达比加群酯治疗深静脉血栓和肺栓塞新适应症在中国获批

中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南一、本文概述《中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》是一份关于静脉血栓栓塞症（VTE）防治工作的重要指导性文件。

静脉血栓栓塞症是一种常见的血管疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），严重威胁着患者的生命健康。

因此，制定一套科学、规范、实用的抗凝药物选用与药学监护指南，对于提高我国静脉血栓栓塞症的防治水平，保障患者用药安全，具有重要的现实意义和深远的社会影响。

本指南旨在提供关于抗凝药物选用的原则、标准和方法，以及药学监护的具体要求和操作流程。

指南将围绕抗凝药物的药理作用、药代动力学特点、适应症与禁忌症、不良反应与处置措施等方面进行详细介绍，旨在为临床医生和药师在静脉血栓栓塞症防治工作中提供科学、合理的用药依据和药学监护建议。

本指南的制定参考了国内外相关指南和研究成果，结合了我国静脉血栓栓塞症防治工作的实际情况，力求做到既有理论依据，又有实践指导意义。

本指南也注重可操作性和实用性，旨在为临床医生和药师提供一套简单易懂、易于操作的抗凝药物选用与药学监护方案。

《中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》的发布，将为我国静脉血栓栓塞症的防治工作提供有力支持，有助于提高临床医生和药师的专业水平，保障患者用药安全，推动我国静脉血栓栓塞症防治工作的科学化和规范化发展。

二、VTE的流行病学和危险因素静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），是同一疾病过程在不同部位、不同阶段的表现形式。

VTE是一种常见的心血管疾病，严重危害患者健康，且由于其临床表现隐匿，常被漏诊或误诊，从而增加患者死亡风险、延长住院时间和增加住院费用。

因此，了解VTE的流行病学特征和危险因素，对于预防和治疗VTE具有重要意义。

流行病学研究显示，VTE在不同国家和地区的发生率存在差异，但总体呈上升趋势。

随着人口老龄化、生活方式改变以及医疗技术的进步，VTE的发病率逐年上升，已成为全球性的公共卫生问题。

达比加群酯用于非瓣膜病心房哆嗦患者卒中预防的临床利用建议之杨若古兰创作2004年的流行病学调查显示，我国心房哆嗦（房颤）7％.按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万.随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增加.缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者比拟，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相干卒中致残和致死率更高.是以，预防卒中是房颤综合管理的次要计谋.抗凝医治是房颤患者卒中预防的基石.华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但因为剂量个体差别大、药物-药物/食物彼此感化罕见，需频繁监测，加上大夫对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛利用.临床上亟需疗效可靠、平安性更优的新型口服抗凝药物.2010-2011年直接凝血酶按捺剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中.本建议针对达比加群酯临床利用中的罕见成绩，将目前的国内外临床利用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床大夫提供详实、精确、实用的达比加群酯临床指点方案.一、达比加群酯的感化机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产品，达比加群为直接凝血酶按捺剂，以浓度依附方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不但可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合.阻断IIa因子阻断了凝血瀑布收集的最初步调.达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被接收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道接收率升高1倍.达比加群酯口服后，敏捷在胃和小肠接收，并通过酯酶催化水解感化酿成活性产品——达比加群.这类蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响.另外，体外研讨发现，达比加群也不按捺细胞色素P450同功酶活性.是以，达比加群酯与其他药物很少出现彼此感化.口服给药后，达比加群的绝对生物利费用为6％～7％.接收敏捷，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物同时服用可使C max延后2小时.达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时.多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态.肾功能不全时半衰期耽误.达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L.静脉给药后，次要以本相经尿液排泄（85％），清除率与肾小球滤过率响应，约100ml/min，粪便排泄占给药剂量的6％. 达比加群在患者体内敏捷起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加群的药物浓度添加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）耽误.二、达比加群酯的临床研讨达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和平安性在持久抗凝医治随机评估研讨（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验证[9-11].RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研讨，在全球44个国家的951个中间入选伴随至多一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）医治，一组以非盲法接受调整剂量的华法林医治，次要评价三组患者的卒中或全身性栓塞和大出血的发生率.经过中位数2.0年的随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组明显降低35％（1.11％对 1.71％，优效检验P＜0.001），大出血风险相当（3.32％对 3.57％，P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当（1.54％对1.71％，P＝0.30），大出血风险明显低于华法林（2.87％对3.57％，P＝0.003）.且与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威逼生命的出血和整体出血的发生率均明显降低，达比加群酯150mg还明显降低缺血性卒中和血管性死亡风险.该结果提示在分歧的患者人群中，可根据卒中和出血风险分层，选择分歧剂量的达比加群酯.RE-LY研讨中，约15％的患者来自亚洲（n＝2,782），其中541例患者来自中国.亚洲人群中，达比加群酯比拟华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与整体人群分歧，150mg组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1.39％、2.50％和3.06％.亚洲人群中，达比加群酯组比拟华法林组的大出血发生率降低更明显， 150 mg和110mg剂量组均比华法林组明显降低大出血的风险43％（2.17％、2.22％对3.82％）.基于RE-LY研讨人群开展了的延展研讨RELY-ABLE，纳入了在RE-LY研讨结束后存活且仍然接受达比加群酯双盲医治并能继续接受随访的患者5851例.经过额外2.3年随访发现（平均总随访时间为4.3年），卒中与大出血发生率均保持在低水平，与RE-LY 研讨期间的结果分歧；达比加群酯150mg 的卒中/全身性栓塞发生率较低，而110mg的大出血发生率更低，这进一步强化了达比加群酯分歧剂量计谋持久用于房颤卒中预防的撑持证据.RELY-ABLE 是截至目前随访时间最长的新型口服抗凝医治的研讨.三、达比加群酯的临床利用方法（一）适应证预防存在以下一个或多个风险身分的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞：•先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞•左心室射血分数＜40 %•伴随症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级•年龄≥75岁•年龄≥65岁，且伴随以下任一疾病：糖尿病、冠芥蒂或高血压（二）禁忌症•已知对活性成分或任一辅料过敏者•重度肾功能不全（CrCl＜30ml/min）患者•临床上明显的活动性出血•有大出血高风险的疾病•联合利用任何其他抗凝药物，除非在彼此转换过程中，或普通肝素用于保持中间静脉或动脉置管通畅的须要剂量下•有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病•联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（三）剂量的选择基于RE-LY研讨结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和平安性的证据.150mg每日2次较华法林更明显地减少卒中和血管性死亡，同时颅内出血、整体出血和威逼生命的出血风险明显更低，临床净获益明显优于华法林，适用于大部分房颤患者.110mg每日2次疗效不劣于华法林，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如：•年龄≥75岁的老年患者•中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min）•合并使器具有彼此感化的药物[包含强效P-糖蛋白按捺剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能添加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取按捺剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取按捺剂（SNRIs）等建议采取HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分≥3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110mg每日2次.（四）抗凝活性监测单剂口服后，达比加群的C max和药-时曲线上面积（AUC）与达比加群酯的剂量呈反比例，具有线性药代动力学特征及较强的可反复性，不需惯例监测抗凝活性.在某些情况下，如次要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操纵等特殊情况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝形态，可检测凝血目标，帮忙拟定进一步医治计谋.检测达比加群酯活性较可靠的目标是校准浓缩TT （dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或没法检测上述两项目标时，aPTT检测对判断抗凝过度也有帮忙.谷值时（在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测＞200，或ECT检测大于正常上限3倍，或aPTT检测大于正常上限2倍时，提示出血风险增高.INR不适合用于检测达比加群酯抗凝活性.（五）达比加群酯与其他抗凝药物之间的替换从华法林转换为达比加群酯医治时，首先应停用华法林，待INR＜2.0时，可立即给予达比加群酯. 从达比加群酯转换为华法林医治时，应根据患者的肌酐清除率决定何时开始华法林医治：CrCL≥50 ml/min时，达比加群酯停药前3天开始给予华法林；30ml/min≤CrCL＜50 ml/min时，达比加群酯停药2天前给予华法林.从达比加群酯转换为肠道外抗凝医治（如肝素和低分子肝素），应在达比加群酯末次给药12小时后. 从肠道外抗凝医治转换为达比加群医治，应鄙人一次医治时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正在接受保持医治（如静脉给予肝素），应在停药时服用达比加群酯.（六）患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包含：•用药允从性：如有可能，检查药物包装确认是否服药并细心扣问服药情况；•密切观察和留意提示全身性、脑部或肺部栓塞的任何现象；•任何不良事件特别是出血事件：血红蛋白水平降低通常提示存在隐性出血；•合并用药情况，包含处方药和非处方药；•抽取血样检测血红蛋白、肝功能和肾功能.建议每三个月一次，如有须要，也可每月一次或每六个月一次.四、特殊人群的临床利用（一）老年与肾功能不全患者老年是房颤患者出血的高危身分；肾功能不全导致药物清除率缓慢，激发出血风险.是以老年与肾功能不全的患者使用达比加群酯应谨慎（参表1）.表1 分歧特征患者达比加群酯剂量推荐患者群推荐剂量* 对于中度肾功能不全患者（肌酐清除率为30～50ml/min），该当每年至多进行一次肾功能评估.RE-LY研讨的亚组分析证明了达比加群酯在老年患者中的平安性.≥75岁的患者中，达比加群酯110mg组大出血发生率与华法林类似（4.43％对 4.37％；P＝0.89），达比加群酯150mg组有高于华法林的趋势（5.10％对 4.37％；P＝0.07）.不管年龄如何，两个剂量组的达比加群酯颅内出血的发生率均明显低于华法林组.在分歧肌酐清除率的患者中，与华法林比拟，两个剂量组的达比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的优效性或等效性与RE-LY研讨的整体人群相分歧.RE-LY研讨中未纳入重度肾功能不全（CrCL＜30ml/min）患者.在开始达比加群酯医治前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能不全的患者.（二）内科围手术期的使用任何抗凝医治均会添加出血风险，临床大夫对围手术或操纵期的出血风险存在必定顾虑.与华法林比较，达比加群酯不添加房颤患者围手术或操纵期的大出血发生率.应根据患者的肾功能情况、手术大小及出血风险临时停用达比加群酯（参表1）.表1 有创或手术操纵前停药时间* 如需紧急操纵，应暂停达比加群酯.在可能的情况下延迟手术或操纵至末次给药后至多12小时.如果不克不及推迟手术，可能添加出血风险，应权衡出血风险与操纵的紧迫性.（三）房颤复律医治中的使用心脏复律可能添加房颤患者的血栓构成事件风险，抗凝医治可明显降低该风险.达比加群酯可作为华法林的替代药物在复律之前至多3 周和以后4周使用.可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg或110mg.RE-LY研讨1270例患者中共进行1983次心脏复律.结果显示，达比加群酯150mg、110mg和华法林三组复律后30天的卒中/全身性栓塞发生率均较低，分别为0.3％、0.8％和0.6％，两种剂量的达比加群酯与华法林比拟均无明显差别；三组的大出血发生率也相当.（四）射频融化围手术期的使用有多项小规模研讨评价了达比加群酯在导管射频融化围手术期的利用（参表3），达比加群酯用于融化后的栓塞和出血风险与华法林相当，达比加群酯可作为导管融化围手术期的备选抗凝方案.对于须要进行射频融化手术的，达比加群酯的停药和恢复应按照有创操纵进行处理.可于术前12～24小时停用达比加群酯，术中根据ACT值予肝素化，革除鞘管1～3小时后恢复达比加群酯，手术完成后当晚或次日凌晨恢复使用.表3 达比加群在房颤患者围手术期的研讨研讨达比加群华法林血栓栓塞事件出血事件2012 Kaseno K[24]110例（110mg）101例死亡或血栓栓塞0 对 04.5％对 12.9％（P＜0.05）2013Kim JS[26]191例（150mg）572例 1.0％ vs. 1.2％（P＝）2.1％ vs. 2.1％（P＝1.0）2013 Bassiouny M[28]344例（150mg）344例 3.2％对4.1％（P＝）1.2％ vs. 1.5％（P＝）五、临床罕见成绩的处理（一）漏掉服药的处理若患者失慎漏掉服药，按照如下准绳处理：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用达比加群酯漏服的剂量.如果距下次用药缺乏6小时，直接服用下一次剂量.不必弥补漏服剂量而使用双倍剂量药物.（二）过量及出血的处理如发生服用达比加群酯过量或出血并发症，应当根据具体情况，给予处理，须要时须终止医治，并查找出血缘由，根据患者具体情况采纳以下针对性措施（参表4）：1. 暂停或延后给予达比加群酯，因为半衰期短，停药后很快抗凝血感化消逝；2. 因为达比加群次要通过肾脏途径排出，必须保持适度利尿；3. 对症医治，如局部压榨、弥补体液（包含血液和新颖冰冻血浆）和血管活性药物、手术止血；4. 在服用药物后2小时内，可考虑口服活性炭；5. 如发生威逼生命的出血，可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（PCC）或重组活化VIIa因子（rFVIIa）；6. 达比加群的蛋白结合率较低，对于肾功能不全患者或需更紧急医治时，透析可作为医治选择之一.表4出血的应对措施（三）急性冠脉综合征的处理当房颤患者发生急性冠脉综合征时或接受PCI术后，常须要三联抗栓医治即在双联抗血小板医治（阿司匹林＋氯吡格雷）的基础上加用一种抗凝药物（华法林或一种新型口服抗凝药物）.此时，须要综合评估患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的风险，基于以下准绳：1. 房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓医治的需求.药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有明显上风时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）.2. 房颤合并ACS或择期PCI术后应进行必定时间的三联抗栓医治.置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用双联抗血小板医治加用达比加群酯；此后可停用一种抗血小板药物医治直至满1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯医治，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药（参表5）.3. 三联抗栓医治时，应使用达比加群酯110mg.4. 三联抗栓医治时，可联合使用质子泵按捺剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血.表5房颤合并冠脉支架置入患者的抗栓计谋RE-LY研讨中合并使用抗血小板药物的亚组分析，证明了达比加群酯在与这类药物联合使用的平安性.不管患者使用达比加群酯或华法林，联合抗血小板药物医治均明显增高大出血发生率，合用双联抗血小板药物时更明显.不管是否联合使用抗血小板药物，达比加群酯110mg组的大出血风险均低于华法林组，预防卒中/全身性栓塞的疗效不劣于华法林；而达比加群酯150mg组的大出血发生率均与华法林组类似.总之，两种剂量达比加群酯的临床获益不受合并抗血小板药物的影响.（四）急性缺血性卒中的处理口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能添加出血风险，通常不推荐对这些患者使用溶栓医治；若利用，应在获益/风险比综合评估后，在紧密监测下谨慎使用.若患者使用达比加群酯不超出2天，dTT、ECT或aPTT未超出当地参考值的正常上限，或可考虑.目前尚缺乏凝血酶按捺剂医治急性缺血性卒中的无效性证据，且紧急抗凝对于急性缺血性卒中的初期复发或改善预后的证据也不明确，所以卒中急性期其实不主意使用抗凝药.急性期后何时恢复达比加群酯取决于梗塞面积和构成新栓塞的风险，应根据患者的具体情况给予个体化医治.RE-LY研讨中，未入选急性卒中14天内或严重致残性卒中6个月内的患者，是以，不推荐达比加群酯用于此类患者.达比加群酯150mg每日2次是独一在临床研讨中证明可明显降低缺血性卒中发生率的新型口服抗凝药物，是以在服用其他抗凝药期间发生急性缺血性卒中的患者，可以考虑换用达比加群酯150 mg 每日2次医治.（五）消化道不良反应的处理RE-LY研讨发现达比加群酯医治组消化不良高于华法林组（消化不良定义包含上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）.所报导的消化不良症状常为临时性，且程度轻微.服用达比加群酯时可采纳以下方法以减少消化道症状的发生，如以整杯水服下、与食物同时服用（可延缓血药浓度上升）等.一旦发生消化道症状，可根据临床惯例对症处理，例如用质子泵按捺剂（PPI）或H2受体拮抗剂医治.达比加群酯的接收和代谢虽然呈酸依附性[6]，但并未观察到质子泵按捺剂（PPI）或H2受体拮抗剂（如泮托拉唑和雷尼替丁）对达比加群酯疗效的影响.（六）药物彼此感化达比加群酯和达比加群欠亨过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外感化.达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，联用P-gp按捺剂、引诱剂或其他影响P-gp的药物时会出现药代动力学彼此感化：1. 强效P-gp按捺剂全身性酮康唑和决奈达隆明显添加达比加群的血药峰浓度（C max）和药时曲线上面积（AUC0-∞），禁忌与达比加群酯联合利用；2. P-gp按捺剂胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和克拉霉素也可添加达比加群的C max和AUC0-∞，建议进行密切的临床观察，特别是轻度至中度肾功能不全患者；3. P-gp引诱物（如利福平、卡马西平或苯妥英等）会降低达比加群血药浓度，是以应防止联合使用；4. 地高辛是P-gp底物，但达比加群酯与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛发生影响，也未观察到达比加群流露量发生具有临床相干性的改变.非甾体消炎药（NSAIDs）：持久使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险添加约50%，应谨慎使用.质子泵按捺剂：临床研讨并未观察到泮托拉唑和其他质子泵按捺剂（PPI）与达比加群酯联合使用，对达比加群酯疗效方面的影响.H2受体按捺剂：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群接收程度发生临床上相干性影响.六、结语我国存在房颤患者多、抗凝医治率低及抗凝强度缺乏等情况，房颤患者的卒中预防还任重道远.达比加群酯作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效或平安性优于或不劣于华法林，无需监测，剂量可选择，药物彼此感化较少.为普及和规范达比加群酯的临床利用，特拟定本建议.但愿能有助于临床大夫及时、精确、规范使用达比加群酯，降低致残和致死率，改善房颤患者的远期预后.参考文献[1]周自强, 胡大一, 陈捷等.中国心房哆嗦近况的流行病学研讨. 中华内科杂志, 2004; 43: 491-494.[2]中华医学会血汗管病分会. 中国部分地区心房哆嗦住院病例回顾性调查. 中华血汗管病杂志, 2003;31: 913-916.[3]胡大一,孙艺红, 周自强等. 中国人非瓣膜性心房哆嗦脑卒中风险身分的病例-对照研讨. 中华内科杂志, 2003; 42: 157-161.[4]孙艺红, 胡大一. 华法林对中国人心房哆嗦患者抗栓的平安性和无效性研讨. 中华内科杂志, 2004; 43: 258-260.[5]Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Focused update of theESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: Anupdate of the 2010 ESC Guidelines for the management ofatrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J, 2012; 33(21): 2719-2747.[6]Lee CJ, Badhwar G, Ansell JE.Oral IIainhibitors.HematolOncolClin North Am, 2010; 24(4): 739-753.[7]Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics,pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, anew oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects.Br J ClinPharmacol, 2007; 64: 292–303.[8]Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics ofthe oral direct thrombin inhibitor dabigatranetexilate.ClinPharmacokinet, 2008: 47: 285–295.[9]Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale anddesign of RE-LY: randomized evaluation of long-termanticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran.Am Heart J, 2009;157:805–810.e1-2.[10]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,et al. Dabigatran versuswarfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med,2009;361:1139–1151.[11]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,et al.Newly identifiedevents in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010;363:1875-1876.[12], 2013;44(7):1891-1896.[13]Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, et al. ,2013;128(3):237-243.[14]甲磺酸达比加群酯胶囊中国说明书[15]Huisman MV, Lip GY, Diener HC, et al. Dabigatranetexilatefor stroke prevention in patients with atrial fibrillation:resolvinguncertainties in routine practice. ThrombHaemost,2012;107:838–847.[16]vanRyn J, Stangier J, Haertter S, et al.Dabigatran etexilate-anovel, reversible, oral direct thrombin inhibitor:interpretationof coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. ThrombHaemost, 2010;103:1116-1127.[17]vanRyn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-of-careINR results inpatients treated with dabigatran. AmJMed,2012;125:417–420.[18]Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. , 2013;15(5):625-651.[19], 2011;123(21):2363-2372.[20]Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al.Dabigatrancompared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroupanalysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol, 2010; 9(12): 1157-1163.[21], 2012; 126(3): 343-348.[22]Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J,et al. Dabigatranversus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. 2011; 123(2): 131-135. [23]Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L,et al. Feasibility andsafety of dabigatran versus warfarin for periproceduralanticoagulation in patients undergoing radiofrequency ablation for atrial fibrillation: results from a multicenter prospectiveregistry. J Am CollCardiol, 2012;59(13):1168-1174.[24]Kaseno K, Naito S, Nakamura K,et al. Efficacy and safety ofperiprocedural dabigatran in patients undergoing catheterablation of atrial fibrillation.Circ J, 2012;76(10):2337-2342. [25]Snipelisky D, Kauffman C, Prussak K, et al. A comparison ofbleeding complications post-ablation between warfarin anddabigatran.J interv Card Electrophysiol, 2012; 35(1): 29-33. [26]Kim JS, She F, Jongnarangsin K, et al. Dabigatran vs warfarinfor radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation.Heart Rhythm, 2013;10(4):483-489.[27]Imamura K, Yoshida A, Takei A, et al.Dabigatran in the peri-procedural period for radiofrequency ablation of atrialfibrillation: efficacy, safety, and impact on duration of hospital stay.J Interv Card Electrophysiol, 2013 Apr 14. [Epub ahead of print].[28]Bassiouny M, Saliba W, Rickard J, et al. Use of dabigatran forperiprocedural anticoagulation in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation. CircArrhythmElectrophysiol,2013;6(3):460-466.[29]Dzik WS. Reversal of drug-induced anticoagulation: oldsolutions and new problems. Transfusion, 2012;52 Suppl 1:45S-55S.[30]Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al. , 2012; 108: 217–224.[31]Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, ,2012;125(5):669-676.[32]Ruiz-Nodar JM, Marín F, Lip GY. Antithromboticmanagement and type of stent in atrial fibrillation patientsundergoing percutaneous coronary intervention. RevEspCardiol, 2013;66(1):12-16.[33], 2013; 127(5): 634-640.[34]Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for theEarly Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the AmericanHeart Association/American Stroke Association. Stroke,2013;44(3):870-947.[35]P.A. Reilly, S.J. Connolly, M.D. Ezekowitz, et al. Concomitantuse of P-glycoprotein inhibitors with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Eur Heart J, 2011;32(Suppl 1):6.。

新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。

抗凝治疗是抗栓的基础治疗。

传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。

目前新型抗凝药物上市的口服Xa因子和^a 直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。

一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点凝血因子IIa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa凝血因子II、X、加、IX其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性（66%） 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h12h9-11h 20-60h 清除途径尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便 主要经肾脏尿液：92%临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d25%5mg^,2次/d60mg/次,1次/d1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整 特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群＞利伐沙班＞阿哌沙班＞华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较 优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC ）NOACs 与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs 更加安全，颅内出血的风险更低。

达比加群酯胶囊说明书达比加群酯胶囊(泰毕全)用于预防心节律异常(心房颤动)患者中风和血栓的发生。

下面是学习啦小编整理的达比加群酯胶囊说明书，欢迎阅读。

达比加群酯胶囊商品介绍通用名：达比加群酯胶囊生产厂家: Boehringer Ingelheim International GmbH.批准文号：国药准字J20130064药品规格：110mg*10粒药品价格：￥198元达比加群酯胶囊说明书【通用名称】达比加群酯胶囊【商品名称】达比加群酯胶囊(泰毕全)【英文名称】DabigatranEtexilateCapsules(Pradaxa) 【拼音全码】DaBiJiaQunZhiJiaoNang(TaiBiQuan)【主要成份】甲磺酸达比加群酯。

化学名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐分子式：C34H41N7O5CH4O3S分子量：723.86【性状】达比加群酯胶囊(泰毕全)为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。

【适应症/功能主治】用于预防心节律异常(心房颤动)患者中风和血栓的发生。

【规格型号】110mg*10s【用法用量】用水送服，餐食或餐后服用均可。

请勿打开胶囊。

成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次，应维持终生治疗。

【不良反应】1.在关键部位或器官发生症状性出血:眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。

2.满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血:致死性出血、症状性颅内出血;伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血;需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血;必须外科手术治疗的出血。

3.与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每次150mg.每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p 【禁忌】1.已知对活性成分或达比加群酯胶囊(泰毕全)任一辅料过敏者。

达比加群酯和利伐沙班用药错误报告分析及防范策略近年来，随着医疗技术的进步和新药的引入，达比加群酯和利伐沙班在心血管疾病治疗中广泛应用。

然而，由于用药错误的存在，导致了一系列的不良事件和患者健康问题。

本文将分析达比加群酯和利伐沙班用药错误的报告情况，并提出相应的防范策略，以期提高用药安全水平和降低患者风险。

达比加群酯（Dabigatran）是一种直接抗凝血酶药物，用于防治心房颤动相关的栓塞性疾病。

利伐沙班（Rivaroxaban）属于Xa因子抑制剂，适用于预防深静脉血栓形成及肺栓塞。

然而，就像其他药品一样，达比加群酯和利伐沙班的使用也存在一些错误。

根据药物误用报告，常见的用药错误包括： 1. 没有进行药物适应症评估：在一些情况下，患者可能没有明确的适应症，或医生未进行适当的评估和诊断。

2. 用药剂量错误：与其他药物一样，达比加群酯和利伐沙班的剂量也需要根据患者的具体情况和疾病程度进行调整。

但有时，由于医生或患者的疏忽，可能导致剂量错误，从而影响药物疗效和安全性。

3. 用药时间错误：正确的药物给药时间对于维持药物在体内的稳定浓度至关重要。

然而，有时患者或医生可能会忽视药物的正确用药时间，导致药物浓度的波动，从而影响疗效和安全性。

4. 药物相互作用：与其他药物相互作用是用药错误的另一个重要因素。

达比加群酯和利伐沙班与许多药物（如抗生素、抗真菌药物等）存在相互作用，使用时需要注意。

为了减少达比加群酯和利伐沙班的用药错误，以下是一些防范策略的建议：1. 提高医生和医务人员的认识：医生和医务人员应接受系统的培训和持续教育，了解药物适应症、剂量调整和用药时间等方面的知识。

这有助于他们在处方时更加准确和安全地选择药物，并确保患者的用药符合标准。

2. 制定规范的用药指南：相关机构应制定并更新适应症、剂量和用药时间的指南，以提供给医生和医务人员参考。

这些指南有助于规范用药行为，降低用药错误的发生率。

3. 加强患者教育：患者在使用达比加群酯和利伐沙班之前，应接受详细的药物教育和指导。

达比加群酯研发经历总结摘要达比加群酯，美国FDA和欧盟分别于2010年l 0月19日和2008年3月18日批准Boellringer Ingelllein制药公司的达比加群醋胶囊用于心房颤动患者预防中风和血栓生成。

分子式为C34H41N7O5，相对分子质景为723.86。

达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。

Dabigatran etexilate, American FDA and European Union respectively in 2010 L 0 on 19 March and March 18, 2008 approved Boellringer Ingelllein pharmaceuticals of dabigatran vinegar capsule for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and thrombus formation. The molecular formula is C34H41N7O5, relative molecular quality 723.86. Dabigatran is a new oral anticoagulant direct thrombin inhibitor most front (DTIs), according to clinical demand for prevention of acute and chronic thromboembolic disease and treatment of the need to meet.药物简介达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯的区别及用药交代半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。

称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。

到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。

现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。

1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。

新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。

达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。

2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。

2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。

3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。

3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。

瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。

——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。

非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。

——NOACs 的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。

2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。

艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。

利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。

达比加群酯用于非瓣膜病心房哆嗦患者卒中防止的临床应用修议之阳早格格创做2004年的流通病教考察隐现，尔国心房哆嗦（房颤）7％.按人心推算，尔国30岁以上房颤患者数为420万.随着人心的老龄化，房颤的抱病率将持绝删少.缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为宽沉的并收症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中危害降下约5倍，且房颤相闭卒中致残战致死率更下.果此，防止卒中是房颤概括管造的要害战术.抗凝治疗是房颤患者卒中防止的基石.华法林是循证凭证最充分、使用最普遍的心服抗凝药物，但是由于剂量个体好别大、药物-药物/食物相互效率罕睹，需一再监测，加上医死对付华法林所致出血的过分担心，效率了其正在临床考查中的广大应用.临床上亟需疗效稳当、仄安性更劣的新式心服抗凝药物.2010-2011年直交凝血酶压造剂达比加群正在欧好、2013年正在尔国赢得担当用于防止非瓣膜性房颤患者卒中.本修议针对付达比加群酯临床应用中的罕睹问题，将姑且的海内中临床应用体味举止归纳，澄浑一些临床使用误区，为临床医死提供详真、准确、真用的达比加群酯临床指挥规划.一、达比加群酯的效率体造战药代能源教达比加群酯为前体药物，心服后经肝净被酯酶转移为活性代开产品，达比加群为直交凝血酶压造剂，以浓度依好办法特同性阻断凝血酶（IIa果子）活性，其没有但是可与游离型IIa 果子分离，还可与血栓分离型IIa果子分离.阻断IIa果子阻断了凝血瀑布搜集的终尾步调.达比加群的亲火性极性分子结构使其易以通过肠讲被吸支，正在其分子结构上增加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠讲吸支率降下1倍.达比加群酯心服后，赶快正在胃战小肠吸支，并通过酯酶催化火解效率形成活性产品——达比加群.那种蛋黑火解历程没有受细胞色素P450共功酶或者其余氧化还本酶效率.其余，体中钻研创造，达比加群也没有压造细胞色素P450共功酶活性.果此，达比加群酯与其余药物很少出现相互效率.心服给药后，达比加群的千万于死物利用度为6％～7％.吸支赶快，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物共时服用可使C max延后2小时.达比加群的仄衡终终半衰期正在健壮老年人中约11小时.多次给药后终终半衰期约12～14小时，2～3天后达稳态.肾功能没有齐时半衰期延少.达比加群具备中度的构造分散，分散容积60～70L.静脉给药后，主要以本形经尿液排鼓（85％），扫除率与肾小球滤过率相映，约100ml/min，粪便排鼓占给药剂量的6％. 达比加群正在患者体内赶快起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加群的药物浓度减少，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延少.二、达比加群酯的临床钻研达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效战仄安性正在少久抗凝治疗随机评估钻研（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到考证[9-11].RE-LY考查是一项随机临床非劣效性钻研，正在寰球44个国家的951个核心进选陪随起码一项卒中危害的房颤患者18113例，随机分三组，二组患者以盲法交受牢固剂量达比加群酯（110 mg或者150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法交受安排剂量的华法林治疗，主要评介三组患者的卒中或者齐身性栓塞以及大出血的爆收率.通过中位数2.0年的随访，截止创造，达比加群酯150mg组卒中/齐身性栓塞的年化爆收率较华法林组隐著落矮35％（1.11％对付 1.71％，劣效考验P＜0.001），大出血危害相称（3.32％对付 3.57％，P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/齐身性栓塞的年化爆收率与华法林相称（1.54％对付 1.71％，P＝0.30），大出血危害隐著矮于华法林（2.87％对付 3.57％，P＝0.003）.且与华法林比较，达比加群酯二个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁死命的出血战总体出血的爆收率均隐著落矮，达比加群酯150mg还隐著落矮缺血性卒中战血管性牺牲危害.该截止提示正在分歧的患者人群中，可依据卒中战出血危害分层，采用分歧剂量的达比加群酯.RE-LY钻研中，约15％的患者去自亚洲（n＝2,782），其中541例患者去自华夏.亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对付卒中/齐身性栓塞的危害落矮与总体人群普遍，150mg 组、110mg组战华法林组的卒中/齐身性栓塞年爆收率分别为1.39％、2.50％战3.06％.亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血爆收率落矮更隐著， 150 mg战110mg剂量组均比华法林组隐著落矮大出血的危害43％（2.17％、2.22％对付3.82％）.鉴于RE-LY钻研人群启展了的延展钻研RELY-ABLE，纳进了正在RE-LY钻研中断后存活且仍旧交受达比加群酯单盲治疗并能继承交受随访的患者5851例.通过特殊2.3年随访创造（仄衡总随访时间为4.3年），卒中与大出血爆收率均保护正在矮火仄，与RE-LY 钻研功夫的截止普遍；达比加群酯150mg的卒中/齐身性栓塞爆收率较矮，而110mg的大出血爆收率更矮，那进一步加强了达比加群酯分歧剂量战术少久用于房颤卒中防止的支援凭证.RELY-ABLE 是停止姑且随访时间最少的新式心服抗凝治疗的钻研.三、达比加群酯的临床应用要领（一）符合证防止存留以下一个或者多个伤害果素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中战齐身性栓塞：•先前曾有卒中、短促性脑缺血收火或者齐身性栓塞•左心室射血分数＜40 %•陪随症状的心力衰竭，纽约心净病协会（NYHA）心功能分级≥2级•年龄≥75岁•年龄≥65岁，且陪随以下任一徐病：糖尿病、冠心病或者下血压（二）禁忌症•已知对付活性身分或者任一辅料过敏者•沉度肾功能没有齐（CrCl＜30ml/min）患者•临床上隐著的活动性出血•有大出血下危害的徐病•共同应用所有其余抗凝药物，除非正在相互变换历程中，或者一般肝素用于保护核心静脉或者动脉置管通畅的需要剂量下•有预期会效率存活时间的肝功能没有齐或者肝病•共同使用齐身性酮康唑、环孢菌素、伊直康唑、他克莫司战决奈达隆（三）剂量的采用鉴于RE-LY钻研截止，达比加群酯150mg战110mg二个剂量皆兼具疗效战仄安性的凭证.150mg每日2次较华法林更隐著天缩小卒中战血管性牺牲，共时颅内出血、总体出血战威胁死命的出血危害隐著更矮，临床洁获益隐著劣于华法林，适用于大部分房颤患者.110mg每日2次疗效没有劣于华法林，而且大出血战致命性出血的爆收率更矮，更适用于出血危害较下的患者，如：•年龄≥75岁的老年患者•中度肾功能没有齐（CrCl 30–50 mL/min）•合并使东西备相互效率的药物[包罗强效P-糖蛋黑压造剂，如胺碘酮、维推帕米、奎僧丁、克推霉素等；其余大概减少出血危害的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、采用性5-羟色胺再摄与压造剂（SSRIs）或者采用性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄与压造剂（SNRIs）等修议采与HAS-BLED评分去估计战评估出血危害，评分≥3分提示超过血危害，推荐使用达比加群酯110mg每日2次.（四）抗凝活性监测单剂心服后，达比加群的C max战药-时直线底下积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比率，具备线性药代能源教特性及较强的可沉复性，没有需惯例监测抗凝活性.正在某些情况下，如要害器官的宽沉出血、猜疑服药过量、需慢诊脚术或者支配等特殊情况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮闲拟定进一步治疗战术.检测达比加群酯活性较稳当的指标是校准稀释TT （dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），慢迫情况下或者无法检测上述二项指标时，aPTT检测对付推断抗凝过分也有帮闲.谷值时（正在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测＞200，或者ECT检测大于仄常上限3倍，或者aPTT检测大于仄常上限2倍时，提示出血危害删下.INR没有符合用于检测达比加群酯抗凝活性.（五）达比加群酯与其余抗凝药物之间的替换从华法林变换为达比加群酯治疗时，最先应停用华法林，待INR＜2.0时，可坐时赋予达比加群酯. 从达比加群酯变换为华法林治疗时，应根据患者的肌酐扫除率决断何时启初华法林治疗：CrCL≥50 ml/min时，达比加群酯停药前3天启初赋予华法林；30ml/min≤CrCL＜50 ml/min时，达比加群酯停药2天前赋予华法林.从达比加群酯变换为肠讲中抗凝治疗（如肝素战矮分子肝素），应正在达比加群酯终次给药12小时后. 从肠讲中抗凝治疗变换为达比加群治疗，应正在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正正在交受保护治疗（如静脉赋予肝素），应正在停药时服用达比加群酯.（六）患者的随访博业医护人员应定期对付服用达比加群酯的患者举止随访，包罗：•用药顺从性：如有大概，查看药物包拆确认是可服药并小心询问服药情况；•稀切瞅察战注意提示齐身性、脑部或者肺部栓塞的所有征象；•所有没有良事变更加是出血事变：血黑蛋黑火仄落矮常常提示存留隐性出血；•合并用药情况，包罗处圆药战非处圆药；•抽与血样检测血黑蛋黑、肝功能战肾功能.修议每三个月一次，如有需要，也可每月一次或者每六个月一次.四、特殊人群的临床应用（一）老年与肾功能没有齐患者老年是房颤患者出血的下危果素；肾功能没有齐引导药物扫除率缓缓，激励出血危害.果此老年与肾功能没有齐的患者使用达比加群酯应审慎（参表1）.表1 分歧特性患者达比加群酯剂量推荐患者群推荐剂量* 对付于中度肾功能没有齐患者（肌酐扫除率为30～50ml/min），应当每年起码举止一次肾功能评估.RE-LY钻研的亚组分解证据了达比加群酯正在老年患者中的仄安性.≥75岁的患者中，达比加群酯110mg组大出血爆收率与华法林相似（4.43％对付 4.37％；P＝0.89），达比加群酯150mg组有下于华法林的趋势（5.10％对付 4.37％；P＝0.07）.没有管年龄怎么样，二个剂量组的达比加群酯颅内出血的爆收率均隐著矮于华法林组.正在分歧肌酐扫除率的患者中，与华法林相比，二个剂量组的达比加群酯正在卒中/齐身性栓塞战大出血圆里的劣效性或者等效性与RE-LY钻研的总体人群相普遍.RE-LY钻研中已纳进沉度肾功能没有齐（CrCL＜30ml/min）患者.正在启初达比加群酯治疗前应通过估计肌酐扫除率对付肾功能举止评估，并以此排除沉度肾功能没有齐的患者.（二）中科围脚术期的使用所有抗凝治疗均会减少出血危害，临床医死对付围脚术或者支配期的出血危害存留一定瞅虑.与华法林比较，达比加群酯没有减少房颤患者围脚术或者支配期的大出血爆收率.应根据患者的肾功能情况、脚术大小及出血危害姑且停用达比加群酯（参表1）.表1 有创或者脚术支配前停药时间* 如需慢迫支配，应久停达比加群酯.正在大概的情况下延缓脚术或者支配至终次给药后起码12小时.如果没有克没有及推早脚术，大概减少出血危害，应权衡出血危害与支配的紧张性.（三）房颤复律治疗中的使用心净复律大概减少房颤患者的血栓产死事变危害，抗凝治疗可隐著落矮该危害.达比加群酯可动做华法林的代替药物正在复律之前起码3 周战之后4周使用.可鉴于患者的获益/出血危害，采用达比加群酯150mg或者110mg.RE-LY钻研1270例患者中共举止1983次心净复律.截止隐现，达比加群酯150mg、110mg战华法林三组复律后30天的卒中/齐身性栓塞爆收率均较矮，分别为0.3％、0.8％战0.6％，二种剂量的达比加群酯与华法林相比均无隐著好别；三组的大出血爆收率也相称.（四）射频消融围脚术期的使用有多项小规模钻研评介了达比加群酯正在导管射频消融围脚术期的应用（参表3），达比加群酯用于消融后的栓塞战出血危害与华法林相称，达比加群酯可动做导管消融围脚术期的备选抗凝规划.对付于需要举止射频消融脚术的，达比加群酯的停药战回复应依照有创支配举止处理.可于术前12～24小时停用达比加群酯，术中根据ACT值予肝素化，革除鞘管1～3小时后回复达比加群酯，脚术完毕后当早或者次日早朝回复使用.表3 达比加群正在房颤患者围脚术期的钻研钻研达比加群华法林血栓栓塞事变出血事变2012 Kaseno K[24]110例（110mg）101例牺牲或者血栓栓塞0 对付 04.5％对付 12.9％（P＜0.05）2013Kim JS[26]191例（150mg）572例 1.0％ vs. 1.2％（P＝）2.1％ vs. 2.1％（P＝1.0）2013 Bassiouny M[28]344例（150mg）344例 3.2％对付4.1％（P＝）1.2％ vs. 1.5％（P＝）五、临床罕睹问题的处理（一）遗漏服药的处理若患者得慎遗漏服药，依照如下准则处理：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用达比加群酯漏服的剂量.如果距下次用药缺累6小时，直交服用下一次剂量.没有必补充漏服剂量而使用单倍剂量药物.（二）过量及出血的处理如爆收服用达比加群酯过量或者出血并收症，该当根据简直情况，赋予处理，需要时须终止治疗，并查找出血本果，根据患者简直情况采与以下针对付性步伐（参表4）：1. 久停或者延后赋予达比加群酯，由于半衰期短，停药后很快抗凝血效率消得；2. 由于达比加群主要通过肾净道路排出，必须保护适度利尿；3. 对付症治疗，如局部压迫、补充体液（包罗血液战新陈冰冻血浆）战血管活性药物、脚术止血；4. 正在服用药物后2小时内，可思量心服活性冰；5. 如爆收威胁死命的出血，可思量使用活化的凝血酶本复合浓缩物（PCC）或者沉组活化VIIa果子（rFVIIa）；6. 达比加群的蛋黑分离率较矮，对付于肾功能没有齐患者或者需更慢迫治疗时，透析可动做治疗采用之一.表4出血的应付于步伐（三）慢性冠脉概括征的处理当房颤患者爆收慢性冠脉概括征时或者交受PCI术后，常需要三联抗栓治疗即正在单联抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）的前提上加用一种抗凝药物（华法林或者一种新式心服抗凝药物）.此时，需要概括评估患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的危害，鉴于以下准则：1. 房颤患者需举止PCI时，应尽大概采用金属裸支架，以缩小对付三联抗血栓治疗的需要.药物洗脱支架仅正在某些特定的临床战或者解剖情况下、预期比金属裸支架具备隐著劣势时采用（如少病变、小血管、糖尿病等）.2. 房颤合并ACS或者择期PCI术后应举止一定时间的三联抗栓治疗.置进金属裸支架4周或者置进药物洗脱支架后3或者6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用单联抗血小板治疗加用达比加群酯；今后可停用一种抗血小板药物治疗直至谦1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，下危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药（参表5）.3. 三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg.4. 三联抗栓治疗时，可共同使用量子泵压造剂或者H2受体拮抗剂以缩小消化讲没有适或者出血.表5房颤合并冠脉支架置进患者的抗栓战术RE-LY钻研中合并使用抗血小板药物的亚组分解，证据了达比加群酯正在与那类药物共同使用的仄安性.无论患者使用达比加群酯或者华法林，共同抗血小板药物治疗均隐著删下大出血爆收率，合用单联抗血小板药物时更明隐.无论是可共同使用抗血小板药物，达比加群酯110mg组的大出血危害均矮于华法林组，防止卒中/齐身性栓塞的疗效没有劣于华法林；而达比加群酯150mg组的大出血爆收率均与华法林组相似.总之，二种剂量达比加群酯的临床获益没有受合并抗血小板药物的效率.（四）慢性缺血性卒中的处理心服抗凝药物与溶栓药物共同使用大概减少出血危害，常常没有推荐对付那些患者使用溶栓治疗；若应用，应正在获益/危害比概括评估后，正在周到监测下审慎使用.若患者使用达比加群酯没有超出2天，dTT、ECT或者aPTT已超出当天参照值的仄常上限，或者可思量.姑且尚缺累凝血酶压造剂治疗慢性缺血性卒中的灵验性凭证，且慢迫抗凝对付于慢性缺血性卒中的早期复收或者革新预后的凭证也没有精确，所以卒中慢性期本去没有主弛使用抗凝药.慢性期后何时回复达比加群酯与决于梗塞里积以及产死新栓塞的危害，应根据患者的简直情况赋予个体化治疗.RE-LY钻研中，已进选慢性卒中14天内或者宽沉致残性卒中6个月内的患者，果此，没有推荐达比加群酯用于此类患者.达比加群酯150mg每日2次是唯一正在临床钻研中证据可隐著落矮缺血性卒中爆收率的新式心服抗凝药物，果此正在服用其余抗凝药功夫爆收慢性缺血性卒中的患者，不妨思量换用达比加群酯150 mg 每日2次治疗.（五）消化讲没有良反应的处理RE-LY钻研创造达比加群酯治疗组消化没有良下于华法林组（消化没有良定义包罗上背部痛痛、背部痛痛、背部没有适战消化没有良）.所报导的消化没有良症状常为姑且性，且程度沉微.服用达比加群酯时可采与下列要领以缩小消化讲症状的爆收，如以整杯火服下、与食物共时服用（可延缓血药浓度降下）等.一朝爆收消化讲症状，可依据临床惯例对付症处理，比圆用量子泵压造剂（PPI）或者H2受体拮抗剂治疗.达比加群酯的吸支战代开虽然呈酸依好性[6]，但是并已瞅察到量子泵压造剂（PPI）或者H2受体拮抗剂（如泮托推唑战雷僧替丁）对付达比加群酯疗效的效率.（六）药物相互效率达比加群酯战达比加群短亨过细胞色素P450代开，而且对付人细胞色素P450酶无体中效率.达比加群酯是中流转运体P-gp的底物，联用P-gp压造剂、诱导剂或者其余效率P-gp的药物时会出现药代能源教相互效率：1. 强效P-gp压造剂齐身性酮康唑战决奈达隆隐著减少达比加群的血药峰浓度（C max）战药时直线底下积（AUC0-∞），禁忌与达比加群酯共同应用；2. P-gp压造剂胺碘酮、奎僧丁、维推帕米战克推霉素也可减少达比加群的C max战AUC0-∞，修议举止稀切的临床瞅察，更加是沉度至中度肾功能没有齐患者；3. P-gp诱导物（如利祸仄、卡马西仄或者苯妥英等）会落矮达比加群血药浓度，果此应防止共同使用；4. 天下辛是P-gp底物，但是达比加群酯与天下辛共同使用时，已瞅察到对付天下辛爆收效率，也已瞅察到达比加群表露量爆收具备临床相闭性的改变.非甾体消炎药（NSAIDs）：少久使用NSAIDs会使达比加群酯战华法林的出血危害减少约50%，应审慎使用.量子泵压造剂：临床钻研并已瞅察到泮托推唑战其余量子泵压造剂（PPI）与达比加群酯共同使用，对付达比加群酯疗效圆里的效率.H2受体压造剂：雷僧替丁与达比加群酯共同使用已对付达比加群吸支程度爆收临床上相闭性效率.六、结语尔国存留房颤患者多、抗凝治疗率矮及抗凝强度缺累等情况，房颤患者的卒中防止还任沉讲近.达比加群酯动做尾个被担当上市用于房颤卒中防止的新式心服抗凝药，疗效或者仄安性劣于或者没有劣于华法林，无需监测，剂量可采用，药物相互效率较少.为遍及战典型达比加群酯的临床应用，特造定本修议.期视能有帮于临床医死即时、精确、典型使用达比加群酯，落矮致残战致死率，革新房颤患者的近期预后.参考文献[1]周自强, 胡大一, 陈捷等.华夏心房哆嗦现状的流通病教钻研. 中华内科纯志, 2004; 43: 491-494.[2]中华医教会心血管病分会. 华夏部分天区心房哆嗦住院病例回瞅性考察. 中华心血管病纯志, 2003;31: 913-916. [3]胡大一,孙艺黑, 周自强等. 华夏人非瓣膜性心房哆嗦脑卒中伤害果素的病例-对付照钻研. 中华内科纯志, 2003; 42: 157-161.[4]孙艺黑, 胡大一. 华法林对付华夏人心房哆嗦患者抗栓的仄安性战灵验性钻研. 中华内科纯志, 2004; 43: 258-260. [5]Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Focused update ofthe ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J,2012; 33(21): 2719-2747.[6]Lee CJ, Badhwar G, Ansell JE.Oral IIainhibitors.HematolOncolClin North Am, 2010; 24(4): 739-753.[7]Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics,pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy malesubjects.Br J ClinPharmacol, 2007; 64: 292–303.[8]Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamicsof the oral direct thrombin inhibitor dabigatranetexilate.ClinPharmacokinet, 2008: 47: 285–295.[9]Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale anddesign of RE-LY: randomized evaluation of long-termanticoagulant therapy, warfarin, compared withdabigatran.Am Heart J, 2009;157:805–810.e1-2.[10]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,et al. Dabigatranversus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl JMed, 2009;361:1139–1151.[11]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,et al.Newly identifiedevents in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010;363:1875-1876.[12], 2013;44(7):1891-1896.[13]Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, et al. ,2013;128(3):237-243.[14]甲磺酸达比加群酯胶囊华夏证明书籍[15]Huisman MV, Lip GY, Diener HC, et al. Dabigatranetexilatefor stroke prevention in patients with atrial fibrillation:resolvinguncertainties in routine practice. ThrombHaemost, 2012;107:838–847.[16]vanRyn J, Stangier J, Haertter S, et al.Dabigatran etexilate-anovel, reversible, oral direct thrombin inhibitor:interpretationof coagulation assays and reversal ofanticoagulant activity. ThrombHaemost, 2010;103:1116-1127.[17]vanRyn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-of-care INR results inpatients treated with dabigatran. AmJMed, 2012;125:417–420.[18]Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. ,2013;15(5):625-651.[19], 2011;123(21):2363-2372.[20]Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al.Dabigatrancompared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroupanalysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol, 2010; 9(12):1157-1163.[21], 2012; 126(3): 343-348.[22]Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J,et al. Dabigatranversus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. 2011; 123(2): 131-135.[23]Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L,et al. Feasibility andsafety of dabigatran versus warfarin for periproceduralanticoagulation in patients undergoing radiofrequencyablation for atrial fibrillation: results from a multicenterprospective registry. J Am CollCardiol, 2012;59(13):1168-1174.[24]Kaseno K, Naito S, Nakamura K,et al. Efficacy and safety ofperiprocedural dabigatran in patients undergoing catheterablation of atrial fibrillation.Circ J, 2012;76(10):2337-2342.[25]Snipelisky D, Kauffman C, Prussak K, et al. A comparison ofbleeding complications post-ablation between warfarin anddabigatran.J interv Card Electrophysiol, 2012; 35(1): 29-33.[26]Kim JS, She F, Jongnarangsin K, et al. Dabigatran vswarfarin for radiofrequency catheter ablation of atrialfibrillation.Heart Rhythm, 2013;10(4):483-489.[27]Imamura K, Yoshida A, Takei A, et al.Dabigatran in the peri-procedural period for radiofrequency ablation of atrialfibrillation: efficacy, safety, and impact on duration ofhospital stay.J Interv Card Electrophysiol, 2013 Apr 14.[Epub ahead of print].[28]Bassiouny M, Saliba W, Rickard J, et al. Use of dabigatranfor periprocedural anticoagulation in patients undergoingcatheter ablation for atrial fibrillation.CircArrhythmElectrophysiol, 2013;6(3):460-466.[29]Dzik WS. Reversal of drug-induced anticoagulation: oldsolutions and new problems. Transfusion, 2012;52 Suppl1:45S-55S.[30]Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al. , 2012; 108: 217–224.[31]Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, ,2012;125(5):669-676.[32]Ruiz-Nodar JM, Marín F, Lip GY. Antithromboticmanagement and type of stent in atrial fibrillation patientsundergoing percutaneous coronary intervention. RevEspCardiol, 2013;66(1):12-16.[33], 2013; 127(5): 634-640.[34]Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for theEarly Management of Patients With Acute Ischemic Stroke:A Guideline for Healthcare Professionals From the AmericanHeart Association/American Stroke Association. Stroke,2013;44(3):870-947.[35]P.A. Reilly, S.J. Connolly, M.D. Ezekowitz, et al.Concomitant use of P-glycoprotein inhibitors with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Eur Heart J, 2011;32(Suppl1):6.。

㊃专题㊃基金项目:国家 十二五 科技支撑计划课题(2011B A I 11B 17,2012B A 105B 00)通信作者:杨媛华,E m a i l :y yh 1031@s i n a .c o m 新型抗凝药物及其治疗静脉血栓栓塞症的临床应用杨媛华1,杨苏乔1,张明园2(1.首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科,北京呼吸疾病研究所,北京100020;2.天津市海河医院呼吸科,天津300350) 摘 要:在我国,新型抗凝药物正逐渐应用于静脉血栓栓塞症(V T E )的治疗中,主要包括Ⅹa 因子抑制剂和Ⅱa 因子抑制剂两大类㊂本文主要对各种新型抗凝药物治疗V T E 的临床研究结果㊁使用方法及使用注意事项等方面进行阐述,以利于临床更好地使用这些药物,从而达到最佳治疗效果㊂关键词:静脉血栓形成;抗凝;抗凝血酶Ⅲ;出血中图分类号:R 543.6 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)04-0352-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.04.002N e wa n t i c o a g u l a n t s a n d c l i n i c a l a p pl i c a t i o no f v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m Y a n g Y u a n h u a 1,Y a n g S u q i a o 1,Z h a n g M i n g yu a n 21.D e p a r t m e n t o f R e s p i r o l o g y a n dC r i t i c a lM e d i c n e ,B e i j i n g C h a o y a n g H o s pi t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g I n s t i t u t e o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,B e i j i n g 100020,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,T i a n j i n H a i h eH o s p i t a l ,T i a n ji n 300350,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y a n g Y u a n h u a ,E m a i l :y yh 1031@s i n a .c o m A B S T R A C T :I nC h i n a ,t h en e wa n t i c o a g u l a n t s ,w h i c h m a i n l y i n c l u d et w oc a t e go r i e s :f a c t o r Ⅹa i n h i b i t o r sa n d f a c t o rⅡa i n h i b i t o r s ,h a v eb e e n g r a d u a l l y a p pl i e d i nt h e t r e a t m e n to fv e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m (V T E ).T h i sa r t i c l e i l l u s t r a t e s t h e r e s u l t s o f c l i n i c a l s t u d y ,a p p l i c a t i o nm e t h o d s a n d c a u t i o n s o fV T E t r e a t m e n t s t h a t e m p l o y e d v a r i o u s n e w a n t i c o a g u l a n t s f o r b e t t e r c l i n i c a l u s i n g o f t h e s e d r u g s a n d g e t t i n g b e s t e f f e c t o f t h e r a p y.K E Y W O R D S :v e n o u s t h r o m b o s i s ;a n t i c o a g u l a n t s ;a n t i t h r o m b i n Ⅲ;h e m o r r h a ge 杨媛华,医学博士,主任医师,副教授,硕士研究生导师㊂中华医学会呼吸病学分会肺栓塞学组委员㊂长期从事呼吸系统疾病的临床㊁教学和科研工作,主要研究方向为肺栓塞和肺动脉高压的诊断与治疗㊂在相关领域参与完成包括国家科技攻关㊁科技支撑计划等多项课题的研究㊂近年来,新型抗凝药物逐渐应用到静脉血栓栓塞症(V T E )的治疗中,主要包括两大类,一类为Ⅹa 因子抑制剂,其作用靶点为Ⅹa 因子,另一类为直接凝血酶抑制剂㊂来自Ⅱ期和Ⅲ期临床研究证据显示这些药物在治疗V T E 方面均是安全和有效的,因而,在新版V T E 诊治指南中均得到推荐[1-2]㊂但在真实世界中药物的疗效与安全性还需要进一步评价㊂本文就新型抗凝药物的临床特点及应用时的注意事项进行简要介绍㊂1 新型抗凝药物的临床特点1.1 Ⅹa 因子抑制剂 根据药物的作用方式,可分为间接Ⅹa 因子抑制剂和直接Ⅹa 因子抑制剂㊂1.1.1 间接Ⅹa 因子抑制剂 在1983年,C h o a y等[3]首次合成了戊糖成分 磺达肝癸钠(f o n d a p a r i n u x ),相对分子质量1728㊂这是一种间接的㊁选择性的Ⅹa 因子抑制剂,只有与内源性抗凝血酶结合后才能发挥作用,与凝血因子Ⅱ和血小板没有相互作用㊂第二代和第三代磺达肝癸钠包括艾卓肝素(i d r a p a r i n u x )㊁生物素化艾卓肝素(i d r a b i o t a pa r i n u x )和S R 123781A 等,而在我国临床上能够应用的主要为磺达肝癸钠㊂磺达肝癸钠在V T E 的治疗方面进行了两项研究[4-5],在对急性肺血栓栓塞症(P T E )患者的初始治疗研究中[4],入选了2213例患者,使用磺达肝癸钠5~10m g (小于50k g者5m g ,50~100k g 者7.5m g ,大于100k g 者10m g)皮下注射每日1次,与静脉用活化部分凝血激酶时间(A P T T )调节的普通肝素联合维生素K 拮抗剂(V K A )的标准治疗进行对照㊂其结果表明,治疗3个月的V T E 复发率及出血的发生率两组间差异均无统计学意义㊂对急性深静脉血栓形成(D V T )的研究,入组了2205例患者,磺达肝癸钠治疗方法同前,而对照组采用皮下注射伊诺肝素(1m g /k g )联合V K A 的治疗㊂结果两组在安全性和有效性方面差㊃253㊃‘临床荟萃“ 2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s ,A pr i l 5,2016,V o l 31,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.异亦无统计学意义㊂1.1.2直接Ⅹa因子抑制剂近年来,开发了多种口服的直接Ⅹa因子抑制剂,包括利伐沙班(r i v a r o x a b a n)㊁阿哌沙班(a p i x a b a n)㊁依度沙班(e d o x a b a n)等㊂(1)利伐沙班利伐沙班口服生物利用度达80%㊂起效迅速,摄入后1.5~2小时达到最大血浆药物浓度㊂血浆半衰期在年轻人为5~9小时,而对于75岁以上的老年人,血浆半衰期延长,为12~13小时㊂口服后2小时即可达到最高血药浓度而发挥作用㊂在急性V T E的治疗方面,利伐沙班提供了简便的治疗方法[6-7]㊂在急性V T E的研究中,共入选急性症状性P T E患者4832例,急性症状性D V T患者3449例㊂首先使用利伐沙班15m g,每日2次口服,3周后改为20m g,每日1次口服㊂对照组为采用依诺肝素皮下注射转换为V K A口服的标准治疗方案㊂研究显示,利伐沙班治疗急性V T E的疗效不劣于标准治疗(D V T组P<0.01,P T E组P= 0.003),两种治疗方法的安全性相当,且在P T E治疗组大出血的发生率要低于标准治疗组(P= 0.003)㊂(2)阿哌沙班阿哌沙班是一种小分子的㊁高效的可逆性的Ⅹa因子抑制剂㊂半衰期12小时,有极高的生物利用度,食物不影响其吸收,通过肾脏和胆汁清除㊂在急性症状性V T E治疗的随机双盲多中心研究中[8],入选了5395例急性V T E的患者,与依诺肝素转换华法林的标准治疗进行比较,评价阿哌沙班(10m g,每日2次口服共7天;继而5m g,每日2次口服6个月)的有效性和安全性㊂比较V T E复发率及V T E相关的病死率,阿哌沙班组的有效性并不亚于标准治疗组(2.3%v s2.7%)㊂安全性方面,阿哌沙班组的大出血发生率低于标准治疗组(0.6% v s1.8%,P<0.01);综合计算大出血和临床相关非大出血的发生率,阿哌沙班组亦低于标准治疗组(4.3%v s9.7%,P<0.01)㊂(3)依度沙班依度沙班的半衰期较短,为5小时㊂口服后抗凝作用迅速起效,血浆达到峰值浓度的时间为1~2小时,并可持续24小时㊂一般情况下,依度沙班的血浆浓度与抗凝强度呈直线相关性㊂依度沙班与低分子肝素/V K A比较治疗症状性V T E 患者的研究[9],共纳入8240例急性V T E患者,依度沙班60m g或30m g(肌酐清除率30~50m l/m i n,或体质量小于60k g),每日1次口服,与标准治疗进行比较㊂在症状性V T E复发率方面,依度沙班组与标准治疗组差异无统计学意义(3.2%v s3.5%);在安全性方面,依度沙班组大出血和临床相关非大出血的发生率低于华法林组(8.5%v s10.3%,P=0.004)㊂1.2直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂本身有较为优良的特性,如不与血浆蛋白结合,因而可预测其抗凝反应;不与血小板因子4(P F4)结合,故其抗凝活性不受富含血小板血栓附近大量释放的P F4的影响;再有,直接凝血酶抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶和循环中的凝血酶均有抑制作用,因而作用更强㊂静脉制剂包括水蛭素(h i r u d i n)㊁比伐卢定(b i v a l i r u d i n)㊁来匹卢定(l e p i r u d i n)和阿加曲班(a r g a t r o b a n),主要用于对肝素诱导的血小板减少症的抗栓预防和治疗㊂口服药物包括达比加群(d a b i g a t r a n)和希美加群(x i m e l a g a t r a n)㊂但希美加群由于会导致肝毒性和死亡,因而在刚开始应用时即被撤回,没有被美国食品与药物管理局(F D A)批准上市㊂达比加群治疗急性V T E的研究[10],共纳入2589例急性V T E患者,在初始应用肝素或低分子肝素治疗5~11天后,比较达比加群150m g每日2次口服和标准治疗的有效性及安全性,研究终点为6个月复发性V T E的发生率和相关死亡㊂结论提示达比加群与华法林有着相似的有效性,但出血的发生率低于华法林㊂在V T E长期治疗的研究中(R E-M E D Y和R E-S O N A T E研究)[11],达比加群150m g 每日2次口服的疗效并不劣于华法林组,且优于安慰剂组(0.4%v s5.6%);安全性研究方面,达比加群组的出血事件发生率低于华法林组(5.6%v s 10.2%),但高于安慰剂组(5.3%v s1.8%)㊂2应用新型抗凝药物治疗V T E应注意的一些问题新型口服抗凝药(N O A C s)的出现,使得将来口服抗凝治疗将会有更多的药物选择㊂毋庸置疑,这些新型药物将较既往的化合物确实方便使用,但是,在从临床试验到日常临床实践的转化过程中,仍有大量的问题值得注意㊂2.1初始抗凝治疗需要强化在艾卓肝素(V a nG o g h研究)研究中发现,艾卓肝素组复发率高于标准抗凝组,分析发现,其主要复发事件均发生在开始抗凝治疗后1周的时间[12]㊂说明在初始抗凝期间需要强化抗凝,另外的研究发现,在前期的抗凝治疗中,容易发生复发的时间是在初始抗凝的4周之内[13]㊂由此可见,在抗凝之初强化治疗是非常重要的㊂对于不同的新型抗凝药物,初始治疗的方法不同,如利伐沙班,要求在前3周使用15m g,每日2次强化治疗,阿哌沙班要求在第1周使用10m g,每日2次强化治疗,而达比加群和依度沙班则需要在第1㊃353㊃‘临床荟萃“2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2016,V o l31,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.周使用低分子肝素皮下注射抗凝治疗㊂2.2如何实现抗凝药物的转换对于初期使用普通肝素或低分子肝素的患者,转换为N O A C s时应如何使用,是临床上面临的一个问题㊂如初始强化治疗时间如何计算,何时加用N O A C s等㊂静脉注射普通肝素的患者,在停用肝素后可立即口服N O A C s,其原因为普通肝素的半衰期为2个小时,而N O A C s 口服后的达峰时间亦为2小时左右,因而,能够保证抗凝作用的连续㊂但如果患者存在肾功能不全的情况,则需要适当延长口服药物的起始时间㊂对于使用低分子肝素的患者,需要在下一次注射低分子肝素的时候,改为N O A C s治疗,因为这两类抗凝药物的达峰时间相似[14]㊂在初始使用了肝素治疗的患者,初始药物的强化治疗应将肝素的治疗时间计算在内㊂如开始使用了5天的低分子肝素,改为口服利伐沙班时,需要再强化治疗16天,而非21天㊂对于采取了溶栓治疗的患者,在溶栓治疗后首先应用肝素治疗,再过渡到N O A C s治疗㊂2.3存在肾功能不全患者药物剂量的调整肾功能不全时,药物代谢的速度会有不同程度的降低㊂如果按照常规剂量使用,则会导致抗凝过度而出血的风险增加㊂对于所有的N O A C s,如果肌酐清除率(C r C l)低于15m l/m i n时,则不建议使用[16]㊂由于达比加群85%从肾脏排泄,因而,C r C l低于30m l/ m i n时即不推荐使用[15]㊂当C r C l在30~50m l/m i n 时,且患者年龄大于75岁时,则应该降低达比加群的药物剂量(110m g,每日2次)㊂在使用利伐沙班时,如果C r C l低于50m l/m i n,需减低药物剂量至15 m g,每日1次㊂即使肾功能正常的患者,如果需要长期使用N O A C,也应该定期监测肾功能情况,一旦肾功能减低,需要及时调整药物剂量㊂对于N O A C s而言,仍有许多问题尚未解决,如这些药物进行监测的方法学尚未明确,仍不能对抗凝的强度进行定量化分析,在用药间期血药浓度的变化对抗凝程度的影响未知㊂每种分子都有其独特的应用领域,但目前仍不能明确每种药物的准确定位㊂药物长期应用是否会产生其他的作用也需要在今后的临床应用中加以关注㊂参考文献:[1] K o n s t a n t i n i d e s S V,T o r b i c k iA,A g n e l l iG,e t a l.2014E S CG u i d e l i n e s o n t h e d i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o f a c u t ep u l m o n a r y e m b o l i s m:T h eT a s kF o r c e f o r t h eD i a g n o s i sa n dM a n a g e m e n t o fA c u t eP u l m o n a r y E m b o l i s m o f t h eE u r o p e a nS o c i e t y o f C a r d i o l o g y(E S C)E n d o r s e d b y t h e E u r o p e a nR e s p i r a t o r y S o c i e t y(E R S)[J].E u r H e a r tJ,2014,35(43):3033-3073.[2] W e i t z J I,E i k e l b o o mJ W,S a m a m a MM.N e wa n t i t h r o m b o t i cd r u g s:A n t i t h r o m b o t i c T he r a p y a n d P r e v e n t i o n o fT h r o m b o s i s,9t he d:A m e r i c a n C o l l e g eo fC h e s tP h y s i c i a n sE v i d e n c e-B a s e dC l i n i c a lP r a c t i c eG u i d e l i n e s[J].C h e s t,2012,141(2S u p p l):e120S-51S.[3] B e r g q v i s tD.R e v i e wo f f o n d a p a r i n u xs o d i u mi n j e c t i o nf o r t h ep r e v e n t i o no fv e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mi n p a t i e n t su n d e r g o i n g s u r g e r y[J].V a s cH e a l t hR i s k M a n a g,2006,2(4):365-370.[4] B u l l e rH R,D a v i d s o nB L,D e c o u s u s H,e ta l.S u b c u t a n e o u sf o n d a p a r i n u xv e r s u s i n t r a v e n o u su n f r a c t i o n a t e dh e p a r i n i nt h ei n i t i a l t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y e m b o l i s m[J].N E n g l J M e d,2003,349(18):1695-1702.[5] B u l l e rH R,D a v i d s o nB L,D e c o u s u sH,e t a l.F o n d a p a r i n u x o re n o x a p a r i nf o r t h e i n i t i a lt r e a t m e n t o f s y m p t o m a t i c d e e pv e n o u s t h r o m b o s i s:ar a n d o m i z e dt r i a l[J].A n nI n t e r n M e d, 2004,140(11):867-873.[6] B a u e r s a c h s R,B e r k o w i t z S D,B r e n n e r B,e t a l.O r a lr i v a r o x a b a n f o r s y m p t o m a t i c v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m[J].NE n g l JM e d,2010,363(26):2499-2510.[7] B u l l e rH R,P r i n s MH,L e n s i n AW,e ta l.O r a l r i v a r o x a b a nf o r t h e t r e a t m e n t o f s y m p t o m a t i c p u l m o n a r y e m b o l i s m[J].NE n g l JM e d,2012,366(14):1287-1297.[8] A g n e l l i G,B u l l e rH R,C o h e nA,e t a l.O r a l a p i x a b a n f o r t h et r e a t m e n to fa c u t ev e n o u st h r o m b o e m b o l i s m[J].N E n g lJM e d,2013,369(9):799-808.[9] B u l l e rH R,D e c o u s u sH,G r o s s oMA,e t a l.E d o x a b a nv e r s u sw a r f a r i n f o r t h e t r e a t m e n t o f s y m p t o m a t i c v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m[J].N E n g l J M e d,2013,369(15):1406-1415.[10]S c h u l m a nS,K a k k a rA K,G o l d h a b e r S Z,e t a l.T r e a t m e n t o fa c u t ev e n o u st h r o mb o e m b o l i s m w i t h d a b i g a t r a n o r w a r f a r i na n d p o o l e d a n a l y s i s[J].C i r c u l a t i o n,2014,129(7):764-772.[11]S c h u l m a nS,K e a r o nC,K a k k a rA K,e ta l.E x t e n d e du s eo fd a b i g a t r a n,w a r f a r i n,o r p l a ce b o i nv e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m[J].NE n g l JM e d,2013,368(8):709-718.[12] B u l l e rH R,C o h e nA T,D a v i d s o nB,e t a l.I d r a p a r i n u xv e r s u ss t a n d a r dt h e r a p y f o rv e n o u st h r o m b o e m b o l i cd i s e a s e[J].NE n g l JM e d,2007,357(11):1094-1104.[13] L i m o n eB L,H e r n a n d e z A V,M i c h a l a k D,e ta l.T i m i n g o fr e c u r r e n t v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m e a r l y a f t e r t h e i n d e xe v e n t:a m e t a-a n a l y s i so fr a n d o m i z e d c o n t r o l l e dt r i a l s[J].T h r o m bR e s,2013,132(4):420-426.[14] H e i d b u c h e l H,V e r h a mm e P,A l i n g s M,e ta l.E u r o p e a nH e a r tR h y t h m A s s o c i a t i o nP r a c t i c a lG u i d eo nt h eu s eo fn e wo r a l a n t i c o a g u l a n t s i n p a t i e n t s w i t h n o n-v a l v u l a r a t r i a lf i b r i l l a t i o n[J].E u r o p a c e,2013,15(5):625-651.[15]S t a n g i e r J,R a t h g e nK,S t a h l eH,M a z u rD.I n f l u e n c e o f r e n a li m p a i r m e n t o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c s o fo r a l d a b i g a t r a n e t e x i l a t e:a n o p e n-l a b e l,p a r a l l e l-g r o u p,s i n g l e-c e n t r e s t ud y[J].C l i nP h a r m a c o k i ne t,2010,49(4):259-268.[16]许欣,杜军.急性肺栓塞症的诊治进展[J].临床荟萃,2013,28(6):699-702.收稿日期:2016-01-15编辑:武峪峰㊃453㊃‘临床荟萃“2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2016,V o l31,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

肺栓塞抗凝治疗最新指南引言肺栓塞是一种严重的心血管疾病，常常导致患者死亡。

抗凝治疗是肺栓塞的标准治疗方法之一，可以有效减少血栓形成和减轻其后果。

近年来，随着技术的进步和研究的深入，肺栓塞抗凝治疗的指南不断更新。

本文将介绍肺栓塞抗凝治疗最新的指南内容。

肺栓塞抗凝治疗的原则肺栓塞抗凝治疗的原则是避免血栓的进一步扩展，阻止肺动脉的再次栓塞，并尽可能减少治疗过程中的出血风险。

根据患者的临床特征和风险评估，选择合适的抗凝药物和治疗方案。

新一代抗凝药物近年来，新一代的口服直接抗凝药物（DOACs）在肺栓塞抗凝治疗中得到广泛应用。

与传统的华法林相比，DOACs具有作用迅速、无需定期监测以及食物和药物相互作用少等优点。

根据最新指南，DOACs已被推荐作为肺栓塞抗凝治疗的首选药物。

DOACs的使用指南选药原则根据患者的肺栓塞风险评估和出血倾向评估，选择合适的DOACs。

目前常用的DOACs包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

初始治疗方案在肺栓塞的初始治疗中，建议使用高剂量的DOACs，如达比加群酯150mg两次/日或利伐沙班10mg两次/日，连续7天。

之后继续维持治疗，改为常规剂量，如达比加群酯150mg一次/日或利伐沙班20mg一次/日。

治疗持续时间根据患者的临床特征，决定肺栓塞抗凝治疗的持续时间。

对于临床上高危的患者，建议至少进行3个月的抗凝治疗；对于低危患者，可以考虑减少抗凝治疗的时间。

华法林的使用指南虽然DOACs在肺栓塞抗凝治疗中的地位不断增强，但华法林仍然是一种重要的抗凝药物。

对于下列情况，华法林仍然是推荐的首选药物：1.患有机械心脏瓣膜和合并心房颤动的患者；2.肝功能受损的患者；3.肾功能受损的患者。

在华法林的使用中，需要密切监测国际标准化比值（INR）的变化，并根据INR调整华法林的剂量。

肺栓塞抗凝治疗的监护和并发症预防在肺栓塞抗凝治疗过程中，需要密切监测患者的出血情况和血小板计数。

如果出现严重的出血，需要立即停止抗凝治疗并采取必要的处理措施。

达比加群酯——新型口服抗凝药，抗凝新选择本人临床药师，非药品推销员，只是为大家推荐好药，让治疗多一些选择。

心房颤动（简称房颤）房颤是最常见的心律失常，房颤时心房激动的频率达300～600次/分，心跳频率往往快而且不规则，心房失去有效的收缩功能。

随着年龄增长房颤的发生率不断增加，80岁以上老年人患病率高达30%以上。

缺血性脑卒中是房颤最严重的并发症。

作为继经典抗凝血药物华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药，达比加群酯被视为全球抗凝血药物领域里程碑式的进步。

迄今为止，达比加群酯已在全球81个国家获批，已成为具有最丰富临床应用经验的新型口服抗凝药物。

且已进入国家医保目录。

为近千万中国心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞，提供安全、有效、便捷的新选择。

达比加群酯•达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。

•是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。

•用法用量：成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次，应维持终生治疗。

用水送服，餐食或餐后服用均可。

请勿打开胶囊。

•适应症：用于预防心节律异常（心房颤动）患者中风和血栓的发生。

作用机制1.达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。

2.口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。

3.达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

作用特点1.血浆达峰时间为2h，半衰期长12-17h。

2.主要由肾脏清除。

3.对游离和结合的凝血酶都有抑制作用。

4.还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。

5.与其他药物的相互作用较少，安全性高，无需调整剂量和用药监控。

6.每日2次口服，若漏服时间≤6小时以内，应该立即补服；若漏服时间＞6小时，无需补服，按原计划、且原剂量服下一次药。

全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目证书全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目证书在当今社会，心血管疾病已经成为世界范围内的重要公共卫生问题之一。

其中，肺栓塞和深静脉血栓形成是心血管疾病中的两个常见并且危险的并发症。

为了有效预防和治疗这两种疾病，全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目证书应运而生。

全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目证书是中国卫生和计划生育委员会设立的一个专项项目，旨在提高全国范围内的肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力，保护公众健康。

该证书的获得者是在肺栓塞和深静脉血栓形成防治领域有着卓越成就的医生和专家，代表了中国在这一领域的权威和领导地位。

全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目证书的获得，不仅需要在学术研究上有丰富的造诣，还需要在临床实践中有卓越的成果。

这证书是对获得者先进防治技术的肯定，也是对其在该领域持续贡献的肯定。

通过这个项目，中国医疗界能够汇集各方力量，共同致力于肺栓塞和深静脉血栓形成的防治工作，为公众的健康保驾护航。

在全国范围内加强肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设，不仅要注重临床治疗，更要加强科学研究和健康教育。

我们需要建立全面的高质量研究机构和研究团队，开展深入的科学研究，以便更好地了解这两种疾病的发病机制和潜在风险因素。

我们还应该在医学院校和医疗机构开设相关专业课程，培养更多优秀的肺栓塞和深静脉血栓形成防治专家，提高公众的防治意识。

除了科研和教育外，还需要加强国家层面的规划和政策支持。

政府应重视肺栓塞和深静脉血栓形成的防治工作，制定相关的政策和标准，为防治提供有力的支持和指导。

应加强各级医疗机构的管理和协作，建立起紧密的工作合作机制，确保肺栓塞和深静脉血栓形成防治工作的顺利进行。

个人观点上，我认为全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目证书的设立是非常有意义和必要的。

这一举措有助于提高医疗界的整体水平，促进肺栓塞和深静脉血栓形成的防治工作的有效展开。