第七章抗肿瘤药一概述肿瘤(cancer)可以分为

脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。
芳香氮芥的作用机理：氮原子 的碱性减弱，导致第一步反应 速度变慢，为SN1亲核取代反 应，反应速度取决于亲核试剂 的浓度。
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。
CH2CH2Cl
Me N CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
O CH2CH2Cl Me N
S NP N
N
O
NP N N
Thio-TEPA
Tepa
赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰
氨基（为降低反应性）。赛替哌用
于多种肿瘤，副作用小。可以注射
到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选
药物。代谢成替哌后起作用。
1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲，代表 药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血 脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
载体部分 R
CH2CH2Cl N
烷基化部分
Ch2CH2Cl
载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
普通氮芥，选择性差，毒性大。 考虑做成甾体药物或插入天然产物分 子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤 细胞存在甾体激素受体)等。所以氮 芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮 芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮 芥等。
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
在芳酸侧链上可引入天然载体， 如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑，溶肉瘤素)。
HOOC NH
O
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Fo rm ylm elp ha la n氮 甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。
作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。
烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
O
Cl
Cl
N
N H
ON
Carm ustine
卡莫司汀
合成：
NH2 H2N +
O
HO 1
H2N
DMF heated
1
SOCl2
NaNO2 HCl
H N
O O
氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用 氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类
在有机合成的烷化反应中发现， 甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白 消安（busulfan）具有4个次甲基， 是双功能（两侧）烷化剂，具有很 强的烷化性质，可使DNA中的N交联， 也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
O S
O O
S
OO S O
O
OH NH2
O
HS
OH
NH2
HO
O SO
O
SH
OH
NH2
O
OH O
使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好， 对慢性白血病效果较好。
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒，导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化
亚砜或三氯氧磷氯化，再与3丙醇胺缩合，水化得产品。
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子 基团。
第七章 抗肿瘤药 一、概述
肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤： 在夹膜内，能侵入周围组织而转移， 具潜在的危险性。
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
O
O P
N
CH2CH2Cl N H
CH2CH2Cl
Isosfamide
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。