对肿瘤干细胞的认识和可调控的意义

肿瘤干细胞与EMT肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。

肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。

上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。

EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。

实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。

到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。

EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法3。

近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点4。

肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。

诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。

然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。

下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。

连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路：EMT和CSC的形成均是动态的过程，受到TGFβ、Wnt /β-catenin、Hedgehog、Notch等多种信号通路的调控。

TGFβ作为多功能的细胞因子，可诱导EMT的发生，研究表明，在TGFβ诱导EMT产生时可获得肿瘤起源干细胞（tumor-initiating stem cells，TISCs)，且转录因子SNAIL和Nanog的上调参与其中5。

转录因子对肿瘤细胞增殖与转移的调控机制随着时代的不断进步和科学技术的不断发展，人们对于肿瘤的认识也越来越深刻。

虽然我们现在已经掌握了很多有关肿瘤的基础知识，但是针对肿瘤的治疗仍然存在很多难题。

其中，肿瘤细胞的增殖和转移一直是困扰医学领域的热点问题，因此研究肿瘤细胞增殖和转移的调控机制，对于探寻肿瘤的病理生理学过程以及探讨更加有效的治疗手段都具有非常重要的意义。

转录因子是一类能够控制基因转录的蛋白质，它能够调控DNA的转录过程，从而决定了细胞的发育、增殖和分化。

在肿瘤的发生和发展过程中，转录因子也发挥着不可或缺的作用。

因此，研究转录因子在肿瘤细胞增殖和转移中的调控机制，对于深入探究肿瘤的分子机理，防治肿瘤疾病具有十分重要的意义。

首先，转录因子通过调控细胞周期进程来影响肿瘤细胞的增殖。

具体来说，转录因子可以促进肿瘤细胞的增殖，也可以抑制肿瘤细胞的增殖。

例如，MYC是一种常见的转录因子，在肿瘤细胞增殖中起着至关重要的作用。

一些研究表明，MYC通过控制细胞周期调控基因的表达，促进细胞周期进程，从而调控肿瘤细胞的增殖。

同时，MYC还可以调控一些与细胞凋亡有关的基因，抑制肿瘤细胞的凋亡，从而增加肿瘤细胞的生存率。

因此，对于肿瘤的治疗，MYC可能是一个十分有意义的治疗靶点。

其次，转录因子还可以通过调控肿瘤细胞的转移来影响肿瘤的恶性程度。

肿瘤细胞的转移是肿瘤的恶性演变过程中最重要的阶段之一，它是形成远处器官转移的前提条件，也是肿瘤治疗失败的主要原因。

研究发现，在肿瘤细胞转移的过程中，转录因子PLAY在其中起到了重要的作用。

PLAY是一种转录因子家族，PLAY基因家族在多种肿瘤中被异常激活，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。

通过调控PLAY在肿瘤细胞中的表达，可以有效地抑制肿瘤细胞的转移，从而达到治疗肿瘤的目的。

除了以上提到的两点外，还有一些其他的转录因子也参与了肿瘤细胞增殖和转移的调控过程。

例如，FOXA1在肺癌中的低表达可降低癌细胞增殖和迁移的能力，而FOXC1通过促进上皮细胞内皮转化过程进而影响肿瘤细胞转移。

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤干细胞相互调控作用的研究进展①解营利②李鹏辉杨嘉蒙陈衍秦鸿雁胡昳旸（空军军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室，西安710032）中图分类号R730.51R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）22-2745-09［摘要］肿瘤干细胞（CSCs）在肿瘤中数量极少，但在肿瘤发生、发展、扩散乃至复发的过程中发挥关键作用。

CSCs具有无限的自我更新、多向分化以及在体内诱发肿瘤形成的能力。

与此同时，CSCs塑造了适宜自身生存的肿瘤免疫微环境，以支持肿瘤生长。

其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤组织中最丰富的免疫细胞，受CSCs募集在肿瘤中累积，并通过直接或间接的方式为CSCs提供信号，增强CSCs的“干性”。

本文以肝癌、乳腺癌、胶质瘤和胰腺癌为模型，详细讨论TAMs与CSCs 间的相互作用，以期为TAMs介导干预CSCs进行肿瘤免疫治疗提供新思路。

［关键词］肿瘤干细胞；肿瘤相关巨噬细胞；肝细胞癌；乳腺癌；胶质瘤；胰腺导管腺癌Progress in"cross-talk"between tumor-associated macrophages and cancer stem cellsXIE Ying-Li，LI Peng-Hui，YANG Jia-Meng，CHEN Yan，QIN Hong-Yan，HU Yi-Yang.Department of Medical Genetics and Developmental Biology，School of Basic Medicine，Air Force Medical University，Xi'an710032，China ［Abstract］Cancer stem cells（CSCs），as a small subset of cells within the bulk tumor mass，play a key role in tumor initia‐tion，progression，metastasis and recurrence.CSCs possess the ability of unlimited self-renew，multiple differentiate and initiating tumor formation in vivo.Meanwhile，in order to promoting tumor growth，CSCs gradually create a permissive tumor immune microenvi‐ronment.Therein，tumor-associated macrophages（TAMs），as the most abundant immune cells within tumor，recruited by CSCs and accumulated in tumors，are reported to provide pivotal signals directly or indirectly to enhance the"stemness"of CSCs.In this review，we summarize the molecular interactions between TAMs and CSCs in some malignant tumor，such as hepatocellular carcinoma，breast cancer，glioma and pancreatic ductal adenocarcinoma，to provide new strategy for establishment of the TAMs-mediated therapeutic in‐tervention on CSCs.［Key words］Cancer stem cells；Tumor-associated macrophages；Hepatocellular carcinoma；Breast cancer；Glioma；Pancreatic ductal adenocarcinoma癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，严重威胁我国人群的健康状况。

研究干细胞意义
干细胞是一种具有自我复制和分化能力的细胞，可以分化成各种不同类型的细胞，包括神经细胞、心脏细胞、肝细胞等。

因此，干细胞研究具有重要的意义。

干细胞研究可以为医学领域带来巨大的进展。

干细胞可以用于治疗许多疾病，如癌症、心脏病、糖尿病等。

干细胞可以分化成患者需要的细胞类型，然后移植到患者体内，以替代受损的组织或器官。

这种治疗方法被称为干细胞治疗，已经在一些国家得到了广泛的应用。

干细胞研究可以帮助我们更好地了解人类发育和疾病的机制。

干细胞可以分化成各种不同类型的细胞，这使得科学家可以研究这些细胞在发育和疾病过程中的作用。

例如，干细胞可以用于研究癌症的发生和发展机制，以及开发新的癌症治疗方法。

干细胞研究还可以为药物研发提供新的平台。

干细胞可以用于测试新药物的安全性和有效性，这可以减少动物实验和临床试验的数量，从而降低研发成本和风险。

干细胞研究还可以为生物学和生命科学领域带来新的发现。

干细胞的自我复制和分化能力使得它们成为研究细胞分化和再生的理想模型。

通过研究干细胞，科学家可以更好地了解细胞分化和再生的机制，从而为生物学和生命科学领域带来新的发现。

干细胞研究具有重要的意义，可以为医学、生物学和生命科学领域带来巨大的进展。

随着技术的不断进步和研究的深入，相信干细胞研究将会为人类带来更多的惊喜和突破。

细胞融合与肿瘤干细胞近年来，随着肿瘤起源的干细胞假说逐渐得到人们的认可，使人们开始从新的角度思考肿瘤的起源问题。

长期以来，人们发现肿瘤细胞具有非整倍体及染色体紊乱的特征，而细胞融合的实验也发现融合的细胞也具有这种特征。

因此，猜想肿瘤的这些特征是否与发生细胞融合有关？进一步推论，肿瘤细胞和巨噬细胞或其他迁移来的骨髓源细胞(BMDCs)发生融合是否可以解释这一现象呢？而BMDCs-肿瘤细胞融合在许多动物模型和人类肿瘤也已经检测到。

发育生物学的研究表明上皮-间质转换(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是发育过程中的一个极其重要的环节，而在肿瘤侵袭和转移过程被激活。

在诱导人乳腺上皮EMT过程中，乳腺上皮出现间质的特征并表达了干细胞的表面标记，具有干细胞样特性。

从乳腺上皮分离的干细胞样细胞也表达与经历EMT过程的乳腺上皮相似的标记。

因此，EMT过程与上皮干细胞样特性的获得具有某种联系。

本文将主要探讨肿瘤发生过程中肿瘤干细胞、细胞融合和EMT间的联系。

一、肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)CSCs在前面已有详细介绍。

在这里，仅简单提及。

CSCs指那些有自我更新能力的肿瘤细胞，能够产生不同表型，区别于其他细胞的恶性干细胞。

不同组织的干细胞具有不同的内在自我更新能力和分化成特定细胞的能力【1，2】。

大多数肿瘤具有一群异质性细胞，这群细胞的增殖潜能和移植成瘤能力与其他细胞不同。

CSCs在造血系恶性肿瘤第一次被阐明，这群细胞仅有一小部分即可成瘤【3-6】。

CSCs可以通过它们的表面标记来鉴定和富集【4，7-11】。

在移植实验中，这些细胞产生新的肿瘤，包含有新的CSCs和不成瘤的异质性群体。

迄今为止，CSCs已经在乳腺癌【1，2】和中枢神经系统肿瘤【13-16】等众多肿瘤中得到鉴定。

CSCs是否来源于正常的组织源干细胞、骨髓源干细胞或经历了分化和转分化的成熟细胞，仍然不清楚。

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干细胞和肿瘤干细胞：干细胞和肿瘤干细胞的相同点：肿瘤干细胞和干细胞在生物学特性和生长调控机制等诸多方面有着极其相似的生物学行为，主要相似之处有：①二者具有相似的调节生长的机制。

有证据表明许多与肿瘤有关的调节途径也调节正常干细胞的发展，例如：凋亡抑制基因bcl-2可在体外增加HSC的数量。

其他与癌变有关的信号途径如Wnt，Notch，Shh，Bmi-1等在调节干细胞自我更新的同时也在肿瘤中起作用[10-11]。

②干细胞具有迁移的特性，而癌细胞有转移的能力。

Tu等[12]认为干细胞的迁移和癌细胞的转移，皆受特异化学因子及其受体的调节。

干细胞迁移到特定的组织和器官，而这可以解释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。

③干细胞与癌细胞在一定的条件下是可以转化的，如生殖嵴或胚胎植入体内可以诱导成畸胎瘤，而畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。

④肿瘤干细胞与HSC一样，可以分为肿瘤干细胞、短期增生细胞、分化细胞。

⑤肿瘤起源于干细胞。

有人认为单一细胞获得4~7次突变将发生恶性转化[13]。

组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。

尽管大多数肿瘤转化突变的靶细胞并不清楚，但是已有相当多的证据表明某些结肠癌和白血病产生于积累多次突变的干细胞。

⑥干细胞与肿瘤干细胞都具有端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化体细胞不具有端粒酶活性。

⑦二者均具有自我更新和无限增殖能力。

⑧自我更新能力。

⑨组织特异分化能力，肿瘤干细胞能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤。

⑩不对称分裂能力。

干细胞和肿瘤干细胞的不同点：但肿瘤干细胞也具有不同于干细胞的特点：①自我更新信号传导途径的负反馈调节机制被破坏，肿瘤干细胞具有无限增殖和无自稳定性，而正常干细胞的增殖具有自稳性，其数目保持恒定。

②缺乏分纯成熟能力，晚期肿瘤细胞没有分化为成熟细胞的能力，说明其分化程序异常，这与有着正常分化程序的干细胞不同。

对肿瘤干细胞理解错误的是得分/总分•A.源于正常的干细胞或祖细胞•B.比肿瘤细胞对肿瘤治疗药物更加敏感2.00/2.00•C.可以不断的自我更新•D.可以分化成多种类型的肿瘤细胞B2单选(2分)对肿瘤细胞“有氧糖酵解”理解错误的是得分/总分•A.肿瘤细胞可以获得大量ATP•B.肿瘤细胞可以通过有氧糖酵解获得大量的中间产物。

0.00/2.00•C.肿瘤细胞的有氧糖酵解与癌基因的过度激活和抑癌基因失活直接有关•D.肿瘤细胞通过有氧糖酵解可以产生大量乳酸，使肿瘤细胞的微环境酸化，从而起到保护自身的作用A B周期中细胞转化为G期细胞，多发生在哪个时期得分/总分•A.G2•B.S•C.G12.00/2.00•D.MC2单选(2分)有丝分裂过程中，姐妹染色单体着丝粒的分离发生在得分/总分•A.前中期•B.中期•C.末期•D.后期2.00/2.00D3单选(2分)期的描述，哪一个是错误的下列关于G1得分/总分•A.是细胞周期的起始阶段，子代细胞诞生是其开始的标志•B.合成细胞生长所需要的各种蛋白质、糖类、脂质和DNA2.00/2.00•C.不同细胞的G1期时间长短相差可能很大•D.存在限制点或者检验点，对细胞状态进行监控B4单选(2分)关于高等植物细胞的细胞分裂，下列哪个描述是错误的得分/总分•A.染色体DNA进行半保留复制•B.通过细胞板完成胞质分裂•C.细胞周期也含有G1、S、G2、和M四个时期•D.没有中心粒，也不会组装纺锤体2.00/2.00D5单选(2分)有丝分裂后期，因为哪种结构的解聚变短而引起染色体移向细胞的两极得分/总分•A.星体微管•B.动粒微管2.00/2.00•C.极间微管•D.核纤层骨架B如果Rb蛋白不能抑制E2F的活性，细胞很可能癌变对将M期细胞胞质成分注射到G1期细胞中，G1期细胞将进行DNA复制错从分子水平看，检验点是细胞周期事件转换的调控信号通路对高等生物体细胞周期的4个时相中，时间长短最为恒定的M期对DNA半保留复制所需的新组蛋白，是在G1 期合成的错以下哪种细胞骨架结构对秋水仙素最为敏感得分/总分A.细胞质微管2.00/2.00B.中心粒微管C.鞭毛微管D.纤毛微管A2单选(2分)相对最稳定且没有极性的细胞骨架是得分/总分A.微管B.中间丝2.00/2.00C.微丝D.无B3单选(2分)马达蛋白不与下列哪种细胞骨架结合得分/总分A.微丝B.无C.微管D.中间丝2.00/2.00D4单选(2分)下列哪个不是微管组织中心得分/总分A.高尔基体的反面膜囊区域B.中心体C.基体D.微管蛋白二聚体2.00/2.00DA、最近一些文献显示，高尔基体的反面膜囊区域也有组织微管组装的能力。

肿瘤干细胞研究的三大经典通路：Notch、Hedgehog和Wnt经典通路，搭伙肿瘤干细胞，即可再续辉煌。

肿瘤干细胞——肿瘤死灰复燃的“星星之火”，其重要性不言而喻。

而其信号通路与调节机制一直都是肿瘤治疗的新靶点、新希望。

在本讲《文献精读》课程中，将由解螺旋·芹菜老师带领各位学员细品肿瘤干细胞研究领域里的里程碑式经典综述《Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update》，看看Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路是如何助力肿瘤干细胞，在机体内兴风作浪的。

01为了解开肿瘤干细胞的神秘面纱，课程在前期诸多研究的基础上，总结了肿瘤干细胞的特点（如自我复制、分化能力）与分类。

同时，详细介绍了肿瘤衍生的两大理论模型——随机模型（Stochastic model）和肿瘤干细胞模型（Cancer stem model）。

此外，也总结了不同组织肿瘤干细胞所具有的表面抗原标志物的类型与特点。

02放化疗这种传统的肿瘤治疗方法，可以说是杀敌一千，自毁百八，具有较强的副作用，如易产生治疗抗性、癌症复发和转移等。

而为了实现对肿瘤的精确打靶，现如今已研发应用于临床的靶向治疗药物：单抗、酪氨酸激酶抑制剂。

即便如此，肿瘤复发率一直居高不下，细究下来主要是因为肿瘤干细胞对治疗产生抵抗作用。

因而，文献中也总结了肿瘤干细胞抗性产生的分子机制，其中，肿瘤干细胞增多、肿瘤微环境改变以及异常分子信号通路被激活，这三大因素最为常见。

03接下来，课程先是介绍了肿瘤干细胞中最为重要的分子信号通路，如STAT3、Wnt、PI3K/Akt、NANOG、NF-kB、Notch、PTEN、Hedgehog，在肿瘤发生发展过程中所发挥的作用。

随后着重比较了Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路在哺乳动物里的亚型、正常组织&肿瘤分布、生物学作用、以及通路中主要的转录因子和调控基因的差异。