第11章 抗肿瘤药
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冬虫夏草抗肿瘤作用研究进展S t u d y P r o g r e s s i n R e s i s t i n g T u m o u r Wi t hA w e t o吴庆光,赵珍东,王宗伟(广州中医药大学中药学院,广东 广州 510405)[摘要] 文章从化学成分、实验研究、临床应用及作用机理等方面总结了国内外冬虫夏草抗肿瘤方面研究的最新进展。
[关键词] 冬虫夏草;抗肿瘤;研究进展[A b s t r a c t ] F r o m t h e s e a s p e c t s o f c h e m i c a l c o m p o n e n t s ,e x p e r i m e n t a l r e s e a r c h ,c l i n i c a l a p p l i c a t i o na n de f f e c t i v em e c h a n i s m ,t h e a r t i c l e s u m m a r i z e dt h er e c e n t p r o g r e s s i nr e s i s t i n g t u m o u r w i t h a w e t o d o m e s t i c a n do v e r s e a s[K e y w o r d s ] A w e t o ;R e s i s t i n g t u m o u r ;S u m m a r i z a t i o n[中图分类号]R 282.71 [文献标识码]A [文章编号]1672-951(2005)06-080-03 冬虫夏草[C o r d y c e p s s i n e n s i s (B e r k .)S a c c .]简称虫草,为麦角菌科真菌冬虫夏草寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的子座及幼虫尸体的复合体,是我国传统的滋补强壮药,始载于《本草从新》,本品味甘性平,有益肾壮阳、补肺、止血化痰之效。
含手性碳的药物总结如下:第四章青霉素钠 3氨芐西林4 临床右旋体阿莫西林4头孢羟氨芐3头孢克洛3头孢噻肟钠2阿米卡星(记住结构中所引入的-羟基酰胺结构含有手性)第五章合成抗菌药左氧氟沙星1第6章抗结核药盐酸乙胺丁醇2第九章其它抗感染药氯霉素2 四个旋光异构体。
但仅1R,2R(-)体有抗菌活性,在临床上使用。
左旋咪唑1吡喹酮1手性碳1手性N。
2个手性中心,目前1临床使用为消旋化合物,但其左旋体的疗效高于右旋体。
磷酸氯喹1 它的d、z及以异构体的活性相同,但d-异构体较z-异构体对哺乳动物毒性低。
临床使用外消旋体第十一章抗肿瘤药奥沙利铂,1 第一个手性铂配合物第十二章镇静催眼药及抗焦虑药奥沙西泮1 右旋体的作用比左旋体强。
目前使用其外消旋体。
第十四章抗精神失常药氟哌啶醇1舒必利1 左旋体为活性异构体,临床使用外消旋体。
盐酸帕罗西汀2第十五章改善脑功能的药物盐酸多奈哌齐1第十六章镇痛药盐酸吗啡5 (c5,C6,C9,C13,C14),有旋旋光性。
天然存在的吗啡为左旋体盐酸美沙酮1 其左旋体镇痛活性大于右旋体。
临床使用外消旋体。
右丙氧芬2 右旋体镇痛,左旋体镇咳毛果芸香碱2硫酸阿托品3 天然左旋体活性强,但毒性更大,临床用消旋体,阿托品为外消旋体阿曲库胺4,理论上有16个光学异构体,由于分子的对称因素,实际的异构体数目较少。
临床用顺曲库铵去甲肾上腺素1,临床用R构型(左旋体),比s构型(右旋体)活性强27倍盐酸异丙肾上腺素1 旋体的作用比右旋体强。
在我国现使用的是外消旋体肾上腺素1 内源性的肾上腺素的β-碳构型为R构型,比旋度呈左旋。
合成的肾上腺素为外旋体,活性仅为左旋体的1/2。
从合成的外消旋体中可拆分得到药用的左旋体。
多巴酚丁胺 1 左旋体有激动a 受体的作用,右旋体则有拮抗a1受体的作用,所以药用消旋体,可以减少不良反应重酒石酸间羟胺2盐酸克仑特罗1氯丙那林1盐酸麻黄碱2盐酸普萘洛尔1 s-构型左旋体的活性较R-构型右旋体强,目前药用外消旋体。
临床静脉⽤药调配与使⽤指南路径,静脉临床静脉⽤药调配与使⽤指南卫⽣部办公厅关于印发《静脉⽤药集中调配质量管理规范》的通知静脉⽤药集中调配质量管理规范流程篇第1章静脉输注药物配置质量管理和⼯作流程第10章泌尿系统药物第2章全合⼀肠外营养液的配置第11章⾎液系统⽤药第3章细胞毒药物的配置及处理第12章抗肿瘤药物第4章静脉液体治疗第13章激素类药药物篇第14章维⽣素、矿物质、微量元素及营养治疗药物第5章抗感染药物第15章糖、盐、酸碱平衡药第6章神经系统⽤药第16章中药第7章⼼⾎管系统药物第17章解毒药第8章呼吸系统药物第18章其他第9章消化系统药物其他科学技术⽂献出版社定价:48.00元量⼤优惠临床路径管理汇编-112种疾病(病种)临床治疗规范1卫⽣部关于印发《临床路径管理指导原则(试⾏)》的通知2 临床路径的概念及临床应⽤3 呼吸内科疾病临床路径3.1肺⾎栓栓塞症临床路径3.2社区获得性肺炎临床路径3.3慢性阻塞性肺疾病临床路径3.4⽀⽓管扩张症临床路径3.5⽀⽓管哮喘临床路径3.6⾃发性⽓胸临床路径4 消化内科疾病临床路径4.1肝硬化腹⽔临床路径4.2轻症急性胰腺炎临床路径4.3胆总管结⽯临床路径4.4胃⼗⼆指肠溃疡临床路径4.5⼤肠息⾁临床路径4.6反流⾷管炎临床路径5神经内科疾病临床路径5.1短暂性脑缺⾎发作临床路径5.2脑出⾎临床路径5.3吉兰-巴雷综合征临床路径5.4多发性硬化临床路径5.5癫痫临床路径5.6重症肌⽆⼒临床路径6 ⼼⾎管内科疾病临床路径6.1不稳定性⼼绞痛介⼊治疗临床路径6.2慢性稳定性⼼绞痛介⼊治疗临床路径……7⾎液内科疾病临床路径8 肾内科疾病临床路径9内分泌疾病临床路径10普外科疾病临床路径11 神经外科疾病临床路径12 ⾻科疾病临床路径13 泌尿外科疾病临床路径14 胸外科疾病临床路径15 ⼼⾎管外科疾病临床路径16妇科疾病临床路径17产科疾病临床路径18⼉科疾病临床路径19⼩⼉外科疾病临床路径20眼科疾病临床路径21⽿⿐喉科疾病临床路径22⼝腔科疾病临床路径23⽪科疾病临床路径24肿瘤科疾病临床路径附件:临床路径管理试点⼯作⽅案科学技术出版社定价:56元。
抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)目录第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则4一、权衡利弊,最大获益4二、目的明确,治疗有序4三、医患沟通,知情同意4四、治疗适度,规X合理5五、熟知病情,因人而异5六、不良反应,谨慎处理5七、临床试验,积极鼓励5第二章抗肿瘤药物临床应用的管理7一、抗肿瘤药物的管理7(一)分级管理7(二)使用管理8(三)配置管理9(四)人员资质管理9二、落实与督查9第三章各类抗肿瘤药物的适应证和注意事项11一、细胞毒类药物11(一)作用于DNA化学结构的药物11(二)影响核酸合成的药物15(三)作用于核酸转录的药物19(四)作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂20(五)主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物21(六)其他细胞毒药物23二、激素类药物24(一)芳香化酶抑制剂24(二)雌激素和抗雌激素27(三)雄激素与抗雄激素29(四)孕激素31(五)RH-LH激动剂/拮抗剂32三、肿瘤分子靶向和生物治疗33(一)生物反应调节剂33(二)单克隆抗体36(三)细胞分化诱导剂39(四)细胞凋亡诱导剂40(五)新生血管生成抑制剂41(六)表皮生长因子受体抑制剂42(七)基因治疗42(八)多靶点小分子抑制剂43四、肿瘤治疗辅助药物44(一)造血生长因子44(二)止吐药50(三)镇痛药52(四)抑制破骨细胞药55(五)神经精神用药56第四章各类肿瘤的治疗原则61一、头颈部恶性肿瘤61(一)鼻咽癌62(二)鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤62(三)喉癌63(四)甲状腺癌66二、胸部肿瘤68(一)非小细胞肺癌68(二)小细胞肺癌71(三)胸腺肿瘤73(四)恶性胸膜间皮瘤74三、消化系统肿瘤76(一)食管癌76(二)贲门癌77(三)胃癌77(四)结直肠癌80(五)胆管癌、胆囊癌82(六)胰腺癌83(七)肝癌85四、乳腺癌87(一)复发转移乳腺癌药物治疗87(二)可手术乳腺癌术后抗肿瘤药物治疗89五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤91(一)肾上腺肿瘤91(二)肾脏肿瘤93(三)尿路上皮癌94(四)前列腺癌97(五)阴茎肿瘤100(六)睾丸肿瘤102六、妇科肿瘤103(一)宫颈癌103(二)卵巢癌105(三)子宫内膜癌108(四)外阴癌110(五)阴道癌112(六)妊娠滋养细胞肿瘤114七、血液淋巴系统肿瘤116(一)白血病116(二)恶性淋巴瘤121(三)多发性骨髓瘤140八、颅脑肿瘤142(一)胶质瘤142(二)髓母细胞瘤146(三)脑转移瘤147(四)中枢神经系统淋巴瘤150(五)颅内生殖细胞瘤152(六)颈静脉球瘤154(七)垂体腺瘤156九、原发恶性骨与软组织肿瘤160(一)骨肉瘤160(二)尤文氏肉瘤165(三)软组织肉瘤167《抗肿瘤药物临床应用指导原则》编审专家168第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量,降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段,是肿瘤综合治疗的重要组成部分。
西药一第十一章:常用药物结构特征与作用第一节:精神与中枢神经系统疾病用药镇静与催眠药苯二氮卓结构苯二氮卓构效关系A环:苯二氮卓A环上7位引入吸电子取代基时,药物活性增强,吸电子越强,作用越强;N O2>Br>CF3>Cl硝西泮、氯硝西泮强于地西泮B环:地西泮体内代谢时3位上引入羟基可增强其分子的极性,易于葡萄糖醛酸结合排出体外。
3位羟基的药物奥沙西泮C环:5位上环苯取代时产生药效的重要基团之一,无苯基则无镇静催眠活性5位苯环上的2位引入体积小的吸电子基团,如F、Cl可增强活性氟西泮氟地西泮代表药物硝西泮结构性质:1,2位,4、5位可水解开环,不稳定代谢:1位去甲基3位羟基化作用靶点G ABA受体(r-氨基丁酸)地西泮奥沙西泮氟西泮1,2位并入三氮唑三唑仑1,2位并上三氮唑环按第一类神经药品管理艾司唑仑阿普唑仑非苯二氮卓类咪唑并吡啶类唑吡坦吡咯酮类佐匹克隆右旋异构体:艾司佐匹克隆抗癫痫药物巴比妥类结构巴比妥酸结构构效巴比妥酸本身无治疗作用,当5位上的两个氢原子被烃基取代呈现活性苯巴比妥弱酸性,PKa为7.4;与液体相当酰脲结构,易水解,苯巴比妥钠制成粉针剂环丙二酰脲(又称巴比妥酸)的衍生物苯妥英钠精I,需TDM,大发作水溶液呈碱性,吸收CO2,浑浊酰胺结构易水解,粉针剂具有“饱和动力学”特点二苯并氮卓类卡马西平经CYP3A4代谢成活性产物卡马西平-10,11-环氧化物作用:癫痫大发作奥卡西平活性代谢物:10-羟基奥卡西平抗精神病药构效关系结构式吩噻嗪类药物基本结构构效关系吩噻嗪类药物的2位引入吸电子基团时可增强活性三氟丙嗪的作用活性为氯丙嗪的4倍;氯丙嗪2位氯被吸电子作用更强的三氯甲基取代,抗精神病活性增强2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪,但毒性也较低吩噻嗪母核的氮原子{10位}的取代基对活性影响很大,10位氮原子为叔胺,也可为氮杂环;以噻嗪取代侧链作用最强奋乃静,氟奋乃静酚噻嗪环上10位氮原子用碳原子取代得到噻吨类又称:硫杂蒽类药物分类吩噻嗪类盐酸氯丙嗪又称“冬眠灵”用于精神分裂症、躁狂症;镇吐、强化麻醉机制;阻断脑内多巴胺受体吩噻嗪环易被氧化,产生光过敏;奋乃静哌嗪取代侧链其他三环类氯氮平二苯并二氮卓类主要代谢产物去甲基氯氮平氯氮平-N—氧化物氯普噻吨噻吨类又称硫杂蒽类药物顺式异构体活性大于反式异构体利培酮利用骈合原理设计的非经典抗精神病药高选择性5-HT2/DA2受体拮抗剂,椎体外系副作用小适应与各种精神分裂症,对焦虑和抑郁症有效口服吸收完全,代谢物有活性代谢产物帕利哌痛N-去羟基衍生物两者均具有抗精神病活性抗抑郁药去甲肾上腺素重摄取抑制剂二苯并氮卓类丙米嗪利用生物电子等排原理体内代谢产物是地昔帕明去甲上腺素重摄取抑制剂氯米帕明丙米嗪2位引入氯原子,具有起效快的特点,同时还能抗焦虑代谢:生成活性的代谢产物去甲氯米帕明二苯并环庚二烯类多赛平E型和Z型异构体的混合物给药Z型抑制5-羟色胺重摄取的活性强E型抑制去甲肾上腺素重摄取的活性优盐酸阿米替米去甲基代谢产物去甲替林,有活性对日光敏感,易被氧化5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀选择性的中枢5-HT重摄取抑制剂口服吸收完全代谢产物去甲氟西汀,有活性排泄缓慢,肝肾疾病患者慎用舍曲林两个手性中心口服生物利用度低,食物能促进其吸收,提高生物利用度代谢产物N-去甲舍曲林有活性文拉法辛去甲基代谢产物,有活性5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂西酞普兰去甲代谢产物,有活性西酞普兰的S对映体艾司西酞普兰盐酸帕罗西汀两个手性中心生物利用度不受抗酸药物或食物的影响镇痛药作用于阿片受体的镇痛药天然生物碱盐酸吗啡5个环,5个手性中心有效的吗啡构型左旋吗啡酸碱两性光照变质生成伪吗啡和N-氧化吗啡毒性增大酸性脱水并分子重排生成阿扑吗啡催吐作用6位羟基发生葡醛酸结合,结合物活性高3位葡萄糖醛酸结合广泛,因此口服生物利用度低,制成注射剂或缓释剂N-脱甲基反应去甲吗啡镇痛作用强,还有镇静作用吗啡类似物可待因吗啡3位羟基甲基化作用镇痛活性为吗啡的1/10,具有较强的镇咳作用盐酸纳洛酮N-甲基被烯丙基取代阿片受体的纯洁抗剂吗啡过量的解毒剂合成镇痛药哌啶类(4-苯基哌啶)盐酸哌替啶4-苯基哌啶类u受体激动剂代谢产物去甲哌替啶代谢慢,蓄积,引发癫痫,不推荐用于慢性疼痛枸橼酸芬太尼氨基酮类亲脂性高,易透过血-脑屏障氨基酮类盐酸美沙酮氨基酮结构u受体激动剂作为海洛因等成瘾造成的戒断症状治疗其他合成镇痛药盐酸布桂嗪盐酸曲马多微弱的u受体激动剂两个手性中心临床用外消旋体第二节:解热。
第十一章常用药物的结构特征与作用A型题通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成的抗痛风药是A.秋水仙碱B.丙磺舒C.别嘌醇D.苯溴马隆E.布洛芬『正确答案』CA型题通过稳定肥大细胞而预防各型哮喘发作的是A.沙丁胺醇B.扎鲁司特C.噻托溴铵D.齐留通E.色甘酸钠『正确答案』EA型题属于糖皮质激素的平喘药是A.茶碱B.丙酸氟替卡松C.异丙托溴铵D.孟鲁司特E.沙美特罗『正确答案』BA型题非经典抗精神病药利培酮的组成是A.氯氮平B.氯噻平C.齐拉西酮D.帕利哌酮E.阿莫沙平『正确答案』DA型题属于糖皮质激素类平喘药的是A.茶碱B.布地奈德C.噻托溴铵D.孟鲁司特E.沙丁胺醇『正确答案』BA型题关于维拉帕米的说法,错误的是A.属于芳烷基胺类的钙通道阻滞剂B.含有甲胺结构,易发生N-脱甲基化代谢C.具有碱性,易被强酸分解D.结构中含有手性碳原子,现仍用外消旋体E.通常口服给药,易被吸收『正确答案』CA型题下列关于依那普利的说法,正确的是A.依那普利是含有苯丙氨酸结构的药物B.依那普利分子中只含有4个手性中心C.口服吸收极差,只能静脉注射给药D.依那普利结构中含有碱性的赖氨酸基团,是产生药效的关键基团E.依那普利代谢成依那普利拉,具抑制ACE作用『正确答案』EA型题根据磺酰脲类降糖药的构效关系,当脲上取代基为甲基环己基时,甲基阻碍环己烷上的羟基化反应,因此具有高效、长效的降血糖作用。
下列降糖药中,具有上述结构特征的是A.格列齐特B.格列本脲C.格列吡嗪D.格列喹酮E.格列美脲『正确答案』EA型题地西泮化学结构中的母核是A.1,4-氮杂环B.1,5-苯并二氮环C.二苯并氮杂环D.1,4-苯并二氮环E.苯并硫氮杂环『正确答案』DA型题在1,4-苯二氮类结构的1,2位上并入三唑环,生物活性明显增强,原因是A.药物对代谢的稳定性增加B.药物与受体的亲和力增加C.药物的极性增大D.药物的亲水性增大E.药物对代谢的稳定性及对受体的亲和力均增大『正确答案』EA型题代谢过程中具有饱和代谢动力学特点的药物是A.苯妥英钠B.苯巴比妥C.艾司唑仑D.阿米替林E.氟西汀『正确答案』AA型题具有1,2-苯并噻嗪结构的药物是A.美洛昔康B.吲哚美辛C.萘普生D.芬布芬E.酮洛芬『正确答案』AA型题下列哪个药物结构中不含羧基却具有酸性A.阿司匹林B.美洛昔康C.布洛芬D.吲哚美辛E.舒林酸『正确答案』BA型题某男,60岁,误服大量的对乙酰氨基酚,为防止肝坏死,可选用的解毒药物是A.谷氨酸B.甘氨酸C.缬氨酸D.乙酰半胱氨酸E.胱氨酸『正确答案』DA型题可待因具有成瘾性,其主要原因是A.具有吗啡的基本结构B.代谢后产生吗啡C.与吗啡具有相同的构型D.与吗啡具有相似疏水性E.可待因本身具有成瘾性『正确答案』BA型题溴己新的代谢产物已成为祛痰药物的是A.N-去甲基的代谢产物B.氨基乙酰化的代谢产物C.苯环羟基化的溴己新代谢产物D.N-去甲基,环己基4-位羟基化的代谢产物E.环己基4-位羟基化的代谢产物『正确答案』DA型题不属于β-肾上腺素受体激动剂类的平喘药是A.丙酸氟替卡松B.沙美特罗C.福莫特罗D.班布特罗E.沙丁胺醇『正确答案』AA型题西咪替丁结构中含有A.呋喃环B.噻唑环C.噻吩环D.咪唑环E.吡啶环『正确答案』DA型题以(-)-S-异构体上市的药物是A.泮托拉唑B.埃索美拉唑C.雷贝拉唑D.奥美拉唑E.兰索拉唑『正确答案』BA型题与普萘洛尔的叙述不相符的是A.属于β受体拮抗剂B.属于α受体拮抗剂C.结构中含有异丙氨基丙醇D.结构中含有萘环E.属于心血管类药物『正确答案』BA型题结构与利多卡因相似,以醚键代替利多卡因结构中的酰胺键的药物是A.美西律B.利多卡因C.普鲁卡因胺D.普罗帕酮E.奎尼丁『正确答案』AA型题与雌二醇的性质不符的是A.具弱酸性B.具旋光性,药用左旋体C.3位羟基酯化可延效D.3位羟基醚化可延效E.不能口服『正确答案』BA型题睾酮17α位引入甲基得到甲睾酮,主要目的是A.可以口服B.增强雄激素的作用C.增强蛋白同化的作用D.增强脂溶性,使作用时间延长E.降低雄激素的作用『正确答案』AA型题一位70岁男性老人患骨质疏松症,首选治疗药物A.乳酸钙B.骨化三醇C.雷洛昔芬D.利塞膦酸钠E.维生素D3『正确答案』B维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化,先在肝脏转化为骨化二醇,然后再经肾脏代谢为骨化三醇,才具有活性。
第11章抗肿瘤药第11章抗肿瘤药11.1肿瘤的综合治疗 (6)11.1.1抗肿瘤药的作用机制和分类 (6)11.1.2 抗肿瘤药的合理应用 (8)11.1.3 抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则 (8)11.1.4抗肿瘤药的进展 (9)11.2 抗肿瘤治疗方案 (10)11.2.1 非小细胞肺癌治疗方案 (10)11.2.2 乳腺癌治疗方案 (12)11.2.3 消化道肿瘤 (15)11.3抗肿瘤药 (21)11.3.1细胞毒类药 (21)11.3.2 激素类药 (72)11.3.3生物反应调节药 (79)11.3.4 靶向治疗 (87)11.3.5其他药物及辅助用药 (97)肿瘤(tumor)是机体在各种致癌因素作用下,组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物。
一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
11.1肿瘤的综合治疗肿瘤的病因、发病机制、临床症状以及患者的身体状况均十分复杂,单一的治疗方法效果并不理想,需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段,取长补短。
综合治疗就是根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势,有计划的、合理的应用现有的治疗手段,以期较大幅度的提高治愈率和延长生存期,提高患者的生活质量。
综合治疗手段包括手术、放射、化疗药物、免疫、心理和中医药治疗。
在化学治疗时仍然宜联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药组成联合化疗方案,杀灭肿瘤细胞或干扰其生成长和代谢。
11.1.1抗肿瘤药的作用机制和分类抗肿瘤药(Antitumor Drugs)是可抑制肿瘤细胞生长,对抗和治疗恶性肿瘤的药物。
过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为6类:即烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。
但以上分类不能代表药物的作用机制,来源相同的药物可能作用机制完全不同。
所以,目前多根据其作用机制分为以下6类:11.1.1.1细胞毒类药1.作用于DNA化学结构的药物:(1)烷化剂:如氮芥、环磷酰胺和噻替派等,能与细胞中的亲核集团发生烷化反应。
DNA中鸟嘌呤NT易被烷化,使DNA复制中发生核碱基错误配对。
受烷化的鸟嘌呤可以从DNA 链上脱失,引起密码解释错乱。
双功能基的烷化剂常与DNA 双链上各一鸟嘌呤结合形成交叉联结妨碍DNA复制,也可使染色体断裂。
DNA结构功能的破坏可导致细胞分裂,增裂停止或死亡。
少数受损细胞的DNA可修复而存活下来,引起抗药。
(2)铂类化合物:铂类金属化合物如顺铂(DDP)可与DNA结合,破坏其结构与功能。
(3)蒽环类:可嵌入DNA核碱对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成。
如柔红霉素(DNR)、多柔比星(ADM)、表柔比星(EPI)、吡柔比星(THP)及米托蒽醌等都是临床上有效的蒽环类化合物。
放线菌素D(ACD)也属此类药等。
(4)破坏DNA的抗生素如丝裂霉素(MMC)的作用机制与烷化剂相同,博来霉素(BLM)可使DNA单链断裂而抑制肿瘤的增殖。
2. 干扰核酸生物合成的药物:属于细胞周期特异性抗肿瘤药,分别在不同环节阻止DNA 的合成,抑制细胞分裂增殖,属于抗代谢药。
根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同,可进一步分为:①二氢叶酸还原酶抑制剂(抗叶酸剂),如氨甲蝶呤(MTX)等;②胸苷酸合成酶抑制剂,影响尿嘧啶核苷的甲基化(抗嘧啶剂),如氟尿嘧啶(5FU),喃氟尿嘧啶(FT207)及优福定(UFT)等;③嘌呤核苷酸互变抑制剂(抗嘌呤剂),如巯嘌呤(6MP),6-硫鸟嘌呤(6-TG)等;④核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲(HU);⑤DNA 多聚酶抑制剂,如阿糖胞苷(AraC)等。
3.作用于核酸转录药物:作用于核酸转录药物包括放线菌素D、阿克拉霉素和普拉霉素,均是由微生物所产生的抗肿瘤药,为细胞非特异周期药,对处于各周期时相的肿瘤细胞均有杀灭作用。
4.拓扑异构酶抑制药:直接抑制拓扑异构酶,阻止DNA复制及抑制RNA合成。
包括拓扑异构酶Ⅰ抑制药和拓扑异构酶Ⅱ抑制药,拓扑异构酶Ⅰ抑制药的代表药有依立替康、拓扑替康、羟喜树碱;拓扑异构酶Ⅱ抑制药的代表药有依托泊苷、替尼泊苷。
5.干扰有丝分裂的药物:(1)影响微管蛋白装配的药物,干扰有丝分裂中纺锤体的形成,使细胞停止于分裂中期,如长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、紫杉醇及秋水仙碱等。
(2)干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物,如三尖杉酯碱。
(3)影响氨基酸供应阻止蛋白质合成的药物如门冬酰胺酶;可降解血中门冬酰胺,使瘤细胞缺乏此氨基酸,不能合成蛋白质。
11.1.1.2 改变机体激素平衡而抑制肿瘤的药物(激素类):与激素相关的肿瘤如乳腺癌,前列腺癌,子宫内膜腺癌等可通过激素治疗或内分泌腺的切除而使肿瘤缩小。
这说明这些起源于激素依赖性组织的肿瘤,仍部分地保留了对激素的依赖性和受体。
通过内分泌或激素治疗,直接或间接通过垂体的反馈作用,改变原来机体的激素平衡和肿瘤生长的内环境,可以抑制肿瘤的生长。
另一类药物如他莫昔芬则是通过竞争肿瘤表面的受体干扰雌激素对乳腺癌的刺激。
而肾上腺皮质激素则可通过影响脂肪酸的代谢而引起淋巴细胞溶解,因之对急性白血病和恶性淋巴瘤有效。
激素类药包括雌、孕、雄激素和拮抗药。
11.1.1.3生物反应调节剂生物反应调节剂是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂,对机体的免疫功能有增强、调节作用。
11.1.1.4单克隆抗体利用基因工程技术所生产的抗肿瘤单克隆抗体(Monoclonal Antibody)已近千种,利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、群司珠单抗,通过对受体的高选择亲和性,通过抗体依赖性的细胞毒作用,来杀灭肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞增殖。
11.1.2 抗肿瘤药的合理应用(1)临床医师必须熟知抗肿瘤药的抗瘤谱、药动学、不良反应、药物相互作用,使用规范,合理地应用抗肿瘤药。
(2)周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快,高浓度下能迅速杀灭癌细胞;周期特异性药物的作用需要一定时间才能发挥其杀伤作用。
周期非特异性药物的剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量的增加而增加。
在浓度和时限的关系中,浓度是主要因素。
周期特异性药物则不然,其剂量反应曲线是一条渐近线,即在小剂量时类似于直线,达到一定剂量后不再上升,出现平台。
相对来说,在影响疗效的浓度与时间的关系中,时间是主要的因素。
因此,为使化疗药物能发挥最大的作用,非特异性药物宜静脉一次推注,而特异性药物则以缓慢滴注、肌内注射或口服为宜。
(3)联合化疗方案中一般应包括两类以上药理作用机制不同的药物,且常用周期特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配合。
选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复,以提高正常细胞的耐受性。
(4)经典的肿瘤治疗追求扩大根治的手术、强化或冲击化疗、根治性放疗等,然而往往事与愿违。
迄今为止,上述治疗所能达到的最高疗效仅仅是临床治愈,肿瘤的复发和转移仍是一个难以解决的问题,且患者治疗后普遍出现生存质量下降,甚至因不能耐受继续治疗而死亡。
随着治疗中的手段的进步,使癌症治疗出现了质的飞跃,已经有可能将肿瘤当成慢性病对待,就像糖尿病、高血压等慢性病那样,肿瘤患者也可带瘤长期生存。
对中晚期肿瘤患者应以“提高患者生活质量,延长生命时间”为目标进行综合治疗。
11.1.3 抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则抗肿瘤药的不良反应涉及以下几方面:(1)骨髓抑制:表现在白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降。
除长春新碱和博来霉素外几乎所有的细胞毒药,均会导致骨髓抑制。
骨髓抑制常常出现在给药后的7~10天,但是某些药物可出现得更晚,如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。
在一次治疗前必须检查外周末梢血象。
如骨髓功能尚未恢复,应酌情减少用药剂量或推迟治疗。
对中性白细胞减少,或由此带来的发热患者,应当应用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF),必要时考虑给予抗菌药物治疗。
(2)消化道反应:包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝脏毒性等。
对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理,如效果不佳,可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。
对严重呕吐或处理效果不佳者,可给予5-羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂,包括昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼;对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐发作者,也可给予神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦,提高对恶心和呕吐的控制。
为预防迟发症状,可口服地塞米松,可以单独使用,或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。
(3)口腔黏膜反应:如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎,黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症,多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关。
防止和处理这些并发症,应进行有效的口腔护理(经常洗漱口腔)。
(4)脱发:抗肿瘤药引起的脱发几乎在1或2周后产生。
对于脱发,迄今尚无药理学上的防治方法,国外曾探索使用冰帽等措施。
(5)神经系统毒性:如奥沙利铂、长春碱类及紫衫类可致周围神经炎,应进行积极预防和处理。
(6)高尿酸血症:化疗可诱导高尿酸血症,且与急性肾衰竭有关。
为防止出现,别嘌醇应在治疗肿瘤化疗前24小时开始使用,且应大量补充水分。
(7)大多数细胞毒类药物都有致畸性,对妊娠及哺乳期妇女禁用或慎用。
(8)静脉注射药物的外渗:绝大部分化疗药物对皮肤、皮下组织、黏膜及血管有明显的刺激,给患者带来痛苦,甚至可造成皮下组织坏死。
因此,在使用化疗药物时,应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理,减少药物血管外渗的风险:①化疗应当由具有资质的专业人员操作;②当化疗药渗漏时,应即停止注射;③根据化疗药的特性采取相应的防治措施。
一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭,局部进行冷敷(禁忌热敷),减轻皮肤坏死的机会;④局部使用解毒剂是蒽环类化疗药外渗处理的重要环节,根据药物渗出量、范围做局部皮下封闭,即由疼痛或肿胀区域行多点注射:①地塞米松5 mg加利多卡因100 mg局部封闭,一日1次,连续3日,以减轻局部疼痛和炎症反应。
②给予50~200 mg氢化可的松琥珀酸钠或8.4%碳酸氢钠5 ml加地塞米松4 mg,局部静脉注射或渗漏部位多处皮下注射;透明质酸酶300 U加0.9%氯化钠注射液2 ml局部注射或透明质酸酶2ml加地塞米松5mg加5%利多卡因2 ml局部注射。
(9)泌尿道上皮毒性出血性膀胱炎是泌尿系统毒性的表现,使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时会出现,是由于代谢物丙烯醛所致。
美司钠可防止泌尿道毒性的发生。
美司钠在使用异环磷酰胺中作为常规治疗措施,也用于使用大剂量环磷酰胺的患者(如超过2g),或既往使用环磷酰胺曾经出现泌尿道上皮毒性的患者。
11.1.4抗肿瘤药的进展肿瘤内科治疗水平的明显提高,使得肿瘤内科治疗已成为肿瘤综合治疗中最重要的方法之一。
经过近半个世纪的努力,肿瘤内科治疗已取得了长足进步,单纯的肿瘤内科治疗就可以完全治愈某些肿瘤。