作用机制的学科
作用机制
：临床前研究、临床研究、上市后调研
最为常见
：药理活性暂时消失，不能跨膜转运
：可逆性、非特异性、差异性、饱和性、竞争性
C色素P450
.如苯巴比妥、利福平
.如西咪替丁、异烟肼
药物浓度过高，药效增强，甚至中毒，是停药敏化现象的原因之一；还可加速自身代谢，是药物产生耐受性的原因之一；利用药酶诱导剂的酶促作用，可诱导新生儿肝药酶活性，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合，经胆汁排出，用于预防新生儿脑核性黄疸
Css所需时间；估计停药后药物体内消除所需时间；按半衰
C来计算进入体内药物总量A应占有的血浆容积，其计算式为Vd=A/C，Vd 值大说明药物分布广泛
A占给药量D的百分率F，F=A/D×100%
药理作用基本一致
特点：1、反应程度与剂量成正比
2、反应性质与药理作用有关,用药理拮抗剂解救有效
3、原因：与遗传有关
：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应，与选择性低有关
：指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生的危害性反应
最大效应，此时巳达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加。效能常用药物作最大数值来表示
50%阳性反应为指标）所需的药物剂量的
意义相同，可通用
半数有效量ED50：引起50%的实验动物发生阳性反映的药物剂量
半数致死量LD50：引起50%的实验动物发生阴性反映的药物剂量
LD50/ED50的比值，表示药物安全性，指数大安全性大
意义：两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱
两药内在活性相等时则强度取决于亲和力大小
，通过中介信号转导与放大系
：
指有较强的亲和力，无内在活性的药物，与受体结合不能产生该受体兴奋的效应，而是拮抗该
具激动药和拮抗药的双重特性，亲和力较强，内在活性弱，单独应用时产生较弱的激动效
若与高浓度激动剂合用时表现为拮抗作用，但增加激最大效应
线右移，但对其效能无影响
少
：环磷酸腺苷（cAMP)、环磷酸鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、钙离子G-蛋白
：长期用药后，机体对药物产生的精神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。
：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药后有主观不适和客观戒断症状，对药物产生了耐受性。
：长期反复使用某种药物后，病原体对药物的敏感性下降
：长期反复使用某种药物后，人体对药物的敏感性下降
五、传出神经系统药理概论
受体的兴奋效应：
M受体兴奋，抑制ACh释放(负反馈)
N受体兴奋，促进ACh释放(正反馈)
①M受体兴奋的效应
1、心脏抑制：四负
2、腺体：分泌增加。汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。
3、眼：瞳孔缩小、眼内压下降，调节痉挛。
4、内脏平滑肌收缩，括约肌松弛。
②N1受体兴奋(分布于神经节的受体)：植物神经节兴奋
③N2受体兴奋(分布于骨骼肌神经肌肉接头)：骨骼肌收缩
④α1受体激动：
1、皮肤、粘膜血管，腹腔内脏血管收缩。
2、胃肠平滑肌松弛，括约肌收缩
3、瞳孔开大肌收缩，扩瞳
4、肝糖原分解增加
⑤β1受体激动时
1、心脏兴奋：心收缩力加强，传导加快，自律性增加，心率加快，心输出量增加。
2、肾素分泌增加
3、脂肪分解增加
4、胃肠平滑肌松弛
⑥β2受体激动时：
1、支气管平滑肌松弛
2、骨骼肌、冠状血管扩张。
3、糖原分解增加。
4、胃、肠平滑肌松弛
⑦β3受体激动时：脂肪分解增加
乙酰胆碱Ach 合成酶：胆碱乙酰化酶、乙酰辅酶A 水解酶：乙酰胆碱酯酶
NA/NE 合成酶：酪氨酸羟化酶、多巴脱羧酶水解酶：摄取-1、摄取-2
囊泡与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将递质及内容物排至突触间隙。
传出神经系统药物的基本作用：
1.直接作用于受体：
激动药：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似。
阻断药或拮抗药：药物与受体结合后不产生或较少产生效应，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反的效应。
2.影响递质：影响递质的生物合成、释放、再摄取和贮存、转化
六、胆碱受体激动药
毛果芸香碱
(房水流出增加) ③调节痉挛
2、对腺体作用：增加汗腺、唾液腺的分泌。
应用：1、青光眼首选闭角型青光眼开角型或单纯性青光眼早期有效
2、虹膜炎缩瞳与扩瞳药配合使用
3、口腔干燥
使用注意：滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。
七、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
过缓、肌震颤和无力。
新斯的明
临床应用：①重症肌无力②术后腹胀气和尿潴留③阵发性室上性心动过速④对抗过量时的毒性反应(筒箭毒碱和阿托品)
毒扁豆碱
首选药。②作用快、强、持久，可维持1~2天。
③局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。
④本品为叔胺类化合物，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。
⑤本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。
中毒机制：有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状，如不及时
抢救,酶发生“老化”.生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE。
解救原则：(1)消除毒物：清洗皮肤、洗胃、导泻
注意：清洗皮肤忌用热水；敌百虫中毒忌用碱性液洗胃；对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃
(2)解毒药物：阿托品解磷定
阿托品
作用：阻断M-受体，迅速解除M样症状，大剂量阻断N1受体，对抗部分中枢中毒症状。
原则：①及早、足量、反复注射阿托品，直至阿托品化。
②轻症单用阿托品，中重度中毒应与胆碱酯酶复活药合用。
缺点：不能阻断N2受体，无法对抗骨骼肌颤动和复活胆碱酯酶
碘解磷定
作用：与磷酰化ChE结合，生成磷酰化解磷定，同时使AchE游离出来，恢复水解Ach的活性。
与游离的有机磷结合形成磷酰化解磷定
特点：①对骨骼肌颤动的作用最明显，对植物神经功能的恢复较差。
②只能促进胆碱酯酶复活，不能直接对抗乙酰胆碱的作用。
③对中枢神经系统的中毒症状有一定的改善作用。
④大剂量反而抑制胆碱酯酶的活性。
⑤疗效差异：对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好；对敌百虫、敌敌畏疗效稍差；
对乐果无效，且易引起苯中毒
(3)对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液，用升压药及抗惊厥药
解毒药应用原则：联合用药；尽早用药；足量用药；重复用药
八、胆碱受体阻断药(Ⅰ)——M胆碱受体阻滞药
阿托品
：和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用，大剂量对N1受体也有阻断作用。
临床应用：①抑制腺体分泌：唾液、汗> 呼吸道、泪> 胃液>>> 胃酸
②眼：(1)扩瞳(2)眼内压升高(3)调节麻痹
③松弛平滑肌胃肠> 膀胱> 胆、尿道、支气管>子宫
④心脏：(1)心率：主要作用为心率加快，0.4~0.6mg时可出现心率短暂性轻度减慢，每分钟可减慢4~8 次
(2)房室传导加快
⑤扩张血管，改善微循环(大剂量)
⑥中枢作用：先兴奋,后抑制，较大剂量(1~2mg)兴奋延脑和大脑，中毒剂量(10mg)出现明显中枢中
毒症状
山莨菪碱：有明显抗外周胆碱作用，能解除血管痉挛，降低血粘度。用于感染中毒性休克。
东莨菪碱：中枢抑制作用：小剂量有明显镇静作用，大剂量有催眠作用、与苯海拉明用于晕船，晕车。呕吐；
中枢抗胆碱作用，抗震颤麻痹；抑制腺体分泌作用＞阿托品；外周作用＜阿托品。
九、胆碱受体阻断药(Ⅱ)——N胆碱受体阻滞药
二类骨骼肌松弛药(N2胆碱受体阻滞药)分类、特点与中毒解救
除极化型肌松药：琥珀胆碱(司可林)
作用机制N2受体结合，产生与Ach相似的，较持久的除极作用，使N2受体对Ach不起反应而使骨骼肌松弛
特点：①肌松前常出现短暂的肌束颤动②连续用药可产生快速耐受性
③过量中毒时不能用新斯的明抢救④治疗量无神经节阻滞作用
非除极化型肌松药(竞争型肌松药)：筒箭毒碱
作用机制：与Ach Ach对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛
特点：①肌松前无肌肉兴奋现象②故过量中毒时可用新斯的明解救
③吸入性全麻药和氨基甙类抗生素能加强和延长此类药物的肌松作用
④在同类阻断药之间有相加作用⑤有程度不等的神经节阻断作用
十、肾上腺素受体激动药
去甲肾上腺素只宜静脉滴注给药：口服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解
皮下注射收缩血管，发生组织坏死
静脉推注引起BP急剧升高，息率紊乱
去甲肾上腺素
1受体，使几乎全身小A、小V收缩，皮肤、粘膜血管最明显，肾血管其次，皮肤、粘膜＞肾＞脑、肝、肠系膜＞骨骼肌，仅冠状血管舒张。
激动α2受体，负反馈，NA释放减少
