ICH及CDE稳定性指导原则说课材料

附录ⅪX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应足放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

(6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

一、原料药原料药要进行以下试验。

（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能昀降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤lOmm厚的薄层，进行以下试验。

2003年2月，ICH/WHO发布了Regulator’s Bulletin，对稳定性试验的条件进行了调整，现向大家做一介绍。

ICH对气候带的规定：储藏条件（For real time studies）气候带Ⅰ：温带的21℃45%RH气候带Ⅱ：高湿的亚热带25℃60%RH气候带Ⅲ：干热的30℃35%RH气候带Ⅳ：湿热的30℃70%RHICH对原料药和制剂均规定了稳定性研究的指导原则，在ICH文件中的Q1A。

Q1A（25℃/ 60%RH）适用于ICH的三个地区，因ICH三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ。

ICH稳定性指导原则Q1F则考虑了气候带Ⅲ和气候带Ⅳ。

ICH文件中的Q1F有关稳定性数据集要求的气候带Ⅲ和气候带Ⅳ已于2003年2月废止。

现ICH和WHO发布了Regulator’s Bulletin，以调整后的气候带Ⅳ作为其稳定性试验的测定条件。

调整后的气候带Ⅳ作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带。

调整后的气候带IV的储藏条件为：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH。

ICH稳定性指导原则Q1A已经将长期留样的稳定性试验的储藏条件进行了修订；以简化全球的稳定性数据集。

因30℃（±2℃）/65%（±5%）RH条件下的数据同样适用于气候带Ⅰ和气候带Ⅱ。

长期留样的稳定性试验的储藏条件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH；加速稳定性试验的储藏条件：40℃（±2℃）/75%RH；推荐稳定性试验在包装条件下进行，包括影响因素试验。

WHO和ICH协调稳定性试验条件的目的是尽快使新药在全球所有地区上市。

长期留样的稳定性试验的储藏条件修订为30℃（±2℃）/65%（±5%）RH，适用于四个气候带的所有地区。

ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍药学组张明平霍秀敏2003年2月，ICH发布了在第Ⅲ和第Ⅳ气候区药品注册的稳定性试验的指导原则，这将是ICH成员国共同遵循的规范和标准。

ICH及CDE稳定性指导原则ICH(国际医药行动协会)及CDE(中国药品监督管理局中心药物审评与监察中心)是两个重要的医药监管组织，他们共同致力于确保药物的稳定性，以确保患者接受到安全可靠的药物治疗。

下面我们将重点介绍ICH及CDE的稳定性指导原则。

ICH稳定性指导原则:ICH关于稳定性的指导原则包括ICHQ1A(R2)、Q1B、Q1C和Q5C四个主要指南。

这些指南包括了药物和生物制剂的稳定性评估的基本要求和指导原则。

以下是这些指南的主要内容：1.ICHQ1A(R2)指南：这个指南规定了在新药研究及开发过程中，药物在贮藏条件下的稳定性评估和存储条件的选择。

它强调了药物的贮藏条件对其稳定性和药效的影响，并提供了关于温度、湿度、光照等因素对药物稳定性的影响的指导。

2.ICHQ1B指南：这个指南侧重于药物产品的稳定性评估，特别是在新产品开发和生产过程中的稳定性测试和评估。

它提供了一系列基本的药物稳定性评估测试，包括加速稳定性测试、长期稳定性测试和批间稳定性测试。

指南还对样品的取样方法、试验项目的选择和有效期的确定等方面进行了详细阐述。

3.ICHQ1C指南：这个指南关注的是稳定性评估期间的温度和湿度变化对药物稳定性的影响。

它提供了一系列不同温度和湿度条件下的稳定性测试要求，以帮助企业评估药物在不同贮藏环境下的稳定性，从而选择最佳的贮藏条件。

4.ICHQ5C指南：这个指南是关于生物制剂的稳定性评估的指导原则。

除了传统的物理化学稳定性测试，这个指南还介绍了生物制剂中蛋白质、多肽、核酸等生物活性物质的稳定性评估的特殊考虑因素。

这些指南都提供了关键的深入指导，确保药物及生物制剂的稳定性能够得到充分的评估和监控，以确保患者在使用药物时的安全性和有效性。

CDE稳定性指导原则：CDE是中国药品监督管理局中心药物审评与监察中心的简称，负责对各种药物进行审评和监护。

CDE发布了一系列指导原则以确保药物的稳定性，其中包括以下几个主要方面：1.贮藏条件指导：CDE指导规范中详细列出了不同类型药物的贮藏条件，包括室温下、低温下和冷冻条件下的贮藏情况。

９７４　中国临床药理学杂志　第３０卷　第１０期　２０１４年１０月（总第１８０期）解读《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》Interpretation of the guidance of stability testing of drug substances and products收稿日期：２０１４－０９－１６修回日期：２０１４－０９－１９作者简介：霍秀敏（１９６３－），女，主任药师，主要从事药品审评工作通信作者：霍秀敏Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－５１４Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕｏｘｍ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ霍秀敏，魏农农，何　伍，马玉楠（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京　１０００３８）ＨＵＯＸｉｕ－ｍｉｎ，ＷＥＩＮｏｎｇ－ｎｏｎｇ，ＨＥＷｕ，ＭＡＹｕ－ｎａｎ（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）摘要：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》是２００５年国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》的修订版。

本文通过介绍该指导原则的修订背景，阐述修订的指导思想及主要内容，明晰与注册申报相关的概念，深度解读进行稳定性研究需关注的问题，以方便药品研发单位及生产企业理解，并在以后的稳定性试验设计及撰写注册申报资料时参考。

关键词：原料药；制剂；稳定性；指导原则DOI ：１０．１３６９９／ｊ．ｃｎｋｉ．１００１－６８２１．２０１４．１０．０３１中图分类号：Ｒ９５４ 文献标志码：Ｃ文章编号：１００１－６８２１（２０１４）１０－０９７４－０５Abstract ：Ｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄｐｒｏｄ－ｕｃｔｓｈａｓｂｅｅｎｒｅｖｉｓｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｖｅｒｓｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙｔｈｅＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＳＦＤＡ，ｎｏｗｃａｌｌｅｄＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＣＦＤＡ）］ｉｎ２００５．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｅｒｐｒｅｔｔｈｅｕｎ－ｄｅｒｌｙｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｅｈｉｎｄｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｒｅｖｉ－ｓｉｏｎ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｔｈｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｍａｊｏｒｒｅｖｉｓｉｏｎｐｏｉｎｔｓ，ｃｌａｒｉｆｙａｐｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｅｐｔｓ，ａｎｄｄｅｅｐｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒａｉｓｅｄｏｎｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｈｉｓｓｈａｌｌｈｅｌｐｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｅｒｓａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｔｏｈａｖｅｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｓｈａｌｌｓｅｒｖｅａｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎｉｎｇａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｄｏｃｕｍｅｎｔｗｒｉｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓ．Key words ：ｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ｇｕｉｄａｎｃｅ稳定性是指原料药或制剂保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。

附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。

稳定性研究是基于对原料药或制剂与其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。

稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。

本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂与仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。

其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。

二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的容与试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。

稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。

影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径与降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件与选择合适的包装材料提供参考。

加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验与确定长期试验的放置条件。

ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5% 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。

本修正指南颁布三年内，建议向各ICH机关提交的注册申请内容包括中间储存条件30℃±2℃/65%RH±5%全部试验数据。

目录1.引言1.1目的1.2 范围1.3通则2.指导原则2.1原料药2.1.1通则2.1.2 影响因素试验2.1.3 批选择2.1.4 容器密闭系统2.1.5 规格2.1.6 检测频率2.1.7 储存条件2.1.8 稳定性承诺2.1.9 样品评价2.1.10 说明/标签2.2 产品2.2.1 通则2.2.2光学稳定性试验2.2.3 批选择2.2.4 容器密闭系统2.2.5 规格2.2.6 检测频率2.2.7 样品储存条件2.2.8 稳定性承诺2.2.9样品评价2.2.10 说明/标签3. 术语4. 参考文献新原料药及新制剂稳定性研究1. 引言1.1. 目的本指南为ICH Q1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。

附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

一、原料药原料药要进行以下试验。

（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。

ICHWHO关于药物稳定性研究指导原则介绍发布日期20031108栏目化药药物评价>>化药质量控制标题ICH/WHO关于药物稳定性研究指导原则介绍作者霍秀敏部门正文内容ICH/WHO关于药物稳定性研究指导原则介绍霍秀敏2003年2月，ICH/WHO发布了Regulator’s Bulletin，对稳定性试验的条件进行了调整，现向大家做一介绍。

ICH对气候带的规定：储藏条件（For real time studies）气候带Ⅰ：温带的21℃45%RH气候带Ⅱ：高湿的亚热带25℃60%RH气候带Ⅲ：干热的30℃35%RH气候带Ⅳ：湿热的30℃70%RHICH对原料药和制剂均规定了稳定性研究的指导原则，在ICH文件中的Q1A。

Q1A（25℃/ 60%RH）适用于ICH的三个地区，因ICH三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ。

ICH稳定性指导原则Q1F则考虑了气候带Ⅲ和气候带Ⅳ。

ICH文件中的Q1F有关稳定性数据集要求的气候带Ⅲ和气候带Ⅳ已于2003年2月废止。

现ICH和WHO发布了Regulator’s Bulletin，以调整后的气候带Ⅳ作为其稳定性试验的测定条件。

调整后的气候带Ⅳ作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带。

调整后的气候带IV的储藏条件为：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH。

ICH稳定性指导原则Q1A已经将长期留样的稳定性试验的储藏条件进行了修订；以简化全球的稳定性数据集。

因30℃（±2℃）/65%（±5%）RH条件下的数据同样适用于气候带Ⅰ和气候带Ⅱ。

长期留样的稳定性试验的储藏条件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH；加速稳定性试验的储藏条件：40℃（±2℃）/75%RH；推荐稳定性试验在包装条件下进行，包括影响因素试验。

WHO和ICH协调稳定性试验条件的目的是尽快使新药在全球所有地区上市。

化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则⼀、概述药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、⽣物学和微⽣物学性质的能⼒。

稳定性研究⽬的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的⽣产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床⽤药安全有效。

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之⼀，与药品质量研究和质量标准的建⽴紧密相关。

稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的全过程，⼀般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进⾏稳定性研究。

本⽂为⼀般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。

⼆、稳定性研究设计的要点稳定性研究的设计应根据不同的研究⽬的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处⽅及⼯艺条件进⾏。

（⼀）样品的批次和规模⼀般地，影响因素试验采⽤⼀批样品进⾏，加速试验和长期试验采⽤三批样品进⾏。

稳定性研究应采⽤⼀定规模⽣产的样品，以能够代表规模⽣产条件下的产品质量。

原料药的合成⼯艺路线、⽅法、步骤应与⽣产规模⼀致；药物制剂的处⽅、制备⼯艺也应与⽣产规模⼀致。

稳定性研究中，原料药的批量应达到中试规模的要求。

⼝服固体制剂如⽚剂、胶囊应为10000个制剂单位左右。

⼤体积包装的制剂（如静脉输液等）的批量⾄少应为稳定性试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况⽽定。

（⼆）包装及放臵条件稳定性试验要求在⼀定的温度、湿度、光照条件下进⾏，这些放臵条件的设臵应充分考虑到药品在贮存、运输及使⽤过程中可能遇到的环境因素。

原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装⼀致。

原料药可采⽤模拟⼩包装，所⽤材料和封装条件应与⼤包装⼀致。

稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进⾏控制和监测。

（三）考察时间点由于稳定性研究⽬的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中⼀般需要设臵多个时间点考察样品的质量变化。

Q1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of NewDrug Substances and Products新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计Step 52002/2/7目录1.前言∙ 1.1本指导原则的目的∙ 1.2背景∙ 1.3本指导原则涉及的范围2.指导原则∙ 2.1 总则∙ 2.2 简化设计的适用性∙ 2.3 括号法∙ 2.4 矩阵法∙ 2.5 数据评估新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法1、前言1.1 本指导原则的目的本指导原则的目的是：在按照ICH Q1A（R）新原料药和制剂稳定性试验三方协调指导原则(下文”)进行稳定性研究时，如何应用括号设计法（括号法）及矩阵设计法（矩阵法）。

1.2 背景Q1A指出了矩阵法和括号法在经过验证的情况下可以应用于新原料药及制剂的稳定性试验，但并未提供进一步的指南。

1.3 本指导原则涉及的范围本文件阐述了括号法与矩阵法研究设计的指导原则。

在可以应用括号法和矩阵法时，本指导原则给出了专门的规则。

指导原则中提到的设计样例仅仅是用来举例说明，不应当认为是唯一或最佳的设计。

2、指导原则2.1 总则一项完整的设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试验。

简化的设计方案则是在所有的时间点并非对每个因子组合的样品都进行试验。

当涉及到多种因子时，简化的设计方案可替代完整设计方案。

任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。

在考虑一种简化设计方案以前，需要评估和验证相关的假设。

还需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相对短的重检期或有效期的潜在风险。

在进行简化设计研究期间，如果有合理的依据，并且试验仍符合完整设计和简化设计的原则，可将简化方案改为完整的试验方案，或者改为简化程度少的设计方案。

然而，如果因为设计的改变而造成样本量的增加，则应对统计分析作合理的调整。