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GLUT4与胰岛素抵抗高璐综述，于德民审校天津医科大学代谢病医院，天津，300070国外医学内分泌学分册，2002年9月，22(5):308-310摘要：大量研究证实，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达或活性下降导致的骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、利用的减少是胰岛素抵抗的重要分子基础。
对GLUT4分子表达的研究有助于进一步阐明胰岛素抵抗的发生机制和发现防治胰岛素抵抗的新方法。
关键词：葡萄糖转运蛋白4；胰岛素抵抗；2型糖尿病中图分类号：R589.102 文献标识码：A文章编号：1003-5435(2002)05-0308-03人类肥胖及2型糖尿病（动脉）的一个重要病理特征是对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗。
由于上述过程是由位于细胞外膜上的葡萄糖转运体4（GLUT4）介导，因此GLUT4基因被认为是胰岛素抵抗的一个重要候选基因。
近年来，国内外的大量研究致力于探讨GLUT4基因表达和（或）蛋白功能的缺陷导致胰岛素抵抗的可能机制。
对这些缺陷了解的不断加深将对治疗和预防与胰岛素抵抗有关的疾病具有重要意义。
1 GLUT4的结构、分布及功能GLUT4是一种膜蛋白，分子量约45～55 ku，基本结果有12个跨膜片段（M1～M12）组成。
人类与大鼠GLUT4约有95%以上的核苷酸序列是相同的，提示GLUT4在进化上的保守性和功能上的重要性。
GLUT4仅存在于胰岛素敏感的骨骼肌、心肌和脂肪细胞中。
在没有胰岛素刺激时主要位于细胞内的贮存囊泡内。
当胰岛素与受体结合后，激发一系列级联效应，导致富含GLUT4的囊泡向细胞外膜移动，囊泡膜与细胞外膜融合，GLUT4转位至细胞外膜且活性最佳，与葡萄糖结合并发生结构改变，将葡萄糖转运至细胞内后恢复原来结构。
这一过程很容易被逆转，当循环胰岛素水平下降时，GLUT4通过吞饮作用从细胞外膜清除并回到贮存囊泡中。
由此胰岛素敏感组织可迅速对循环胰岛素水平作出反应，保持血糖平衡。
2 GLUT4的组织特异性调节啮齿类动物及人类在胰岛素抵抗状态下，GLUT4的表达显示的组织特异性调节，即在脂肪细胞中表达下降，但在骨骼肌中则被保护。
糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性研究进展糖尿病和肿瘤是两种常见的疾病，它们对人体健康造成严重威胁。
最近的研究表明，GLUT4可能在糖尿病和肿瘤的发展中发挥重要作用。
GLUT4是一种葡萄糖转运蛋白，它主要存在于肌肉和脂肪细胞中，是细胞摄取葡萄糖的主要通道。
在正常情况下，GLUT4能够帮助细胞摄取适量的葡萄糖以满足能量需求。
GLUT4与糖尿病和肿瘤的关系一直备受关注。
本文将就糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性的研究进展进行讨论。
研究表明，糖尿病与GLUT4相关性的主要原因之一是GLUT4的表达和功能受到调控的失调。
在正常情况下，胰岛素能够促进GLUT4在细胞膜上的转位，增加葡萄糖的摄取。
糖尿病患者体内的胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足会导致GLUT4转位受阻，从而影响葡萄糖的摄取。
糖尿病患者体内的葡萄糖水平较高，促使胰岛素不断分泌，加剧了GLUT4的抑制作用，导致GLUT4功能受到严重影响。
研究人员普遍认为，通过调控GLUT4的表达和功能，可以有效改善糖尿病患者的症状和合并症。
除了糖尿病外，GLUT4与肿瘤发展之间的关系也备受关注。
研究发现，许多肿瘤细胞对葡萄糖的需求量较大，GLUT4在肿瘤细胞中的表达水平也较高。
这表明，肿瘤细胞可能通过提高GLUT4的表达水平来增加对葡萄糖的摄取，以满足其快速生长和增殖的能量需求。
一些研究人员开始探索利用GLUT4作为肿瘤治疗的靶点，通过干扰GLUT4的功能来抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
实验结果显示，通过抑制GLUT4的表达或功能，可以显著降低肿瘤细胞的生长速率，因此GLUT4可能成为一种新的肿瘤治疗靶点。
尽管研究表明GLUT4在糖尿病和肿瘤发展中发挥着重要作用，但GLUT4的作用机制和调控方式仍然有待进一步探索。
目前，研究人员已经发现了一些与GLUT4相关的新靶点，如miRNA和蛋白酶等，这些靶点可能通过调控GLUT4的表达和功能来影响糖尿病和肿瘤的发展。
未来，通过深入研究这些新靶点的作用机制，有望找到新的治疗策略，为糖尿病和肿瘤的治疗带来新的突破。
胰岛素与它的受体作用的生物化学机制胰岛素是人体内分泌的一种多肽类激素，能够促进机体对葡萄糖等营养物质的利用和存储，从而维持血糖水平的稳定。
胰岛素的受体也是一种蛋白质，被称为胰岛素受体（insulin receptor，IR），是能够识别和结合胰岛素的膜受体。
当胰岛素与IR结合时，会引起几个级联反应，最终导致细胞内某些酶的激活，从而促进葡萄糖等营养物质的吸收和利用。
胰岛素受体的结构IR是一种由两个α和两个β亚基组成的膜受体，总分子量为320 kDa。
其中α亚基为外显子区域，跨过细胞膜，起到信号转导的作用；β亚基则为内显子区域，包括胰岛素结合区域、酪氨酸激酶活性区域和C末端区域等，负责具体的信号通路。
IR的胰岛素结合区由两个α亚基组成，共有6个结构域，分别为L1、CR、L2、FnIII-1、FnIII-2和FnIII-3。
其中CR为胰岛素识别区，与胰岛素结合后能引起α亚基的构象变化，从而激活IR的酪氨酸激酶活性。
FnIII域则为蛋白质-蛋白质相互作用域，可以与IR的下游信号传导分子ITAM和SH2等结合。
IR的信号转导通路胰岛素结合后，会引起IRα亚基的构象变化，从而激活其酪氨酸激酶活性。
IR的酪氨酸激酶在激活后能磷酸化多个下游信号传导分子，包括IRS（IRS-1和IRS-2等）、SHC、GRB2和PTB等。
这些下游分子能进一步介导多个途径的信号转导。
其中最主要的信号通路是PI3K/Akt。
当IRS被磷酸化后，能够结合PI3K，引起PI3K的激活，并且使PI3K能产生PIP3。
PIP3在细胞膜上集聚后能使Akt（蛋白激酶B）被激活，而Akt的激活会引起多个下游事件，包括增强葡萄糖转运体GLUT4的转运，促进糖原合成和抑制糖原分解等。
此外，PI3K/Akt通路还能介导细胞增殖、分化和凋亡等多个生命过程。
胰岛素受体的缺陷与糖尿病胰岛素受体缺陷是糖尿病的常见病因之一。
一些胰岛素受体基因的突变会导致胰岛素受体功能缺陷，例如IR外显子区的突变会影响胰岛素的结合和IR的三维结构；β亚基的缺失或突变则会影响IR的酪氨酸激酶活性或信号通路。
胰岛素抵抗与糖、脂代谢紊乱【关键词】胰岛素抵抗;脂代谢紊乱;糖代谢紊乱在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)处于核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。
目前将胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖耐量减低、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合,统称为胰岛素抵抗综合征。
尽管有很多遗传因素可诱导IR产生，但目前认为IR最主要的诱因是过量的糖和脂肪。
高糖和高脂均能引起肌肉和脂肪组织的IR,高脂还能导致肝脏IR 的产生。
高脂喂养动物或者静脉输注高脂均能破坏葡萄糖的转运而迅速形成IR。
血浆中脂类水平的升高,主要是游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量增加是导致IR的重要原因〔1〕。
2型糖尿病血糖过高会引起胰腺β细胞分泌胰岛素减少,高血糖本身还进一步导致IR 〔2〕。
现就IR与糖、脂代谢紊乱的关系综述如下。
1 脂代谢紊乱与IR1.1 FFA升高与IR FFA是引起IR的最主要非激素物质之一，可通过多种方式干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢,能破坏胰岛素敏感组织中的胰岛素表达。
肝脏高水平的FFA使肝糖异生和糖原分解增加,还抑制肝细胞对胰岛素的灭活〔3〕，同时，FFA能启动纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI1)在肝脏的合成〔4〕。
在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的摄取和氧化〔5〕。
体内FFA长期升高还会耗竭胰岛β细胞的分泌，导致其凋亡。
在脂肪组织中，FFA抑制脂蛋白脂酶的活性，该酶由胰岛素激活，酶活性下降导致循环过程中的FFA进一步积累，不能被及时清除，转移至其他非脂肪组织中堆积〔6〕。
肥胖者FFA水平升高是很普遍的一种现象,而且血浆FFA水平快速升高产生的IR具有剂量依赖性。
Randle〔7〕早在40多年以前提出葡萄糖脂肪酸循环假设,认为肥胖和2型糖尿病人血浆FFA水平升高,脂肪酸β氧化增强,可竞争性抑制葡萄糖氧化利用,产生和加重IR。
