β-熊果苷合成工艺

化学试剂,2010,32(1),17～20熊果苷的合成新方法郭起,陈朗秋3,蔡进,史慎德,刘永青(湘潭大学化学学院环境友好化学与应用省部共建教育部重点实验室,湖南湘潭　411105)摘要:首次报道了采用硫代糖法合成熊果苷。

葡萄糖经过乙酰化、硫代、脱乙酰基和苯甲酰化反应,转变成供体异丙基2 2,3,4,62四2O2苯甲酰基212硫2β2D2葡萄糖苷。

对苯二酚选择性地酯化成两种受体对苯二酚单乙酸酯、对苯二酚单苯甲酸酯以及相应的对苯二酚双酯副产物。

供体分别与两种受体偶联,由于C22苯甲酰基的强邻基参与效应,立体专一性地合成了两种保护的熊果苷,后者分别脱保护得到熊果苷。

所有产品通过熔点和1H NMR等方法进行了结构表征。

此外,上述双酯副产物通过选择性地脱酰基,获得了两种可用的受体对苯二酚单酯,有效地得到回收利用。

关键词:熊果苷;葡萄糖;对苯二酚;立体选择性中图分类号:O621.3 文献标识码:A 文章编号:025823283(2010)0120017204 收稿日期:2008212217基金项目:湖南省自然科学基金资助项目(05JJ40054);湖南省教育厅资助科研项目(06C831)。

作者简介:郭起(19832),男,湖南湘潭人,硕士生,主要从事糖化学研究。

熊果苷(β2Arbutin,8)是广泛存在于蔷薇花科、杜鹃花科等植物中的一种酚性葡萄糖苷,作为抗菌、镇咳、祛痰、利尿和去斑美白成分应用于临床、化妆品中[1,2]。

熊果苷的42酚羟基所成的酯等衍生物也可应用于化妆品和药物中[3]。

熊果苷的制备方法分为天然产物提取法、植物组织培养法、酶转化法以及化学合成法[428]。

熊果苷的化学合成方法的关键问题是立体选择性地得到β2糖苷。

文献方法为溴代糖与对苯二酚单乙酸酯(9a)成苷法、乙酰化糖与保护的对苯二酚熊果苷的合成Synthesis of arbutin成苷法等[427]。

但是,溴代糖法由于存在溴代糖稳定性和立体选择性差,产物呈现为熊果苷和其α2异构体的混合物。

β-熊果苷化学合成
β-熊果苷是一种三萜类化合物，存在于多种植物和动物组织中，具
有广泛的药理活性。

以下是一种可能的β-熊果苷的化学合成路线：
1.2,3,4-三甲氧基苯乙酮和苯甲酸经过酯化反应在氢氧化钠存在下生
成2,3,4-三甲氧基苯基苯甲酸。

2.2,3,4-三甲氧基苯基苯甲酸通过考马谷林合成法，与异戊烯醛在氢
氧化铝存在下反应生成2-(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-甲基-5-异戊烯基-
2,3-二氢-1,4-苯并烷。

3.上述中间体经过羰基还原和醛缩反应，生成2-(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-甲基-5-异戊烯基-1,4-环己二烯乙醇。

4.通过脱水反应，将上述中间体转化为2-(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-
甲基-5-异戊烯基-1,4-环氧-2-丙醇。

5.2-(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-甲基-5-异戊烯基-1,4-环氧-2-丙醇经
过酸催化开环反应，生成β-熊果苷。

这是仅供参考的一种可能的化学合成路线，实际的合成需要根据反应
条件、材料选择和纯化方法等多方面考虑，以获得高纯度和高产率的产物。

化妆品——熊果苷的有机合成工艺与应用姓名：*** 班级：**级化工*班学号：************摘要：改进熊果苷合成工艺，以五乙酰葡萄糖、对苯二酚为起始原料，通过乙酰化保护，在路易氏酸条件下缩合，在饱和甲醇氨溶液中脱保护基，得到最终产物熊果苷。

该方法原料易得，工艺简单，产品纯度高，适合工业化生产。

关键词：熊果苷合成应用前言：熊果苷(Arbutin)化学名为对羟基苯基-β-D-吡喃葡糖甙，分子式为C12H16O7，分子量为272．25，是白色带苦味针状晶体，是从熊果、越橘、草莓、虎耳草等植物中提出的天然美白活性物质。

90年代初日本资生堂公司率先购买了熊果苷专利，并将其最先应用于化妆品中。

此后有关熊果苷的专利文献相继出现，世界上使用熊果苷美白剂的化妆品公司日益增多，特别是近几年来有关掭加熊果苷的护肤霜配方不断出现。

最近国外临床实验证明，熊果苷对紫外线照射色素，而且还具有良好的配伍性、能协助其它护肤成分更好的完成美白、保湿、去皱、消炎等作用，因此发达国家的美白护肤品市场已被熊果苷所垄断。

目前熊果苷不仅用于美白护肤品，而且广泛用于洗发、护发和染发化妆品中。

现代化妆品学认为熊果苷具有良好的减少皮肤色素沉着和皮肤增白的作用。

可抑制酪氨酸酶活性，并显著的减少黑色素的合成。

其抑制黑色素合成的效果强于曲酸和抗坏血酸。

主要用于黄褐斑和增白皮肤，疗效良好。

外用无毒、无副作用、安全性好。

在化妆品中的常用量为1％~3％。

熊果苷的来源包括植物提取、植物组织培养、酶法及有机合成。

其中合成品由于其纯度高、色泽浅、活性高，而在市场上占主导地位。

无论何种来源或途径获得熊果苷，其质量评价的关键是纯度。

没有质量这个前提，强调来源是无意义的。

生产中采用什么途径，关键是其工艺成本。

目前来看，有机合成乃是首选途径。

植物组织培养及酶法所用原料更简单，生产无污染，虽然还不是很成熟，但似乎很有发展前景。

熊果苷的有机合成有多种路线，其中采用五乙酰葡萄糖、对苯二酚为起始原料，通过乙酰化保护，在路易氏酸条件下缩合，在饱和甲醇氨溶液中脱保护基，得到最终产物熊果苷的合成路线以原料易得，工艺简单，产品纯度高，最终收率达到40.8%的优点，适合工业化生产。

熊果苷的潮起潮落——解析美白成分熊果苷作者：暂无来源：《中国化妆品》 2019年第10期文/王晓芊“美”是人类永恒的话题。

中国有句俗话“一白遮百丑”，美白一词更是让无数人为之疯狂。

最早在商代，就有“纣烧铅作粉”，随着科学的发展，美白的方式从以“物理粉剂增白”到“化学成分漂白”，逐步转化至“生物角度美白”，人们对美白机理的认识有了质的飞跃，美白成分熊果苷被发现继而得以广泛应用。

肤色的判别人的肤色判别依靠进入人眼的光线量决定，当光照射到物体表面，因为表面状态的不同，发生折射、散射、漫反射及反射，最终进入人眼的光线量也就产生了不同，呈现出不同的颜色。

人的皮肤分为表皮层、真皮层及皮下组织，而皮肤的清洁程度、厚度、含水量、胶原的分布、血流量及色素含量均会对光线量产生影响。

其中影响最大的就是色素的含量。

黑色素是影响肤色的主要原因之一，其产生的根源是基底层的黑色素细胞，约占基底层细胞的10%左右。

人们可能会有一个疑问，是不是白种人的黑色素细胞比黑种人的黑色素细胞要多？其实不然。

人类的黑色素细胞含量是一定的，不同的是黑色素的量。

酪氨酸在酪氨酸酶的作用下经过一系列复杂生化反应，最终形成黑色素，通过突触转移至角质形成细胞中，随角质形成细胞的迁移最终脱落。

熊果苷的诞生为了从根源起到美白效果，酪氨酸酶成了科学研究的重点目标。

有了酪氨酸酶这一着手点，相关的物质研究也逐步展开。

起初，氢醌因为与酪氨酸酶作用底物酪氨酸结构相似而被科研人员发现，应用于美白这一领域。

而且氢醌不但可作为酪氨酸酶底物的替代剂，还可以抑制酪氨酸酶的合成。

这一发现使得氢醌在皮肤科作为治疗色斑及炎症性色素沉着的脱色剂中得到应用。

但随着氢醌的实际使用，发现氢醌具有较强的皮肤刺激性，可能会出现皮肤刺痛、瘙痒、红斑或脱屑，严重时可能会导致白斑病甚至肿瘤的发生。

Horita等通过研究发现氢醌的美白作用可能与其对黑色素细胞的毒性有一定的相关性。

氢醌在阻断酪氨酸酶发挥作用的同时生成具有毒性的副产物——半醌基，半醌基可造成细胞膜的脂质过氧化损伤，干扰细胞正常代谢，最终导致细胞死亡，且这种细胞损伤不仅限于黑色素细胞。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011115453.0(22)申请日 2020.10.19(71)申请人 浙江拓普药业股份有限公司地址 313000 浙江省湖州市德清县钟管工业区(72)发明人 谢再法　姚凤鸣　郭锋燕　(74)专利代理机构 浙江千克知识产权代理有限公司 33246代理人 沈涛(51)Int.Cl.C07H 15/203(2006.01)C07H 1/00(2006.01)C07H 1/06(2006.01)(54)发明名称一种熊果苷的合成工艺(57)摘要本发明属于精细化工技术领域，具体公开了一种熊果苷的合成工艺，所述的熊果苷采用以下合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷；具体工艺流程包括缩合工段和醇解工段，缩合工段包括缩合、洗涤和结晶步骤，得到的五乙酰熊果苷进入醇解工段使用，醇解工段包括醇解、中和脱色和重结晶步骤，得到熊果苷成品。

本发明能够有效解决现有Helferich合成方法对苯二酚残留的问题，且使用的催化剂安全、环保、高效；按本发明方法制备熊果苷得率高，产品纯度好。

权利要求书1页 说明书5页CN 112358514 A 2021.02.12C N 112358514A1.一种熊果苷的合成工艺，其特征在于：熊果苷采用以下合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷。

2.根据权利要求1所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：S1.缩合：将二氯甲烷1200~1500kg打入反应釜中，投入单乙酰对苯二酚200~230 kg、五乙酰葡萄糖510~540kg，加盖密封，降温至5~10 ℃滴加三氟化硼乙酸溶液，滴加一小时，滴完之后停冷却液，夹套温度升至40~50℃进行加热回流反应，反应时间5~7小时；S2.洗涤：缩合反应结束温度降至20℃以下后，在反应产物中加入纯化水550~650kg进行水洗；分液，弃去水层，在有机层中加入350~450kg浓度1~3%的NaOH水溶液进行碱洗，控制水层pH在7~8；分液，弃去水层，有机层经过蒸馏回收二氯甲烷；S3.结晶：在有机层中加入无水乙醇800~1200kg，45~55℃下搅拌1.5~2.5小时，然后冷却结晶；温度降至5~10 ℃时离心，离心母液通过蒸馏回收乙醇，回收的乙醇套用至结晶，离心固体为五乙酰熊果苷，经双锥干燥后待用；S4.醇解：将甲醇1900~2200kg打入反应釜中，再投入五乙酰熊果苷560~600kg，然后升温，釜内温度达到45~55℃时加入甲醇钠2~5kg，升温至60~70℃进行加热回流反应，反应时间3~4小时；S5.中和脱色：将醇解反应产物降温至23~28℃，用乙酸调节pH值至6~7，加入活性炭0.5~1.5kg脱色，搅拌0.5~1.5小时；然后过滤，滤液经蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯；S6.重结晶：将乙酸甲酯800~1200 kg加入滤液中，加热至45~55℃打浆1.5~2.5小时，随后搅拌降温至5~10℃离心，得到的滤饼为熊果苷粗品；在熊果苷粗品中加入800~1200g纯化水，加热至60~70℃溶解，过滤，然后冷却结晶，结晶过程伴随搅拌；当温度降至5~10℃时离心，离心出的固体经干燥得熊果苷成品。

化妆品用合成熊果苷原料要求和编制说明附件6：化妆品用合成熊果苷原料要求为规范化妆品原料技术要求，提高化妆品卫生质量安全，根据《化妆品卫生规范》规定，编写《化妆品用合成熊果苷原料要求》（以下称《要求》），本《要求》针对性地规定了合成熊果苷的安全性要求及检验方法，其他相关要求及检验方法按相应规定执行。

1. 基本信息1.1 名称熊果苷1.1.1 INCI名称及其ID号ARBUTINID：96811.1.2 INCI标准中文译名熊果苷1.1.3 IUPAC名称系统命名法：4-羟基苯-β-D-葡萄糖苷1.1.4 常见别名β-熊果苷1.2 登记号1.2.1 CAS登记号497-76-72.2.2 熊果苷纯度要求应对熊果苷纯度进行必要的安全性风险评估分析。

2.2.3 熊果苷中相关组分限量要求应对熊果苷中氢醌含量进行必要的安全性风险评估分析。

3. 检验方法3.1鉴别试验方法3.1.1 取0.1g供试品至100ml水①中，溶解摇匀，作为供试品溶液。

取1ml供试品溶液加入2ml蒽酮测试溶液②，再加入少量水使溶液冷却后，呈蓝绿色。

3.1.2 对供试品进行红外光谱分析，使用溴化钾压片法处理供试品，红外吸收图谱在3384 cm-1，3290cm-1，1514 cm-1，1222cm-1和1080cm-1出现吸收峰。

3.1.3取0.1g供试品至100ml水中，溶解摇匀，作为供试品溶液。

对供试品溶液进行紫外吸收光谱检测，最大吸收波长出现在283±2 nm。

3.2 熊果苷纯度检验方法3.2.1高效液相色谱条件：检测器：紫外检测器（测定波长260nm）；色谱柱：反相C18色谱柱（75mm×4.6mm×5μm）；洗脱液：乙醇（色谱纯）:水＝3:97①《要求》中试验用水均指纯化水。

下同②蒽酮测试溶液：取35mg蒽酮至100ml硫酸溶液中，溶解，即得。

流速：1.0ml/分；进样量：10μl；柱温：30℃3.2.2 试剂熊果苷对照品，≥99.9%甲醇，色谱纯3.2.3 试验步骤3.2.3.1 溶液制备3.2.3.1.1 熊果苷对照品处理：将熊果苷对照品放入减压干燥器中干燥至少12小时。

熊果苷的制备研究周烽【摘要】：熊果苷(Arbutin)化学名称为对羟基苯-B-D-吡喃葡萄糖苷(p-Hydroxyphenyl-β-D-gl ucopyranoside),最早发现于熊果叶中。

熊果苷最初应用于药物中,有抗菌消炎的作用。

自上世纪80年代,研究发现熊果苷作为酪氨酸酶的竞争抑制剂,能抑制黑素形成过程中关键酶酪氨酸酶的活性,因此有美白的效果。

日本资生堂公司首先将熊果苷应用于美白化妆品中,目前国内外也有多家厂商将熊果苷添加于美白类化妆品中。

熊果苷有很大的市场应用前景。

本文对熊果苷的合成及其检测作了研究,主要内容如下: 1)建立了熊果苷高效薄层色谱(TLC)定性分析方法。

薄层层析硅胶GF254为固定相,乙酸乙酯—甲醇—水(7-2-1,v/v/v)为展开剂,熊果苷和氢醌的R_f值分别为0.56和0.67。

2)建立了化妆品和酶反应体系中熊果苷含量的反相高效液相色谱(HPLC)定量分析方法。

建立了一套有效的萃取膏霜类化妆品中熊果苷的预处理方法,主要采用了氯仿—饱和氯化钠溶液(2:1,v/v)超声振荡萃取。

高效液相色谱条件为固定相Apollo C18分析柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为甲醇—磷酸缓冲液(pH6.0)—冰醋酸(10:90: 1,v/v/v),检测波长为254nm。

熊果苷的保留时间为5.2min,氢醌的保留时间为7.9min,达到基线分离。

熊果苷的线性方程为A=175543X+1763.1,r~2=0.9959,线性范围为0.01～1g/L,最小检测限为24ng,加样回收率为96.15%;氢醌的线性方程为A=16772X-3380.8,r~2=0.9957,线性范围为0.01～1g/L,最小检测限为21ng。

3)进行了以NaHCO_3为催化剂利用相转移催化反应合成熊果苷的中间体五乙酰熊果苷的研究。

通过相转移催化剂溴化四丁基铵(TBAB),合成了关键中间产物五乙酰熊果苷,避免使用了昂贵及对环境污染严重的金属盐催化剂。

熊果苷介绍
一、熊果苷简介
熊果苷（Arbutin ）俗称熊果甙、熊果素，是对苯二酚的单葡萄糖式，存在于蔷薇科梨树叶中和杜鹃花科熊果植物叶中。

熊果苷能抑制酪氨酸酶的活性，为植物体中生物活性较好的有效成分，因此也成为国内外各大美白系列化妆品中的主要原料之一。

根据糖苷键的在空间上的不同方向，熊果苷可分为β-熊果苷和α-
熊果苷，二者分子式完全一样，空间结构不同，糖苷键的方向正好相反。

二、熊果苷来源及制备方法
α-熊果苷的制备方法是通过微生物酶进行糖转化得来的，其稳定性、有效性和安全性均优于β-熊果苷，且美白效果是贝塔的10倍。

现已被世界众多化妆品品牌广泛使用。

五、主要用途及参考配方
β-熊果苷和α-熊果苷主要应用于化妆品行业中，可配制成膏体或乳液形态，添加到化妆水、精华、面霜、面膜等护肤产品中。

∙熊果苷的pH值应控制在5-7，控制其稳定性处于人体皮肤的适应范围内。

碱性会变色，酸性会少量分解。

∙为了加快熊果苷的吸收，可添加渗透剂氮酮0.8%~1%。

八、熊果苷安全性
中国食品药品监督管理总局2014年发布的《关于已使用化妆品原料名称目录的公告》、CTFA和中国香华协会2010年版《国际化妆品原料标准英文名称目录》都将β-熊果苷和α-熊果苷作为化妆品原料，未见其外用不安全的报道。

化妆品用合成熊果苷原料要求和编制说明附件6：化妆品用合成熊果苷原料要求为规范化妆品原料技术要求，提高化妆品卫生质量安全，根据《化妆品卫生规范》规定，编写《化妆品用合成熊果苷原料要求》（以下称《要求》），本《要求》针对性地规定了合成熊果苷的安全性要求及检验方法，其他相关要求及检验方法按相应规定执行。

1. 基本信息1.1 名称熊果苷1.1.1 INCI名称及其ID号ARBUTINID：96811.1.2 INCI标准中文译名熊果苷1.1.3 IUPAC名称系统命名法：4-羟基苯-β-D-葡萄糖苷1.1.4 常见别名β-熊果苷1.2 登记号1.2.1 CAS登记号497-76-71.2.2 EINECS 登记号207-850-31.3 分子式、结构式及分子量分子式：C 12H 16O 7结构式：分子量：272.251.4 性状及理化常数本品为白色至浅灰色粉末，易溶于水和乙醇，熔点199.0～201.0℃，比旋光度2. 技术要求2.1 使用目的及适用范围常作为美白剂使用，也可作为抗氧化剂、皮肤调理剂等使用。

广泛应用于护肤类化妆品中，特别是美白化妆品。

2.2 限量要求应根据产品实际使用情况，对以下指标进行必要的安全性风险评估分析，以保证产品在正常以及合理的、可预见的使用条件下，不会对人体健康产生安全危害。

2.2.1使用限量要求应对熊果苷在化妆品中最大允许使用浓度进行必要的安全性风险评估分析。

H O O OH HH OH H OH OHCH 2OHH2.2.2 熊果苷纯度要求应对熊果苷纯度进行必要的安全性风险评估分析。

2.2.3 熊果苷中相关组分限量要求应对熊果苷中氢醌含量进行必要的安全性风险评估分析。

3. 检验方法3.1鉴别试验方法3.1.1 取0.1g供试品至100ml水①中，溶解摇匀，作为供试品溶液。

取1ml供试品溶液加入2ml蒽酮测试溶液②，再加入少量水使溶液冷却后，呈蓝绿色。

3.1.2 对供试品进行红外光谱分析，使用溴化钾压片法处理供试品，红外吸收图谱在3384 cm-1，3290cm-1，1514 cm-1，1222cm-1和1080cm-1出现吸收峰。