《新药开发基础知识》128519 PPT课件

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每天都是美好的一天，新的一天开启 。20.12.2020.12.2003:1703:17:4003:17:40Dec-20
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务实，奋斗，成就，成功。2020年12月20日 星期日3时17分 40秒Sunday, December 20, 2020
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抓住每一次机会不能轻易流失，这样 我们才 能真正 强大。20.12.202020年 12月20日星期 日3时17分40秒20.12.20
中药新药选题途径
▪ 8. 其他 ▪ 新的药用资源 ▪ 新的药用辅料
中药新药选题途径
▪ ？？？
生物制品新药选题
国外生物开发重点
▪ 1. 利用生物技术开发生物技 术药品与筛选新药并举
▪ 技术描述
国外生物开发重点
▪ 2. 利用动物细胞表达基因工 程医药产品
▪ 技术描述
国外生物开发重点
▪ 3. 利用整体动物大量开发基 因工程产品
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严格把控质量关，让生产更加有保障 。2020年12月 上午3时 17分20.12.2003:17December 20, 2020
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重规矩，严要求，少危险。2020年12月20日 星期日3时17分 40秒03:17:4020 December 2020
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好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午3时17分40秒 上午3时17分03:17:4020.12.20
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牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。2020年12月20日 星期日3时17分 40秒Sunday, December 20, 2020
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相信相信得力量。20.12.202020年12月 20日星 期日3时17分40秒20.12.20
谢谢大家！

新药注册分类： 中药天然药物
化学药品 生物制品
药物的起源
古代药物：植物、动物、矿物→生药→汤剂、酒剂、 散剂、膏剂
→酊剂、醑剂、 浸膏
18世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。 19世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。 20世纪40-60年代是新药研究的黄金时代。
40年代：青霉素、链霉素、磺胺 50年代：利血平，奋乃静 60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮 60年代后期：β-受体阻滞剂 70年代以末：新药开发速度减慢
世界新药研发（上市）速度
60年代 70年代 80年代 90年代
844个 665个 518个 约400个
世界新药类别分布
抗感染药
20.78%
心血管药
18.83%
抗肿瘤药
13.96%
神经精神药
10.39%
世界十大制药公司排行榜
1. Pfizer（辉瑞）美国 2. Johnson&Johnson（强生）美国 3. sanofi-aventis（赛诺菲-安万特）德国,法国 4. Novartis（诺华）瑞士 5. GlaxoSmithKline（葛兰素史克）英国 6. Roche（罗氏）瑞士 7. MSD（默沙东/默克）美国 8. Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英国 9. Wyeth（惠氏）美国 10. Abbott（雅培）美国
中医药有系统而又完整的理论，有浩瀚的文献，遣方用药有规 律可循。
传统中药有悠久的临床使用基础，5000年历史，疗效直接从人 体上取得
传统中药研究资源十分丰富 我国天然药物共有12807种之多。其中植物药为11146种 ，动 物药1581种，矿物药80种，有完整记载的处方10万余首，剂型 43种，中成药5000余种

二、GLP对形成SOP的程 序如何规定？对失效的 SOP如何处理
三、GLP对SOP文件管理 有什么要求
四、GLP对SOP的管理要 求还有哪些
五、对药品研究实验记录 的基本要求是什么
六、实验记录的内容有哪 些？对其管理应注意什么
七、对实验记录的书写有 什么规定
第六节 研究工作的实施
一、GLP对每项研究的专 题名称如何规定
牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。2020年12月20日 星期日3时19分 45秒Sunday, December 20, 2020
相信相信得力量。20.12.202020年12月 20日星 期日3时19分45秒20.12.20
谢谢大家！
踏实，奋斗，坚持，专业，努力成就 未来。20.12.2020.12.20Sunday, December 20, 2020
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.2003:19:4503:19Dec-2020-Dec-20
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。03:19:4503:19:4503:19Sunday, December 20, 2020
安全在于心细，事故出在麻痹。20.12.2020.12.2003:19:4503:19:45December 20, 2020
九、研究过程中发现异常 情况如何处理
十、GLP对总结报告如何 规定
十一、总结报告的主要内 容有哪些
十二、总结报告经机构负 责人签字后如需修改或补 充时如何处理
第七节 资料档案的管理要加强
一、研究工作结束后的资 料档案如何管理
二、GLP对研究项目被取 消或中止的实验资料如何 规定
三、资料档案室要专人负 责吗

me better
三、国内外新药研发现状
me too和me better
雷尼替丁 雷尼替丁比西咪替丁作用强5-8 倍，副作用却比西咪替丁小
西咪替丁
法莫替丁 法莫替丁比西咪替丁药效高30100倍
三、国内外新药研发现状
我国的新药
目前我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅两个： 上世纪50年代开发的二巯基丁二酸钠 上世纪60年代开发的青蒿素
二、新药研发程序
美国的新药定义
是指一种“新的化合物”出现，并 且“该药的治疗成分从未通过任何成员 国或地区的法律认可”。
我国的新药定义
未曾在中国境内上市销售的药品， 已上市的药品改变剂型、改变给药途径、 增加新适应症或制成新的复方制剂，亦 按新药管理。
真正意义上的新药
是指拥有全球专利或在全世界都没 有上市过的新化学实体(NCE) 新药。它 不包括现存化合物的新型盐类、前药、 代谢物和酯类，也不包括组合产品。
二、新药研发程序
反应停事件 沙利度胺，海豹肢畸形 1957-1962, 15000婴儿受害
二、新药研发程序
临床研究
临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准 新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期
三、国内外新药研发现状
新药研发特点：费用多，投入高，时间长
5000个
250个
10个
1个
黄花蒿
O O
O
O
O
青蒿素
疟疾
三、国内外新药研发现状
2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药——— 青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向 标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世 界级最高奖。
先导化合物的筛选

43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
4没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决不会 坚韧勤 勉。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
新药研发相关知识介绍
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。

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从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在 海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质 的很好材料。
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从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自 1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物 被发现有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土 曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。 尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因 情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物的发酵过程， 最有效的产生出所需要种类的发酵产物。
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从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
02
03
04
05
06 Regulatory
concept
approval
靶点选择 Target selec
先导发现 Lead finding
临床前开发 Preclinical development
药物发明
开发
4
Discovery
Development
先导化合物
又称原型药，是指通过各种途径和方法 得到的具有独特结构且具有一定生物活性 的化合物。
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实例分析
吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程
分在析人：体炎炎症症的的重重要要介介质质55-羟色胺的功功能能被被揭揭示示后后，， 人可类以希考望虑能以以5-此羟作色为胺出作发为点先寻导找化治合疗物各，种从原因寻引找起其的拮炎抗 症物的为药出物发。点特开别发是药发物现。风而湿拮性抗关物节的炎结病构人应的尿与中5-，羟有色大胺 量相的似色，氨特酸别的是代发谢现产风物湿，性便关合节成炎了病大人量的含尿吲中哚环，的有化大合量 物的，色从氨中酸筛的选代出谢吲产哚物美，辛更(I进nd一om步et证ha实ci设n 计消拮炎痛抗)物作应为以 解含热吲镇哚痛环和化关合节物炎为治先疗导药物。，为于了是消合除成或了减大轻对量胃含肠吲道哚刺环 激的的化副合作物用，，选经择结出构吲改哚造美，辛又。开消发除了或吲减哚轻美辛吲类哚的美舒辛林的 酸副(作Su用li，nd但ac不)。能分改析变这其样活工性作，的必基须本保思留路其。基本结构， 所以开发了吲哚美辛的电子等排物舒林酸。

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3．专利的保护对象及条件
• 药品专利的保护对象主要是药品领域的 新的发明创造 • 包括新开发的原料药，新的药物制剂或 复方，新的制备工艺或其改进 • 但是专利能否授权的条件是 该发明的新颖性、创造性和实用性。
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第三节 新药研发中的其他问题
• （一）知识产权和专利
• （二）药物的命名 • （三）手性药物
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（二）药物的命名
• 1．药品的商品名 • 2．药物的通用名
• 3．药物的化学名
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商品名
制药企业为保护自己所开发产品的生产 权和市场占有权而使用的名称。
桂林集琦药业 亭立
Sibutramine Hydrochloride 西布曲明
美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭
南京医药集团 可秀 重庆太极集团 曲美
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1、药物合成工艺研究
The Synthetic Research of Drugs
新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求 是简便易行，注重的是样品合成的速度和 样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数kg，需要深入研究合成 工艺，甚至重新设计合成路线 上市：吨位的生产规模，由工厂完成
齐二药事件
• 工业溶剂 “二甘醇”替代“丙二醇”生产 亮菌甲素注射液,导致11人死亡
牢固树立药品“质量第一”观念 化学试剂27 ≠药品
第三节 新药研发中的 其他问题
The Other Problems in the Research and Development of New Drugs
第三节 新药研发中的其他问题
• 临床前的试验必须在符合GLP （Good Laboratory Practice）的条件下进行；

批
摸索质量
工艺
标准
大生产一批 主要药效学
中试3批
建立质量标 准草案
稳定性三因素 试验
包 装
稳定性加速及 长期实验
急毒
长毒
临床
临床批件
生产批件
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1、调研
对于现代药业而言，新产品开发立项之前，必须对市场做全盘 的了解，使预期生产与预期销售能密切配合。市场是现代企业经营 管理中最重要的一环，也是一项必须实施的要务。成功的企业，都 很重视开发新产品前期的市场调研，单凭个人灵感或主观直觉开发 的新产品根本无法幸存于现今竞争激烈的市场。市场调研直接对新 药立项起指导作用，它可以帮助中药企业得到更加全面、准确的调 研数据，使中药企业系统的、客观的收集、分析和评价中药新药开 发立项前期的各个方面的信息，从而帮助中药企业做出有利于新药 开发的决策，尽可能为中药企业研制开发中药新药降低风险。
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5、临床前研究资料准备
药理毒理研究资料： 19.药理毒理研究资料综述。 20.主要药效学试验资料及文献资料。 21.一般药理研究的试验资料及文献资料。 22.急性毒性试验资料及文献资料。 23.长期毒性试验资料及文献资料。 24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、
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5、临床前研究资料准备
综述资料： 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。
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5、临床前研究资料准备
药学研究资料： 7.药学研究资料综述。 8.药材来源及鉴定依据。 10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料

10/25/201数据统计，确定研发新品处方及剂型 。 2.2、运用中医理论、临床经验和现代科学技术进行中药新药发现， 通过经方、验方、祖传秘方等临床有效处方，科研方和天然药物的 挖掘整理，科学分析，为创新药物发现提供处方来源。
2.3、以处方中药材的性质及服用量来确定剂型。
皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验资料和文献资料。
25.遗传毒性试验资料及文献资料。 26.生殖毒性试验资料及文献资料。 27.致癌试验资料及文献资料。 28.动物药代动力学试验资料及文献资料。
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6、临床研究
每一种候选药物或疫苗在获得使 用批准之前，必须在志愿者中间进行 严格的系统性测试以对新产品是否可 以应用于更广泛的人群进行评估
。 12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源
及质量标准。 13.化学成份研究的试验资料及文献资料。 14.质量研究工作的试验资料及文献资料。 15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料
。 16.样品检验报告书。 17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
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Ⅲ期：在此阶段，将 候选药物扩大到大规 模的患者人群(1,0003,000人)，进一步测试 其效果，监测其副作 用。在某些情况下， 如可行，将与治疗标 准进行对比。
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Ⅳ期：在药物或治疗 经过有关政府与监管 部门批准上市销售后 ，可以在更长时间段 、更大规模人群中对 其安全性与效果进行 研究，也可以继续对 部分已上市销售的产 品的新适应症进行研 究。之后，通常有成 千上万人参加五期试 验。
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25.遗传毒性试验资料及文献资料。 26.生殖毒性试验资料及文献资料。 27.致癌试验资料及文献资料。 28.动物药代动力学试验资料及文献资料。
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6、临床研究
每一种候选药物或疫苗在获得使 用批准之前，必须在志愿者中间进行 严格的系统性测试以对新产品是否可 以应用于更广泛的人群进行评估
；同样的道理，吗啡可以缓解
学习药理学的主要目的是要理
疼痛，过量服用则会让人产生
解药物有什么作用、作用机制
生理依赖。
及如何充分发挥其临床疗效。
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5、临床前研究资料准备
综述资料：
1.药品名称。
2.证明性文件。
3.立题目的与依据。
4.对主要研究结果的总结及评价。
5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
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一、中药新药研发过程
1、调研 2、立项：确定配方、剂型 3、实验室研究：进行制备工艺、质量标准等药学工作 4、药理、毒理学研究 5、临床前研究资料准备 6、完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究 7、申请新药证书及生产批文
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图 药材辅料
中药研发流程图
药学提取 工艺
小试3
药学成型
批
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4、药理、毒理学研究
毒理学研究
药理学研究
药物毒理学是研究药物在一定
药理学是研究药物与机体相互
条件下，可能对机体造成的损
作用及其规律的机制。
害作用。
药理学的方法是实验性的，即
月满则缺,物极必反。 微量的蛇毒可以治疗心脏疾病 ，但是过多的剂量则是致命的
在严格控制的条件下观察药物 对机体或其组成部分的作用规 律并分析其客观作用原理。