瞬时外向钾电流在糖尿病心肌病电重构中的作用

Kv4.3通道蛋白在心力衰竭调节中的分子机制刘星【摘要】Kv4.3 K +channel,the core of the transient outward potassium current (Ito) functional structure,plays a crucial role in the early phase of repolarization of myocardial cells .The downregulation of Kv4.3 K +channel leads to prolongation of action potential duration ( APD) and increase of intercellular Ca 2+,thus affecting Ca 2+handling and excitation-contraction coupling in the myocardial cells .Moreo-ver,increased intracellular Ca2+could activate calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡ( CaMKⅡ) and calmodulin neural phospha-tase,which is linked to the development of myocardial hypertrophy and heart failure .Inaddition,downregulated Kv4.3 K +channel leads to CaMKⅡdissociation from Kv4.3-CaMKⅡcomplex and then activates isolated CaMKⅡ,which accellerates heart failure process .Upregula-tion of Kv4.3 K +channel inhibits excessive activation of CaMKⅡand its related harmful consequences ,hence this is likely a potential target for the therapy of heart failure .%Kv4.3通道蛋白作为瞬时外向钾电流的核心功能结构,在心肌细胞早期复极化中发挥重要作用.Kv4.3通道蛋白下调致使动作电位时程延长,钙离子内流增加,从而影响心肌细胞钙调节和兴奋收缩耦联;增加的胞内钙离子激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和钙调神经磷酸酶,导致心肌肥厚和心力衰竭的发生.此外,Kv4.3通道蛋白下调促使CaMKⅡ从Kv4.3-CaMKⅡ复合物中分离并激活,加速心力衰竭过程.上调Kv4.3通道蛋白可抑制CaMKⅡ过度活化及其严重后果,可能是治疗心力衰竭的一大靶点.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2017(038)002【总页数】4页(P163-166)【关键词】心力衰竭;Kv4.3通道蛋白;瞬时外向钾电流;钙离子激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ;心律失常;分子机制【作者】刘星【作者单位】武汉大学中南医院心血管内科,湖北武汉430071【正文语种】中文【中图分类】R541.6心肌细胞表面的钾离子通道蛋白众多，其中重要的一种就是构成瞬时外向钾电流(Ito)的通道蛋白，即Kv通道蛋白，在心肌细胞动作电位早期复极化和平台期电压水平调控中发挥重要作用。

转化生长因子β在心室结构重构和电重构中的作用付明鹏【摘要】转化生长因子β(TGF-β)是一组细胞外分泌型信号多肽.TGF-β信号主要通过膜上的受体和膜内Smad分子进行转导.最近研究证实,TGF-β与心室结构重构和电重构密切相关.TGF-β对心室结构重构的影响主要表现在促进心肌细胞肥大,同时使细胞外基质合成增加和阻碍基质的降解而导致组织纤维化改变.有限的研究结果表明,TGF-β可能通过调节肌浆网钙容量及其发生改变的频率和幅度从而减慢一过性Ca2+流到达峰值的时间和衰减的速度等途径影响心室电重构.%The type (3 transforming growth factors! TGF-p )is a group of pleiotropic cytokines,TGF-p signal is manily transduced through transmembranous receptors and intracellular mediator SMADs. Recent studies have revealed that TGF-p is closely related with ventricle structural and electrical remodeling. Its influence on ventricle structural remodeling is mainly displayed in promoting myocardial cell hypertrophy,moreover, it makes the extracellular matrix synthesis increase and inhibits extracellular matrix degradation, which will lead to tissues fibrosis. Limited studies have revealed that TGF-p may reduce the time of intracellular Ca2 + transients to peak and the rate of decay to impact electrical remodeling through the way such as adjusting sarcoplasmic Ca2 + content and the frequency and amplitude of its change.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)011【总页数】3页(P1617-1619)【关键词】转化生长因子β;心室;结构重构;电重构【作者】付明鹏【作者单位】云南省第二人民医院心内科,昆明,650021【正文语种】中文【中图分类】R318:11充血性心力衰竭发生、发展过程中的一个重要环节是心室重构，心室重构包括结构重构和电重构。

肺癌切除术后心房颤动发生的危险因素及发病机制研究进展戴伟;王小文;黄春;向小勇;蒋迎九;吴庆琛【摘要】Postoperative atrial fibrillation (POAF) is a frequent complication occurring in patients after lung cancer surgery.POAF is associated with an increased risk of mortality and morbidity,and increases the costs of the postoperative care.The underlying mechanisms involved in POAF development are multifactorial and for the moment far from being fully elucidated.This review summarized recent clinical researches on the risk factors and mechanisms of POAF,the results of which may lead to a more effective strategy for the prevention of POAF after lung cancer surgery.%术后心房颤动(postoperative atrial fibrillation,POAF)是肺癌切除术后常见并发症之一.POAF导致患者术后并发症发生率和死亡率增加、住院时间延长及住院费增加等一系列不良后果.目前,肺癌POAF的病因及具体发病机制尚未完全阐明,且缺乏有效的风险评估工具.该文就肺癌POAF发生的相关危险因素、可能发病机制等研究进展进行综述,为其防治研究提供参考.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)005【总页数】5页(P573-577)【关键词】肺癌切除术;心房颤动;危险因素;机制【作者】戴伟;王小文;黄春;向小勇;蒋迎九;吴庆琛【作者单位】重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016;重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016;重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016;重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016;重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016;重庆医科大学附属第一医院胸心外科,重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R655.3术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation，POAF）指无心房颤动（简称房颤）病史的患者，术前未发生任何类型的房颤，而在术后新发生的房颤，也叫术后新发房颤。

药理简答论述题1．简述动作电位各时相中的参与电流。

快反应细胞的动作电位时程中有多种电流参与。

动作电位0期由内向钠电流介导；复极1期主要由瞬时外向钾电流介导；平台期是内向电流和外向电流平衡的结果，内向电流为L-型钙电流和晚钠电流，外向电流为延迟整流钾电流；复极3期主要由延迟整流钾电流介导；静息期由内向整流钾电流控制。

慢反应细胞动作电位是内向电流和外向电流相互消长的结果，复极过程中，内向Na+/Ca2+交换电流逐渐减小，平台期激活的I k至舒张期也逐渐减小，而起搏电流（I f）激活，膜除极至-50mV时，T-型钙电流（I Ca(T)）激活，至舒张末期时L型钙电流（I Ca(L)）激活，进而引起动作电位。

2．简述抑制心脏钠电流对动作电位特征的影响及对心脏传导性、自律性、不应期的影响。

抑制钠电流可使动作电位0相除极速率减慢，动作电位超射值降低，降低快反应自律细胞的自律性，减慢快反应细胞的传导性，延长快反应细胞的不应期。

3．抗心律失常药物的分类，各类特点及代表药。

抗心律失常药分为四大类：Ⅰ、钠通道阻滞药；Ⅱ、β肾上腺素受体拮抗药；Ⅲ、延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）；Ⅳ、钙通道阻滞药。

Ⅰ类-钠通道阻滞药根据钠通道阻滞药的作用强度，本类药物又分为三个亚类，即Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc。

Ⅰa类适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程，且以延长有效不应期更为显著，代表药有奎尼丁，普鲁卡因胺等。

Ⅰb类轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，降低自律性, 缩短或不影响动作电位时程，代表药有利多卡因，苯妥英等。

Ⅰc类明显阻滞钠通道，显著降低动作电位 0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显，代表药有普罗帕酮、氟卡尼等。

Ⅱ类-β肾上腺素受体拮抗药减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性，代表药有普萘洛尔等。

Ⅲ类-延长动作电位时程药抑制多种钾电流，延长动作电位时程和有效不应期，但对动作电位幅度和去极化速率影响很小，代表药有胺碘酮等。

for PLASMINOGEN as a shared genetic risk factor of coronary arterydisease and periodontitis[J]Circ Cardiovasc Genet，2015，8(1)：159—167[29]Zhou X,Han X,Wittleldt A,et al.Long non-coding RNAANRILregulatesinflammatoryresponsesasanovelcomponentof NF-k B pathway[].RNA Biol,2016,13(1):98—108. [30]HoldtLM，Ho f mannS，SassK，etal AluelementsinANRILnon-coding RNA at chromosome9p21modulateatherogenicce l functionsthroughtrans-regulationofgenenetworks[J]PLoS Genet，2013，9(7)：e1003588[31]Zhou X，Han X，Wi t feldt A，etal Long non-coding RNAANRILregulatesinflammatoryresponsesasanovelcomponentofNF-kappaB pathway[].RNA Biol,2016,13(1)：98—108.[32]HarismendyO，NotaniD，Song X，etal9p21DNA variantsassociated withcoronaryarterydiseaseimpairinterferon-gamma signa l ingresponse[J]Nature，2011，470(7333)：264—268 [33]Ba t leTE，LynchRA，FrankDA Signaltransducerandactiva-toroftranscription1activationinendothelialce l sisanegative regulatorofangiogenesis[J]CancerRes，2006，66(7)：3649—3657[34]Katze MG，HeY，Gale M，Jr Virusesandinterferon：afightforsupremacy[J]NatRevImmunol，2002，2(9)：675—687(收稿日期：2019—07—18)ACEI和ARB类药物在心房颤动治疗中的应用房越，梁兆光摘要：心房颤动是临床最常见的心律失常之一。

钾离子通道相关疾病作者：马艳芳赵秀丽杨春丽拜承萍来源：《医学信息》2015年第03期摘要：钾离子通道种类繁多，分布广泛，功能复杂，参与多种疾病的发生发展。

离子通道病的提出，为许多疾病的治疗提供了新的思路。

本文就钾离子通道相关疾病做一简要综述，为临床新药的研究提供精确的分子靶点。

关键词：钾离子通道；相关疾病；离子通道病在离子通道中，钾离子通道是目前发现的亚型最多、功能最复杂的一类离子通道，也是临床与科研的热点领域[1]。

新近研究发现钾离子通道与很多疾病有关系，并提出了"离子通道疾病"这一概念。

复习相关文献，总结钾离子通道具体与哪些疾病有关或关系较为密切，为钾离子通道制剂的临床应用提供参考。

1 钾离子通道的分类钾离子通道是一类存在于生物膜上并对钾离子具有一定选择性通透能力的蛋白复合物，它能控制细胞膜内外钾离子的动态平衡，调节细胞膜电位，参与一系列生理或病理生理过程[2]。

钾离子通道的分类很多，根据钾通道的特性分为5类，简述如下。

1.1 电压依赖性钾通道（Kv）电压依赖性钾通道（Kv）[3]，又称电压敏感性钾通道（Kv），根据PCR等技术，Kv又可分为Kv1 ，Kv2，Kv3，Kvβ等若干类型，每一类型通道根据不同功能又可分为若干亚型，如；Kv4.2 ，Kv1.3，Kv1.5等，亚型之间电生理与药理学功能有很大不同；此外，Kv通道超家族包括Kvα亚单位和辅助亚单位两部分，根据Kvα亚单位的编码来源，Kv通道超家族又可分为三大亚家族分别是：Shaker 类Kv 亚单位、ether-a-go-go （eag）类Kv亚单位、KvLQT1 （KCNQ）类Kv 亚单位[4]。

1.2 瞬时性外向钾通道（transient outward K channels，Ito）瞬时性外向钾通道，主要位于心肌细胞膜上，参与形成去极化时的一过性外向钾电流（Ito）。

影响动作电位的时程和兴奋的传导，参与心率失常的发生。

目录1 瞬时外向钾电流在糖尿病心肌病电重构中的作用 (1)1.1 中文摘要 (1)1.2 英文摘要 (3)1.3 前言 (6)1.4 1.5 1.6 材料与方法 (8)结果 (20)讨论 (29)1.7 结论 (38)1.8 参考文献 (39)1.9 英汉缩略词对照表 (44)2 致谢 (46)3 糖尿病的发病机制及诊断治疗（综述） (48)瞬时外向钾电流在糖尿病心肌病电重构的作用摘要目的：糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy, DCM)严重心律失常的发生率非常高，其一旦发生不仅恶化心功能加重心肌损伤，而且极易导致患者死亡。

目前多数学者认为糖尿病心肌病恶性心律失常的发生与心室肌电重构现象有关。

Tomaselli在对心衰及心室肥大研究中发现心室电重构表现为动作电位时程(Action potential duration, APD)和有效不应期（Effective refractory period，ERP）延长，复极延迟[1],但是其细胞离子流变化基础尚不完全清楚，而多数认为是由瞬时外向钾电流（Transient outward potassium current，Ito）减少引起[2]。

目前对于糖尿病心肌病心电重构研究较少，尚不清楚在糖尿病心肌病电重构中Ito 是否起重要作用。

本研究通过链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）腹腔注射建立糖尿病大鼠糖尿病心肌病模型，利用膜片钳技术检测大鼠心室肌细胞Ito变化，从而了解其在电重构中的作用。

方法：本实验选用20只健康成年SD大鼠作为实验大鼠，随机分为两组：1）对照组（n=10）,2)DCM组（n=10）。

对照组持续喂养普通饲料，DCM组持续喂养高脂饲料12周。

通过药物诱导建立糖尿病心肌病模型：在DCM组使用1％链脲菌素腹腔注射，对照组则以等量柠檬酸缓冲液腹腔注射。

通过病理组织学证实为糖尿病心肌病心肌病理学改变。

建模成功后分别对两组大鼠采用改进的耐钙成年大鼠急性酶分离方法分离心肌细胞，运用膜片钳技术以全细胞模式分别记录两组大鼠心室肌单细胞的Ito和膜电容，并运用Clampfit 10.1、OriginPro 8.0软件进行数据分析作图以及SPSS11.0软件分析比较两组大鼠心室肌的Ito的变化。

普伐他汀减轻大鼠急性心肌梗死后瞬时外向钾电流的表达杨海燕;佘强;张玉方【摘要】Objective To investigate pravastatin effects on acute myocardial infarction (AMI) in rat. Methods AMI model was developed by the left anterior descending coronary artery ( LAD) ligation in rats and the animals were randomly divided into 24-hour group, 1-week group, 4-week group and pravastatin group(20 mg/kg). Accordingly, the sham-operation group was established. Kv1. 4 、Kv4. 2 and Kv4. 3 mRNA and protein were measured with free right ventricular wall of each group using Real-time polymerase chain reaction (real time-PCR) and western blot. Results The expression of Kvl. 4 mRNA and protein was up-regulated after 24 hours in AMI; the expression of Kv4. 2 and Kv4. 3 mRNA and protein was down-regulated, the former lowest in 4-week group and the latter lowest in 24-hour group; Kvl. 4 mRNA ( P < 0. 01 ) and protein ( P < 0. 05 ) of pravastatin group was lower than 4-week group, Kv4. 2 ( P < 0. 05 , P < 0.05) and Kv4. 3 ( P < 0. 01, P < 0. 05 ) mRNA and protein of pravastatin group were higher than 4-week group. Conclusions The expression of Kvl.4 mRNA and protein increased while Kv4. 2 and Kv4. 3 mRNA and protein depressed after AMI in rat, pravastatin may decrease the variance of Ito.%目的探讨普伐他汀对大鼠急性心肌梗死(AMI)后瞬时外向钾电流(Ito)表达的影响.方法结扎大鼠前降支建立AMI模型,分为24h组、1周组、4周组及普伐他汀干预(20 mg/kg)组,并设假手术组,real-time PCR及Western-blot分别检测大鼠右心室游离壁Kvl.4、Kv4.2、Kv4.3 mRNA及蛋白质表达.结果 Kvl.4 mRNA及蛋白质表达在AMI后24h开始增高；Kv4.2 mRNA及蛋白质表达在AMI后24h逐渐降低,4周组更低；Kv4.3 mRNA及蛋白质表达在AMI后各时间点均降低,24h组最低；普伐他汀组与4周组比较,Kv1.4 mRNA(P ＜0.01)及蛋白质(P＜0.05)表达更低,而Kv4.2(P ＜0.05,P＜0.05)、Kv4.3(P＜0.01,P＜0.05) mRNA及蛋白质表达增高.结论大鼠AMI后Kv1.4 mRNA及蛋白质表达明显增高,而Kv4.2、Kv4.3 mRNA及蛋白质表达明显降低,普伐他汀可能减轻上述变化.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2013(033)004【总页数】4页(P472-475)【关键词】急性心肌梗死;瞬时外向钾电流;普伐他汀;大鼠【作者】杨海燕;佘强;张玉方【作者单位】重庆市第三人民医院老年心血管科,重庆400014;重庆医科大学附属第二医院心血管内科,重庆400016;重庆市江北区第一人民医院药剂科,重庆400020【正文语种】中文【中图分类】R541.4急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后心肌细胞膜离子通道的异常活动，形成电重构，可能是导致AMI后出现心律失常的原因。

整流是一种物理现象，指正方向的导通远远大于逆方向的导通。

就电学而言，指的是电流在导体内流动时，正方向的电导（ conduction ）远远大于逆方向的电导。

从钾离子流来说，当膜电位处在钾的电－化学平衡电位（ E K ）时，净跨膜钾流为零。

当膜电位负于 E K 时， K + 内流；而当膜电位正于 E K 时， K + 外流。

前者为内向电流，后者为外向电流。

如果不存在整流现象的话，钾流的电流－电压关系应是一条直线或基本上是一条直线。

图 4 － 2 是兔心室肌细胞 I K1 电流的电流－电压关系曲线。

横轴是膜电位， 0 左侧细胞内为负， 0 右侧细胞内为正。

纵轴是膜电流，本图为I K1 钾电流， 0 以下为内向电流， 0 以上为外向电流。

从本图可以看出，当膜电位负于－ 80mV 时（超极化）， I K1 的 K + 流呈直线向下的内向电流。

当膜电位去极化时， I K1 的 K + 流没有按内向电流的斜率呈直线向上的外向电流，而是趋向平坦，也就是向下移位或内向移位，这就是内向整流现象，故 I K1 钾流又称为内向整流钾流。

图 4－2 兔心室肌细胞 I K1 电流的电流－电压关系曲线实验证明， I K1 通道的内向整流现象并非由于门控活动引起，而是膜电位去极化时，细胞内的 Mg 2+ 和多胺（如腐胺、亚精胺、精胺）移向 I K1 通道内口并堵塞之，钾离子不能循 I K1 通道外流，从而出现内向整流现象。

在实验中，如果移去细胞内的 Mg 2+ 和多胺，则 I K1 通道的内向整流现象消失。

快反应心肌细胞在静息电位（或最大舒张电位）水平时， I K1 通道处于开放状态。

在动作电位去极化的过程中，由于内向整流现象， I K1 通道逐步被堵塞，到去极化达－ 20mV 以上时， I K1 通道几乎完全被堵塞，K + 通过 I K1 通道的外流量几乎为零。

正由于 I K1 通道的内向整流特性和 I K 通道的延迟激活特性，细胞内 K + 很难流出细胞外，造成复极化困难而使动作电位呈现平台期。