的100%，在考虑生产和分析变化后，申请中预定的有效期可能已被高估。

I C H-系列指导原则-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIANICH：Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH：Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录：极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性：药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复剂量的组织分布研究指南S4:??Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A:??Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿动物和非啮齿动物毒性检验）S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility:??An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动：药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化（QT间期）潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理：速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南（E2B（M））的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括：个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动，包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理：已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录：已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理：速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量－效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP：良好的临床规范：统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究：老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics)有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件（见有关CTD章节）M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则稳定性数据的评价Q1E在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并已经提交给管理当局征询意见。

在进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理当局采纳。

目录1 前言1.1本指导原则的目的1.2背景1.3本指导原则涉及的范围2 指导原则2.1通则2.2数据申报2.3 外推法2.4 对建立原料药或制剂室温贮藏重检期或有效期数据的评价2.4.1在加速条件下无明显变化2.4.2在加速条件下有明显变化2.5 对建立原料药或制剂低于室温储藏重检期或有效期数据的评价2.5.1拟冷藏的原料药或制剂2.5.2拟冷冻贮藏的原料药或制剂2.5.3 拟在-20℃以下贮藏的原料药或制剂2．6 一般的统计方法3 附录附录A 建立原料药或制剂(除冷冻产品外) 重检期或有效期数据的评价决策树附录B 稳定性数据分析统计方法举例稳定性数据的评价1 前言1．1 本指导原则的目的本指导原则对注册申报时如何利用稳定性数据来建立重检期或有效期提供建议，这些稳定性数据是按照ICH指导原则Q1A(R)（新原料药和制剂的稳定性试验）进行试验所得到的。

本指导原则阐述了如何及何时可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的重检期和制剂的有效期。

1．2 背景Q1A提供的稳定性数据评价及统计分析的指导原则是简要的和有限的。

Q1A述明:为评估重检期或有效期，对可以定量测得的稳定性数据的分析，“回归分析”是一种合适的方法，并建议以显著水平为0.25进行批次合并可行性的统计检验。

然而，Q1A不够详细，并且没有涵盖在完全设计或简化设计中的包括多个因子的那些情况。

本指导原则是对Q1A评价部分的补充。

1．3 本指导原则涉及的范围本指导原则阐述了新分子实体及其相关制剂在注册申请时应呈报的稳定性数据的评价方法。

还推荐了拟贮藏在“室温”或低于“室温”★的原料药或制剂建立重检期及有效期的方法。

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则稳定性数据的评价Q1E在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并已经提交给管理当局征询意见。

在进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理当局采纳。

目录1 前言1.1本指导原则的目的1.2背景1.3本指导原则涉及的范围2 指导原则2.1通则2.2数据申报2.3 外推法2.4 对建立原料药或制剂室温贮藏重检期或有效期数据的评价2.4.1在加速条件下无明显变化2.4.2在加速条件下有明显变化2.5 对建立原料药或制剂低于室温储藏重检期或有效期数据的评价2.5.1拟冷藏的原料药或制剂2.5.2拟冷冻贮藏的原料药或制剂2.5.3 拟在-20℃以下贮藏的原料药或制剂2．6 一般的统计方法3 附录附录A 建立原料药或制剂(除冷冻产品外) 重检期或有效期数据的评价决策树附录B 稳定性数据分析统计方法举例稳定性数据的评价1 前言1．1 本指导原则的目的本指导原则对注册申报时如何利用稳定性数据来建立重检期或有效期提供建议，这些稳定性数据是按照ICH指导原则Q1A(R)（新原料药和制剂的稳定性试验）进行试验所得到的。

本指导原则阐述了如何及何时可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的重检期和制剂的有效期。

1．2 背景Q1A提供的稳定性数据评价及统计分析的指导原则是简要的和有限的。

Q1A述明:为评估重检期或有效期，对可以定量测得的稳定性数据的分析，“回归分析”是一种合适的方法，并建议以显著水平为0.25进行批次合并可行性的统计检验。

然而，Q1A不够详细，并且没有涵盖在完全设计或简化设计中的包括多个因子的那些情况。

本指导原则是对Q1A评价部分的补充。

1．3 本指导原则涉及的范围本指导原则阐述了新分子实体及其相关制剂在注册申请时应呈报的稳定性数据的评价方法。

还推荐了拟贮藏在“室温”或低于“室温”★的原料药或制剂建立重检期及有效期的方法。

ICHQ1导读：稳定性研究RA013-ICH Q1 来自HPC药闻药事00:0007:58HPC-RA 荣誉出品——文字稿——【导读】ICH Q1：稳定性研究经过前边文章的介绍，大家已经对ICH这个组织有了初步的了解。

接下来，让我们进一步了解ICH的一个重要成果，即指南文件（Guideline）。

今天开始，我们来了解四大类别之一的质量部分（ICH-Q）。

1. ICH Q的构成与内容概览首先，我们从整体上了解一下ICH质量类指南，也就是Q指南的构成与内容。

根据主题的不用，Q指南主要分为12个子类，在化学、生产与控制（即CMC）以及质量管理提供了基础概念和指引方向。

具体的12个子类指南与内容主题请参见下表。

缩写内容主题Q1A-Q1F Stability 稳定性研究Q2 Analytical Validation 分析方法验证Q3A-Q3D Impurities 杂质Q4-Q4B Pharmacopoeias 药典Q5A-Q5E Quality of Biotechnology Products 生物技术产品的质量Q6A-Q6B Specification 质量标准Q7 Good Manufacturing Practice 原料药GMPQ8 Pharmaceutical Development 药物开发Q9 Quality Risk Management 质量风险管理Q10 Pharmaceutical Quality System 药物质量体系Q11 Development and Manufacture of Drug Substances 原料药开发与生产Q12 Lifecycle Management 生命周期管理2. ICH Q1的构成与内容概览接下来，我们再来一起了解Q指南的第1个子类：ICH Q1稳定性研究。

ICH Q1指南中一共包括了6个独立的指南文件，分别为Q1A-Q1F。

分别从不同的主题角度对稳定性研究起到指导作用。

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则稳定性数据评价Q1E2003年2月6日发布，现行第4版根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。

在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。

Q1E文件历程新编码原编码历程日期2005年11月指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意Q1E2002年2月6日Q1E 见。

现行第4版本指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的Q1E2003年2月6日Q1E 法规机构采纳。

目录1. 介绍 (3)1.1 指南目的 (3)1.2 背景 (3)1.3 指南的适用范围 (3)2. 指南 (4)2.1 一般原则 (4)2.2 数据报告 (5)2.3 外推法 (5)2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期测定的数据评价 (6)2.4.1 在加速条件下无显著变化 (6)2.4.1.1 长期或加速数据随时间有很少或没有变化或没有明显变化 (6)2.4.2 加速条件下的显著变化 (7)2.5 低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价 (8)2.5.1 拟冷藏的原料药或制剂 (8)2.5.2 拟冷藏的原料药或制剂 (9)2.5.3 拟在低于-20℃储存的原料药或制剂 (9)2.6 一般统计方法 (9)3. 附录 (10)附录B：统计学方法用于稳定性数据分析的例子 (12)B.1单批数据分析 (12)B.2 单因素、全设计研究的数据分析 (12)B.2.1 评价是否所有批次均能支持拟定的复验期或有效期 (13)B.2.2 混合批次测试 (13)B.3多因素、全设计的数据分析 (14)B3.1 全因子试验设计确定有效期的评估 (14)B.3.2 混合批次测试 (15)B.4 交叉法设计研究的数据分析 (16)B.5矩阵法设计研究数据分析 (17)B.6 参考文献 (18)B.7图 (19)稳定性数据的评估1. 介绍1.1 指南目的本指南的目的是提供建议，说明如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（下为“总指导原则”）产生的稳定性数据，拟定申报资料里的复验期或货架期。

1.1 长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。

在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。

理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。

可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。

1.2 长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。

当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规格与容器大小和/或与装量组合）之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。

或者，当指标的变化是由一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期。

应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。

可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。

1）数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的 1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。

有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比①处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似。

2）数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。