灵芝制剂治疗APPPS-1阿尔茨海默病转基因小鼠模型的病理

APPPS1转基因小鼠（AD模型，老年痴呆模型）介绍饲养特性：饲养一般，母性一般，代乳一般；该品系小鼠好斗，切勿将非同窝小鼠同笼饲养；该品系小鼠易发癫痫，易死亡。

品系描述：1. 老年痴呆症研究：双转基因的小鼠可表达突变的人类早老素1(PS1-dE9)和人鼠淀粉样前蛋白(APPswe)融合体，这两个基因的表达都由小鼠朊病毒蛋白启动子启动。

人类早老素基因的PS1-dE9突变是该基因的第九个外显子缺失产生的，此突变会导致早发性老年痴呆症。

同时发现人类早老素蛋白高水平地替代了可检测到的小鼠内源性蛋白，并且在脑匀浆中还检测到了人源淀粉样前蛋白。

据研究者报道，6-7月龄的小鼠脑内会形成beta淀粉状蛋白沉淀。

2. 癫痫研究：B6(N9代)背景的单阳性小鼠发生癫痫的概率比较高；实验中，3-3.5月龄的小鼠中有25%至少出现一次癫痫。

4.5月龄时，发生率提高至55%。

B6(N9代)背景的小鼠会出现10-15%的死亡率。

N13代B6背景的单阳性小鼠在17-18周时出现癫痫，并且在实验中会突发癫痫，死亡率高达38%(6/16)。

此外，由于背景的影响，小鼠尾巴可能出现弯曲。

应用领域：此品系可以用于研究阿尔兹海默症、淀粉形成之类的神经障碍类疾病和衰老等。

饲料：大小鼠繁殖料参考文献：1. Jankowsky JL., et al., 2004. Mutant presenilins specifically elevate the levels of the 42 residue beta-amyloid peptide in vivo: evidence for augmentation of a 42-specific gamma secretase. Hum Mol Genet 13(2):159-70.2. Jankowsky JL., et al., 2001. Co-expression of multiple transgenes in mouse CNS: a comparison of strategies. Biomol Eng 17(6):157-65.3. Reiserer RS., et al., 2007. Impaired spatial learning in the APP + PSEN1DeltaE9 bigenic mouse model of Alzheimer's disease. Genes Brain Behav 6(1):54-65.表型分析：(参考JAX)1. 神经系统表型b淀粉样蛋白沉积：1）9个月的时候，在海马区和皮层中出现丰富的斑块；2）在6个月的时候会偶尔出现沉积物；3）b淀粉样蛋白肽40:42比是0.50:1；4）在6个月时在海马区发现沉积物长期的增强作用减弱在转基因中瞬态长期势差现象（增强作用）是减弱的，并且跟年龄相关2. 行为、神经病学表型空间相关性记忆异常：1）在之前的实验中，4 - 5%的转基因小鼠表现出偏爱手臂摇臂水迷宫；2）13个月大的小鼠比对照组在水迷宫中会出现更多的错误，7个月的时候差不多协调能力受损：14个月大的小鼠在旋转棒上的平衡感降低3. 生长、大小表型体重降低：14个月的时候，转基因动物的体重比对照组降低饲养繁育注意点：1. APP/PS1小鼠好斗，客户在接到小鼠的第一时间按小鼠脚号将同窝小鼠一起饲养，非同窝小鼠分开饲养，同时饲养密度4只/笼；2. 饲养过程中需要多观察，如果遇到同笼小鼠有打架现象，将打架的小鼠分开饲养；如果打架严重出现咬伤，可以涂抹碘伏或抗生素药膏进行治疗；3. 可以给笼盒内放置消毒玩具，减少小鼠打架机率；4. C57BL/6背景下的APP小鼠，死亡率在10 - 15 %；5 %癫痫发作的小鼠可能会致死。

阿尔茨海默症转基因小鼠的初步行为学评价
秦川;朱华
【期刊名称】《上海实验动物科学》
【年(卷),期】2000(020)004
【摘要】通过跳台实验和ｍｏｒｒｉｓ水迷宫实验检验转基因小鼠的学习和记忆能力。

从行为学方面验证阿尔茨海默症转基因动物模型。

结果表明，３月龄ＡＰＰ６９５转基因鼠与对照组的两次错误及触电潜伏期等３个指标上均有极显著差异。

水迷宫实验中，ＡＰＰ６９５及ＡＰＰ７５１转基因鼠的错误总数与游出时间均与对照组有极显著差异。

结果提示，该转基因鼠的表现符合老年痴呆病的早期表现。

【总页数】3页(P210-212)
【作者】秦川;朱华
【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学实验动物研究所,北京;中国医学科学院中国协和医科大学实验动物研究所,北京
【正文语种】中文
【中图分类】R749.16
【相关文献】
1.阿尔茨海默病APPswe/PS1dE9双转基因小鼠的行为学研究 [J], 陈妍林;李志军;张旻
2.阿尔茨海默症转基因小鼠模型的建立及其脑新皮质区β淀粉样蛋白的分布 [J], 温清;刘人恺;杨春水
3.阿尔茨海默病双表达转基因小鼠(hAPP/hACHE)模型的初步建立 [J], 夏春梅;龚
琦;傅燕;张周
4.人羊膜间充质干细胞移植对阿尔茨海默病转基因小鼠的行为学和β-淀粉样蛋白的影响 [J], 李祥生;李远;关方霞;李国栋;郭亚男;杨波;杜英;胡祥;胡炜;焦红亮
5.阿尔茨海默病转基因小鼠的行为学检测方法 [J], 李子艳;马慧冬
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阿尔茨海默病的动物模型与药物筛选阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种晚发性、进行性、神经退行性疾病，常见于老年人群体。

该疾病在全球范围内呈现出日益增加的趋势，给患者和家庭带来了巨大的负担。

为了更好地研究AD的发病机制和寻找有效的治疗手段，科学家们通常会利用动物模型开展研究。

动物模型是一种用于模拟人类疾病发展过程的方法。

在AD研究中，常用的动物模型包括小鼠、大鼠和猴子等。

这些模型能够帮助科学家们更好地理解AD的发病机制，并进行药物筛选。

以小鼠为例，科学家们通常会利用转基因技术来构建AD模型。

他们会将人类AD相关基因（如APP、PS1等）整合到小鼠基因组中，使小鼠表达类似于AD患者的脑退行性病理特征。

这些转基因小鼠常被称为“AD小鼠”，它们在学习记忆能力、空间导航能力和行为上表现出与人类AD类似的异常。

利用AD小鼠模型，科学家们可以深入研究AD的病理生理机制。

他们发现，AD小鼠的脑内出现了β-淀粉样斑块的沉积，以及神经纤维缠结的形成。

这与人类AD患者的脑组织病理改变相似。

此外，AD小鼠还会出现神经元损伤和胆碱能系统功能异常等症状，进一步证实了该模型的可靠性和有效性。

在药物筛选方面，AD动物模型也发挥了重要作用。

科学家们可以通过给AD小鼠注射候选药物，观察其对病理特征和行为功能的影响。

以抗淀粉样斑块药物为例，研究表明某些药物可以显著减少AD小鼠脑内的淀粉样斑块沉积。

这为寻找治疗AD的新药提供了重要线索。

然而，虽然动物模型在AD研究中起到了重要的推动作用，但其也存在一些局限性。

首先，动物模型无法完全模拟人类AD的病理特征和病发机制，因为人类疾病的发生往往受到多种因素的综合影响，而动物模型只能够模拟其中的一部分。

其次，动物模型中的病理改变和症状表现与人类AD患者之间存在一定的差异，这也给药物筛选的准确性带来了一定的挑战。

因此，除了动物模型，科学家们还需要开展更多的研究手段，如细胞模型、体外实验等，以综合分析AD的发病机制和寻找更有效的药物筛选方法。

阿尔茨海默病转基因小鼠海马结构NIX的变化郑璐;赵小贞;王玮;林仁;林凌;朱珠;朱元贵【期刊名称】《解剖学研究》【年(卷),期】2012(34)4【摘要】目的观察阿尔茨海默病转基因小鼠海马结构NIX的变化。

方法以Morris 水迷宫检测野生型和突变型转基因小鼠学习记忆能力,免疫组织化学和共聚焦激光扫描显微技术观察转基因小鼠海马结构促凋亡蛋白NIX的变化结果野生型和突变型小鼠逃避潜伏期中位数分别为29.00 s和38.00 s,差异无统计学意义,P>0.05;野生型和突变型小鼠搜索策略相比,突变型较野生型使用的搜索策略减少,差异有统计学意义,P<0.05;野生型和突变型小鼠NIX免疫反应阳性物灰度值中位数分别为103.83和128.85,差异有统计学意义,P<0.05;野生型和突变型小鼠海马结构NIX 平均荧光强度分别为92.18±7.81和103.07±14.94,差异有统计学意义,P<0.05;野生型和突变型小鼠海马结构NIX与线粒体共定位的数目分别为240.94±169.48和544.18±336.44,差异有统计学意义,P<0.05。

结论阿尔茨海默病转基因小鼠出现学习记忆障碍,海马结构促凋亡蛋白NIX的量增多,且NIX与线粒体共定位的量增多,提示NIX在阿尔茨海默病病理改变过程中可能起到一定的作用。

【总页数】4页(P256-259)【关键词】NIX;转基因小鼠;阿尔茨海默病;线粒体【作者】郑璐;赵小贞;王玮;林仁;林凌;朱珠;朱元贵【作者单位】福建医科大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系;福建医科大学神经生物学研究中心;福建医科大学附属协和医院老年医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R749.16【相关文献】1.APPswe转基因小鼠海马结构中谷氨酸和γ-氨基丁酸能神经元的数量变化 [J], 范文娟;李瑞玲;席艳;牛艳丽;于东明;邓锦波2.转基因阿尔茨海默病小鼠tau蛋白的病理变化 [J], 张中豪;石庆学;温蕾;应明;王奥;宋国丽3.阿尔茨海默病转基因小鼠肝内核受体和细胞色素氧化酶基因转录谱变化 [J], 韩双雪;郑海洋;刘洋;麦紫君;黄秀娴;何晓阳4.阿尔茨海默病APPswe/PS1dE9双转基因小鼠对挥发性吸入麻醉药药物敏感性的变化 [J], 赵燕星;林琳;苏殿三;陈杰;王祥瑞5.雄性APP/PS1/Tau三转基因小鼠阿尔茨海默病样病理的年龄相关性变化 [J], 刘硕;朱昆;王国庆;张潇怡;杜娟;曹云鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

中国医学科学院北京协和医学院博士学位论文第一部分ＨＤＡＣ２对ＡＰＰ／ＰＳｌ转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究摘要背景阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是以进行性痴呆为主要表现的神经退行性疾病。

主要病理学表现为，大脑内老年斑形成、神经元神经纤维缠结、神经元和突触丢失。

到目前为止对ＡＤ发病的机制研究还不十分清楚。

最近研究显示，除了ＡＰＰ、ＰＳ和ＡｐｏＥ基因突变参与ＡＤ发病过程外，各种各样的环境因素成为导致ＡＤ发病的致病冈素之一。

表观调节机制尤其是组蛋白修饰参与ＡＤ发病过程中突触丢失、学习记忆力损伤。

组蛋白乙酰化修饰是由组蛋白乙酰化酶（ＨＡＴｓ）和组蛋白去乙酰酶（ＨＤＡＣｓ）动态调节的结果。

ＨＤＡＣ２在神经系统的发育及生理过程中起着重要作用，ＨＤＡＣ２主要分布于与学习记忆力形成相关的海马ＣＡｌ、ＣＡ３、ＤＧ区域，通过调节突触可塑性相关蛋白和改变神经元回路对学习和记忆力起到负性调节作用。

ＡＤ患者与同龄人群相比脑组织ＣＡｌ区域和内嗅皮层的神经元中ＨＤＡＣ２表达量增加，本课题为了探讨ＡＤ模型小鼠脑部特异性敲除ＨＤＡＣ２后是否对ＡＤ的病理过程产生影响。

方法脑组织特异性敲除ＨＤＡＣ２的模犁小鼠与ＡＰＰ／ＰＳｌ双转基因小鼠杂交，获得ＡＰＰ／ＰＳｌ脑部特异性敲除ＨＤＡＣ２模型小鼠。

检测４月龄ＷＴ、ＡＤ、ＨＤＡＣ２Ｋ０和ＡＤ．ＨＤＡＣ２ＫＯ模型小鼠身长、脑重、体重、脑重比体重系数等指标。

免疫组织化学、免疫荧光化学和免疫印迹等方法检钡，ＪＪＨＤＡＣ２在ｗＴ、ＡＤ、ＨＤＡＣ２ＫＯ、ＡＤ—ＨＤＡＣ２ＫＯ模型小鼠脑组织表达情况。

应用开放旷场、新物体识别实验不ＨＭｏｒｒｉｓ水迷寓实验检；！）！ｌｌＷＴ、ＡＤ、ＨＤＡＣ２ＫＯ及ＡＤ．ＨＤＡＣ２ＫＯ模型小鼠自主活动的改变和小鼠学习记忆能力的改善情况。

免疫组织化学和硫磺素．Ｓ染色检测脑内老年斑含量；应用ＥＬＩＳＡ方法检测小鼠脑内可溶性Ａ［３４０不ＩＡ［３４２总量；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ检Ｎｄ，鼠脑内ＡＰＰ降解相关蛋白ＢＡＣＥｌ、ＰＳｌ、ＡＤＡＭｌ０、ＡＤＡＭｌ７、ｓＡＰＰｅｒ、ｓＡＰＰｌ３、［３－ＣＴＦ及０【．ＣＴＦ的表达量；榆测突触可塑性相关蛋白ＰＳＤ９５和突触素（Ｓｙｎ）的表达量；检测脑部信号通路分子Ｐ．ＡＫＴ、Ｐ．ＧＳＫ３［３及Ｐ—ＣＲＥＢ的变化。

阿尔茨海默病转基因动物模型：如何更接近病理特征？董贤慧;柴锡庆【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2013(000)046【摘要】BACKGROUND:Alzheimer’s disease causes and pathogenesis remain unclear, which greatly restrict the screening of drugs. And the main reason is lack of suitable animal models. The developing transgenic animal technology al ows studying the role of certain pathogenic gene in vivo, and has regarded the ideal animal models for Alzheimer’s disease. <br> OBJECTIVE:To summarize the research advance of Alzheimer’s disease transgenic animal models.&nbsp;METHODS:Using“Alzheimer’s disease, transgenic mouse, animal model, dementia”in Chinese and English as the key words, the first author retrieved PubMed and CNKI databases published before July 2013. Final y, 41 articles were included in result analysis. <br> RESULTS AND CONCLUSION:The etiology of Alzheimer’s disease is diverse, and genetic factor is one important factor. The existing transgenic animal models of Alzheimer’s disease include single genetical y modified models, double genetical y modified models and multiple transgenic models. Single transgenic animal models can make a kind of mutated exogenous gene integrate into the genomes of animals by using recombinant DNA technology. This kind of models can be applied to only study one specifi c pathological change of Alzheimer’s disease. Doubletransgenic animal models can make two kinds of mutated exogenous gene integrate into the genomes of animals and simultaneously transfect animals by using recombinant DNA technology. This kind of models is closer to the pathological changes of Alzheimer’s disease than single transgenic animal models, but stil cannot simulate Alzheimer’s disease. Multiple genetical y modified models are obtained with different transgenic mice hybridization or several genes transfection, which aremost similar to clinical process and pathological features of Alzheimer’s disease. However, this kind of models may develop a decline in consanguinity. Each kind of animal model has their advantages and shortcomings, and a better transgenic animal model is urgently needed to completely simulate pathological characteristics of Alzheimer’s disease.%背景：目前阿尔茨海默病的病因、发病机制还不是十分清楚，很大程度上制约了阿尔茨海默病治疗药物的筛选，而主要障碍之一是缺少合适的动物模型。

定志小丸有效成分对阿尔兹海默病转基因模型小鼠的氧化应激、炎症和自噬因子的作用研究钟晓琴;宁振求;王凯;邓敏贞【期刊名称】《吉林中医药》【年(卷),期】2022(42)8【摘要】目的研究定志小丸有效成分对阿尔兹海默病转基因模型小鼠的氧化应激、炎症和自噬因子的作用。

方法将70只APP/PS1转基因小鼠随机分为7组,每组10只,即模型组、人参皂昔町3组(15mg/kg),β-细辛醚组(45 mg/kg),联合组(人参皂Rb315 mg/kg加β-细辛醚45 mg/kg),多奈哌齐组(3 mg/kg).Akt抑制剂组(25 mg/kg)和自噬抑制剂组(30mg/kg),并设正常组(C57BL/6小鼠),每组10只。

除模型组和正常组给予等体积生理盐水,给药30d,每天1次。

给药结束后,ELISA检测各组皮质中单胺氧化酶(MA0)、活性氧(ROS)、8-轻基脱氧鸟苷(8-OHDG)、肿瘤坏死因子-α(INF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和Beclin-1的含量;苏木素伊红染色观察皮质的组织病理学情况。

结果与正常组比较,模型组的MAO、ROS、8-OHDG、TCF-α、IL4和Beclin-1含量增加,匚10含量减少(P<0.01)。

与模型组比较,人参皂甘Rb3组、β-细辛醚组、联合组和自噬抑制剂组MAO、ROS、8-OHDG、TNF-α、IL-6和Beclin-1含量减少,IL-10含量增加(P<0.01).还有模型组和Akt抑制剂组的细胞间隙较大,细胞核核固缩明显,细胞排列较为稀疏和杂乱,人参皂苷Rb3组、β-细辛醚组、联合组、多奈哌齐组和自噬抑制剂组的细胞状态都有所缓解。

结论定志小丸有效成分对APP/PS1转基因小鼠的具有抗氧化和抗炎的作用,其机制可能是通过激活Akt抑制自噬从而保护皮质神经元细胞。

【总页数】5页(P940-944)【作者】钟晓琴;宁振求;王凯;邓敏贞【作者单位】广州中医药大学;广东省中医院/广州中医药大学第二附属医院/广东省中医药科学院【正文语种】中文【中图分类】R285.5【相关文献】1.电针刺激对APP/PS1双转基因阿尔兹海默病模型小鼠皮质老年斑形成的影响及机制研究2.阿尔兹海默症转基因小鼠模型研究进展及评价3.基于Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤模型研究定志小丸治疗阿尔兹海默病的作用机制及配伍机制4.高强度间歇运动训练上调APP/PS1转基因阿尔兹海默病小鼠海马线粒体自噬的研究5.益智仁和砂仁有效成分对岗田酸诱导阿尔兹海默病细胞模型的作用研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

APP/PS1阿尔茨海默病转基因小鼠白质异常特点及其与脑内淀粉样病变之间关系的研究研究背景与目的阿尔茨海默病(AD)是一种高发病率的神经系统变性疾病，临床上以逐渐进展且不可逆转的行为和认知障碍为特点。

在AD进展过程中脑内病理学改变主要涉及2个方面：细胞外淀粉样蛋白β(Aβ)沉积形成的老年斑和细胞内tau蛋白积聚形成的神经纤维缠绕并最终促进细胞骨架的破坏、分解。

目前AD的研究大部分是以一个重要的生理病理学假设所引导的，即所谓的“淀粉样蛋白瀑布学说”，该假说认为Aβ在脑内的沉积在AD疾病发生发展过程中扮演了一个最主要的角色，Aβ的沉积决定了脑内其他病理学改变的发生(如：突触和神经元的死亡)，并且最终导致了痴呆的临床阶段。

其中最支持淀粉样蛋白瀑布学说的依据来源于对早发性家族性AD疾病的研究，早发性家族性AD与不同的基因突变有关：淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)和早老素1&2基因(PS1和PS2)，他们均与Aβ的生物合成有关。

这些基因的机能障碍被认为导致APP代谢的异常从而最终导致Aβ过多产生。

在表达突变的一个或几个上述基因的转基因小鼠中，我们观察到Aβ产生的增加和脑实质中淀粉样斑块的沉积，这些小鼠随后还出现了神经病理学的改变以及模拟AD表型的行为学的异常改变。

到目前为止，无论是在AD病人还是AD疾病动物模型中，脑内Aβ的沉积对临床痴呆症状的确切影响还没有找到直接的证据。

临床病理学相关分析已经得到了一些有希望的结论：形成斑块之前的可溶性Aβ集合现在被认为是最具有毒性的，相反，积聚的不溶性Aβ集合致病性较弱。

除此之外，Aβ的沉积和脑功能障碍的关系可能是间接的，他们被中间的神经病理学改变所调控。

例如，AD病人脑内存在白质的异常，推测与脑-血管的异常相关，在模拟脑内淀粉样改变的转基因小鼠脑内，我们不仅能通过传统的神经病理学检测，而且能在体通过高新技术，如扩散增强成像技术，观察到该转基因小鼠脑内也存在白质的损害。

中药Ⅰ号对APPPS1双转基因阿尔兹海默病模型小鼠治疗作用的机制研究的开题报告
一、研究背景和意义
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的老年性神经退行性疾病，其主要病理特征是脑内淀粉样β蛋白斑和神经纤维缠结的形成及神经元丧失，由此导致患者进展性的记忆和认知功能障碍，最终失
去生活自理能力。

目前有效的治疗手段仍然缺乏。

中药作为一种传统的药物治疗方法，有很好的药效和安全性。

中药
Ⅰ号是一种经过多年临床实践验证在脑血管病和神经系统疾病治疗中具
有一定疗效的中药，已经被广泛地应用于阿尔兹海默病的治疗中。

然而，其具体作用机制仍然不够清楚。

本研究旨在探究中药Ⅰ号治疗AD的机制，为阿尔兹海默病的药物治疗提供新的思路和方法。

二、研究内容和方法
1. 构建APPPS1双转基因小鼠模型。

采用基因工程技术构建APPPS1双转基因小鼠模型。

2. 随机分组和药物治疗。

将APPPS1双转基因小鼠随机分为治疗组
和对照组，治疗组给予中药Ⅰ号治疗，对照组给予生理盐水。

3. 多种方法评价治疗效果。

包括Morris水迷宫测试、新目标识别测试、免疫荧光染色、蛋白质组学分析等方法，综合评价治疗效果。

4. 分析中药Ⅰ号的作用机制。

包括研究其对淀粉样β蛋白的代谢调节作用、神经炎性反应的调节作用等机制的探究。

三、预期成果及意义
通过构建APPPS1双转基因小鼠模型，研究中药Ⅰ号治疗AD的作用机制，从多个角度探究其对AD的治疗效果和作用机制，对于阿尔兹海默病的药物治疗提供新的思路和方法，并且为中药的临床应用和阿尔兹海默病的治疗提供科学依据。

异常黏液质成熟剂对APP／PS1转基因阿尔茨海默病小鼠学习记忆和脑组织RAGE、LRP1蛋白表达的影响目的觀察异常黏液质成熟剂对APP/PS1转基因阿尔茨海默病（AD）小鼠学习记忆和脑组织RAGE、LRP1蛋白表达的影响，探讨其作用机制。

方法选取3月龄APP/PS1转基因AD模型小鼠并将其随机分为模型组、阳性药组和异常黏液质成熟剂高、中、低剂量组，每组18只，另取18只3月龄C57BL/6J小鼠作为正常组。

各给药组给予相应药物灌胃，连续6个月。

跳台实验观察小鼠学习和记忆能力；免疫组化和Western blot检测LRP1、RAGE蛋白表达。

结果与正常组比较，模型组学习成绩反应期时间和错误次数增加，记忆成绩潜伏期时间减少、错误次数增加（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组学习成绩反应期时间和错误次数减少，记忆成绩潜伏期时间增加、错误次数减少（P＜0.05，P＜0.01）；免疫组化和Western blot结果显示，与正常组比较，模型组小鼠脑组织LRP1表达降低、RAGE表达增加（P＜0.05）；与模型组比较，异常黏液质成熟剂各剂量组小鼠脑组织LRP1表达增加、RAGE表达降低（P＜0.05，P＜0.01）。

结论异常黏液质成熟剂可改善APP/PS1转基因AD小鼠空间学习记忆能力，调整RAGE 和LRP1的表达。

Abstract：Objective To investigate the effects of Abnormal Phlegmatic Munziq on ability of learning and memory，and protein expressions of brain tissue RAGE and LRP1 of APP/PS1 transgenetic mice model of AD；To discuss its mechanism of action. Methods Three-month-old APP/PS1 transgenic mice were randomly divided into 5 groups：model control group，positive control group，Abnormal Phlegmatic Munziq high-，medium-，and low-dose groups，18 mice in each group. Another 18 three-month-old C57BL/6J mice were chosen as normal control group. All administration groups received relevant medicine for successive 6 months. Then the changes in ability of learning and memory of mice were detected by Step-down test；protein expressions of LRP1 and RAGE were detected by immunohistochemistry and Western blot. Results Compared with the normal control group，the reaction time of learning grades and the mistake times increased，incubation of memory grades decreased and the mistake times increased in the model control group （P＜0.01）；Compared with the model control group，the reaction time of learning grades and the mistake times decreased，incubation of memory grades increased and the mistake times decreased in all administration groups （P＜0.05，P＜0.01）. Immunohistochemistry and Western blot results showed that compared with normal control group，the LRP1 expression decreased and RAGE increased in the model control group （P＜0.05）；基金项目：教育部新世纪优秀人才计划（NCET-11-1073）Compared with the model control group，the LRP1 expression decreased and RAGE increased in Abnormal Phlegmatic Munziq high-，medium-，and low-dose groups （P＜0.05，P＜0.01）. Conclusion Abnormal Phlegmatic Munziq can improve ability of spatial learning and memory in APP/PS1 mice and regulate the expressionsof RAGE and LRP1.Key words：Abnormal Phlegmatic Munziq；APP/PS1 transgenic mice；spatial learning and memory；hippocampal CA1；RAGE；LRP1阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，以多种原因引起的记忆和认知功能障碍及神经功能受损为主要特征。

APP/PS-1转基因小鼠神经影像学与病理学、行为学的对照研究的开题报告一、研究背景与意义阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种神经系统退行性疾病，其病理特点主要是大脑神经元的丧失、淀粉样β-蛋白沉积以及神经纤维缠结等。

目前，该疾病在世界各地已成为老年人口面临的重要健康问题之一。

临床上，阿尔茨海默病的表现可以包括记忆力衰退、思维难度和行为变化等。

当前，针对阿尔茨海默病患者的治疗手段尚未完全成熟，因此，阿尔茨海默病的研究一直是各领域学者关注的重要研究方向之一。

目前，我们可以通过转基因小鼠模型来研究阿尔茨海默病的病理生理机制。

在这方面，APP/PS-1转基因小鼠被广泛应用于需要对阿尔茨海默病进行研究的领域。

该小鼠模型最初是由Jankowsky和他的同事们开发的，该模型通过在小鼠体内过度表达人类肺气肿相关蛋白(APP)和PS-1基因来模拟阿尔茨海默病的发生过程。

因此，本研究拟针对APP/PS-1转基因小鼠展开神经影像学、病理学和行为学的对照研究，以探究该模型的生理机制和其与阿尔茨海默病之间的关系。

研究结果不仅可以为阿尔茨海默病的诊断和治疗提供理论依据，还对神经退行性疾病的研究具有深远意义。

二、研究内容和方法本研究拟选用6个月龄的APP/PS-1转基因小鼠和同龄的野生型小鼠作为受试对象。

将应用MRI、PET等影像学方法对两组小鼠的神经系统进行对照检测。

同时，对两组小鼠的大脑进行病理学检测，采用苏木精-伊红染色、免疫组化等方法检测大脑中缀合处β-淀粉样蛋白的沉积情况，并了解缠绕的情况及神经元的丢失等。

此外，对两组小鼠的行为进行对照观察，明确两组小鼠在认知、运动等方面的差异及其原因。

三、预期成果通过本研究的开展，我们预期可以预测在APP/PS-1转基因小鼠模型中大脑β-淀粉样蛋白沉积的过程，并明确神经系统各部位的受损程度。

同时，我们将获得两组小鼠之间的行为和认知方面的差异，明确这些差异与神经系统病理变化的关系。

HDAC2对APPPS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究的开题报告
1. 研究背景及意义
阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，目前无有效治疗方法。

研究表明，组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）在阿尔茨海默病的发生和发展中扮演着重要的角色。

而APP/PS1转基因小鼠是一种可模拟人类阿尔茨海默病的动物模型，因此本研究旨在探讨HDAC2对APP/PS1转基因小鼠的作用及机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的思路和依据。

2. 研究内容及方法
本研究将选取APP/PS1转基因小鼠进行分组实验，分别注射HDAC2激活剂和抑制剂，观察其对小鼠认知和神经元损伤的影响。

同时将采用组织学和免疫荧光染色等方法检测小鼠脑组织的炎症反应、神经元凋亡和突触再生等指标，探究HDAC2在神经元功能和突触结构调控中的作用和机制。

最后还将检测HDAC2与相关信号通路因子的相互作用，以进一步阐明其在阿尔茨海默病发生发展中的作用。

3. 研究的预期结果
预计本研究将探明HDAC2在APP/PS1转基因小鼠中的功能和作用机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的思路和依据。

同时还将深入了解其与相关信号通路因子的相互作用，为未来更深入的研究提供参考。

转基因小鼠在中医药治疗阿尔茨海默病中的应用
杨柳华;杨龄;杨丽霞
【期刊名称】《内蒙古中医药》
【年(卷),期】2015(034)003
【摘要】阿尔茨海默病（AD）即老年性痴呆,是一种中枢神经系统的退行性疾病,以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现,患病率随年龄的增长而攀升,病情呈进行性加重[1][2]。

其主要病理学改变包括皮层和海马β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑（SP）、和大量的神经原纤维缠结（NFTs）以及弥漫性大脑萎缩。

目前AD的病因及发病机制仍不清楚,但与衰老以及一些基因遗传缺陷密切相关,基因突变导致Aβ生成增多,并产生异常的折叠和聚集,进而引起微管相关蛋白tau （MAPT）过度磷酸化,
【总页数】2页(P94-95)
【作者】杨柳华;杨龄;杨丽霞
【作者单位】云南师范大学校医院 650500;云南中医学院 650500;云南中医学院650500
【正文语种】中文
【中图分类】R277
【相关文献】
1.阿尔茨海默病转基因小鼠的特点和应用
2.中医药治疗阿尔茨海默病APP/PS1双转基因小鼠的研究进展
3.雄性APP/PS1/Tau三转基因小鼠阿尔茨海默病样病理的
年龄相关性变化4.B-GOS对阿尔茨海默病转基因小鼠认知行为和抑郁情绪的影响5.5xFAD转基因小鼠与阿尔茨海默病患者大脑中β-淀粉样蛋白特征的异同
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摘要摘要随着当今社会发展，老龄化趋势逐渐加剧，老年人健康问题愈发引起人们的关注。

神经退行性疾病作是一种会导致神经细胞的退化和死亡的疾病，如阿尔兹海默症，是威胁老年健康问题的主要因素，女性因为绝经期后雌激素匮乏，女性阿尔兹海默症患病率远大于男性。

近年来，利用天然食品功能组分干预神经退行性疾病已成为食品分子营养领域的研究热点。

芝麻素是一种从芝麻中提取的木质素，属于植物雌激素，具有抗抑郁和神经保护作用。

本研究为了解芝麻素作为一种植物雌激素在减轻认知障碍中的作用机制提供了线索，并提出了补充芝麻素可能的有益阶段。

本文主要研究内容如下所述：(1) 以6月龄和9月龄的雌性APP/PS1模型小鼠，探讨了芝麻素对小鼠认知障碍的改善作用。

试验采用芝麻素(0.05% ,w/w）对小鼠进行12 周干预，通过新物体识别测试行为学检测手段对实验动物的学习记忆能力及认知功能进行评价，试验结果显示芝麻素能够改善12月龄的雌性APP/PS1小鼠的认知障碍，但没有改善9月龄的小鼠的认知障碍。

(2) 以6月龄和9月龄的雌性APP/PS1模型小鼠，探究了芝麻素对APP/PS1小鼠脑内β淀粉样蛋白聚集和神经炎症的干预作用，实验结果表明芝麻素显著地改善小鼠脑部β淀粉样蛋白聚集，抑制胶质细胞的过度激活及相关炎症因子如IL-1β和IBA-1等表达，并且显著促进突触后密度蛋白95（PSD-95）表达，增强突触可塑性，改善神经损伤。

此外，芝麻素还能显著降低12月龄小鼠脑部淀粉样前体蛋白（APP）表达并且增加了9月龄和12月龄小鼠脑部重组人胰岛素降解酶（IDE），从而抑制β淀粉样蛋白的合成和对β淀粉样蛋白的降解。

通过蛋白免疫印迹实验结果显示，芝麻素补充能够激活小鼠脑内AKT-PI3K信号通路。

（3）以SH-SY5Y细胞为研究对象，探讨了芝麻素发挥神经保护作用的相应机制。

在体外实验中，以20 μM的Aβ25-35及0-50 μM 浓度梯度的芝麻素处理SH-SY5Y细胞，结果表明芝麻素显著抑制Aβ25-35诱导在SH-SY5Y细胞中的神经毒性反应。

3xTg-AD转基因小鼠抑郁模型的建立及认知相关病理改变与比较唐静荣;余小雨;郭权宪;魏亚诺;田家欣;武胜昔;项捷【期刊名称】《神经解剖学杂志》【年(卷),期】2024(40)2【摘要】目的:为分析抑郁状态对阿尔茨海默病(AD)小鼠病理变化的影响,对3xTg-AD小鼠进行慢性社交挫败应激(CSDS)与慢性温和不可预知性应激(CUMS)刺激,建立早期AD诱发抑郁小鼠模型,并检测小鼠认知行为改变、海马区小胶质细胞的活化及神经元的丢失情况。

方法:3xTg-AD小鼠3月龄时交替进行为期8 d的应激刺激,通过行为学评估小鼠抑郁状态并制订评价标准,进行认知行为的检测及分析,取海马部位脑组织切片进行免疫荧光染色,观察β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和微管相关蛋白(tau)的聚集情况、小胶质细胞活化及神经元的丢失情况。

结果:抑郁相关行为学结果提示CSDS+CUMS组小鼠出现抑郁相关表型。

认知行为检测发现CSDS+CUMS组小鼠的新物体识别指数明显降低(P<0.05),Morris水迷宫显示CSDS+CUMS组的空间记忆能力显著降低(P<0.05),但条件恐惧实验中CSDS+CUMS组小鼠无明显恐惧记忆丧失。

免疫荧光染色结果显示CSDS+CUMS组小鼠海马区4月龄出现Aβ沉积,小胶质细胞的活化增加(P<0.001),并出现一定程度的神经元丢失(P<0.001);8月龄时CSDS+CUMS组小鼠提早出现tau蛋白聚集。

结论:我们建立了一种AD诱发抑郁小鼠模型,3xTg-AD 小鼠抑郁后提早出现学习记忆能力下降,海马区神经元AD相关病理沉积增多,并伴随小胶质细胞活化及神经元丢失。

【总页数】9页(P162-170)【作者】唐静荣;余小雨;郭权宪;魏亚诺;田家欣;武胜昔;项捷【作者单位】空军军医大学基础医学院神经生物学教研室;空军军医大学基础医学院学员四大队;空军军医大学基础医学院学员五大队【正文语种】中文【中图分类】R74【相关文献】1.淀粉样前体蛋白转基因痴呆模型小鼠视网膜和视神经纤维层病理改变2.灵芝制剂治疗APP/PS-1阿尔茨海默病转基因小鼠模型的病理学改变3.高压氧通过调节BACE1蛋白水平改善APP/PS1模型小鼠Aβ相关病理改变及认知功能4.运动训练对轻度认知功能障碍模型小鼠学习记忆能力减退及海马组织病理学改变的影响5.PS1/APP双转基因AD模型小鼠与Aβ_(1-40)海马注射AD模型大鼠的组织病理学比较因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

阿尔兹海默症转基因小鼠模型研究进展及评价
罕园园;马开利
【期刊名称】《中国实验动物学报》
【年(卷),期】2013(021)006
【摘要】随着世界人口的老龄化,阿尔兹海默症已经成为严重威胁老年人健康的主要疾病之一,研究并建立可靠的阿尔兹海默症动物模型对于探明疾病的病因、发病机制及防治药物的开发均具有重要意义.本文就目前使用最为广泛和研究最为深入的转基因小鼠模型的病理、行为学变化特点及其在阿尔兹海默症研究中的应用和发现作一介绍.
【总页数】5页(P97-101)
【作者】罕园园;马开利
【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所药物安全性评价研究中心,昆明650118;中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所药物安全性评价研究中心,昆明650118
【正文语种】中文
【中图分类】Q95-33
【相关文献】
1.转基因小鼠模型在特应性皮炎中的应用研究进展 [J], 刘娟娟
2.听神经病谱系障碍转基因小鼠模型的研究进展 [J], 王莉;王秋菊
3.胰腺癌转基因小鼠模型研究进展 [J], 蒋书恒;张志刚;马铭泽;覃文新
4.肝癌转基因小鼠模型的应用研究进展 [J], 赵颖华;孙薇
5.乙肝病毒转基因小鼠模型研究进展 [J], 刘亚梅
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中药对拟阿尔茨海默病动物模型小鼠治疗后大脑、肝等组织生化指标的变化张利莉;覃强;黄好德;王向阳;罗桂梅;李朝敢;张树球;周国荃【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2008(3)5【摘要】目的探讨中药对拟阿尔茨海默病动物模型小鼠治疗后大脑、肝等组织生化指标的变化.方法用小鼠作为研究对象,以氯化铝拌饲料喂养6.5个月染毒建立模型,以水迷宫时间和错误率表示记忆和判断力的改变.用中药灌胃治疗1.5个月.小鼠分为4个组,即正常组、模型组、治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组.模型组、治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组先用氯化铝染毒5个月,然后两个治疗组分别用乌圆补血口服液和海尔福口服液灌胃,连续45 d.实验结束,取大脑、肝组织匀浆和血清测定各项指标.结果实验前后血红蛋白(Hb)各组间差异无统计学意义(P＞0.05);脑AChE(乙酰胆碱酯酶)活力(U/mg.蛋白)正常组和治疗Ⅰ组明显高于模型组(P＜0.05),正常组明显高于治疗Ⅱ组(P＜0.05);脑GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)活力(U/mg.蛋白)正常组和模型组明显高于治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组(P＜0.01);脑超氧化物歧化酶(SOD)活力(U/mg.蛋白)正常组明显高于治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组(P＜0.05或P＜0.01);肝GSH-Px(U/mg.蛋白)治疗Ⅰ组明显高于模型组(P＜0.05);肝清除率(%)治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组明显高于正常组和模型组(P＜0.01);肝SOD活力(U/mg.蛋白)治疗Ⅰ组明显高于模型组(P＜0.05);脑丙二醛(MDA)(nmol/mg.蛋白)治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组明显低于模型组(P＜0.05);水迷宫时间(s),染毒后3组时间均有延长,其错误率(%),模型组高于其他各组.结论用AlCl3造模组记忆和判断能力明显下降,认为造模成功,而且造模组脑AChE 明显低于正常组、治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组,但治疗后脑MDA明显下降,肝、脑清除率明显升高,治疗Ⅰ组肝GSH-Px升高,脑AChE升高接近正常组.治疗Ⅰ组大脑组织出现明显的治疗效果.【总页数】4页(P14-17)【作者】张利莉;覃强;黄好德;王向阳;罗桂梅;李朝敢;张树球;周国荃【作者单位】533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;533000,百色,广西省右江民族医学院海尔福研制中心;美国密西根州立大学环境毒理学,美国兰辛市,M1,48824-1206【正文语种】中文【中图分类】R2【相关文献】1.阿尔茨海默病小鼠大脑和脊髓自噬变化的研究 [J], 李丽喜;章素芳;张鑫;乐卫东2.拟血管性痴呆小鼠大脑皮层组织一氧化氮的变化及电针的影响 [J], 田元祥;赵建新;曹刚3.海尔福治疗对铝造模阿尔茨海默病小鼠大脑神经损害后再生效果的研究 [J], 赵凤珍;王娜;黄斯梅;陆艳梅;李海;张树球;马允;何胜;;;;;;;;4.幼龄和老龄小鼠肝心组织中几项生化指标变化的研究 [J], 谢仰民;郑坚5.补肾中药对拟痴呆小鼠大脑组织中γ-氨基丁酸和谷氨酸含量的影响 [J], 秦红友;蒋林男;宋菊敏;廖菡;张秋俊;宫斌;莫启忠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

灵芝的抗衰老与抗阿尔茨海默病的药理研究进展
林志彬
【期刊名称】《神经药理学报》
【年(卷),期】2018(008)001
【摘要】该文综述灵芝抗衰老与抗阿尔茨海默病的药理研究进展.灵芝多糖可显著改善老年小鼠的免疫功能,使降低的空斑形成细胞反应、T和B淋巴细胞的增殖反应、混合淋巴细胞反应以及白介素-2生成恢复至接近正常水平,这一作用与灵芝多糖增强老年小鼠脾细胞的DNA多聚酶α活性有关.灵芝多糖通过抗氧化应激可延缓细胞、器官和组织的衰老.灵芝多糖、三萜以及灵芝孢子粉可改善阿尔茨海默病动物模型的学习与记忆功能和海马的组织病理学损伤,其机制与灵芝的抗氧化清除自由基作用密切相关.
【总页数】7页(P9-15)
【作者】林志彬
【作者单位】北京大学医学部基础医学院药理学系,北京,100191,中国
【正文语种】中文
【中图分类】R964
【相关文献】
1.多奈哌齐抗阿尔茨海默病的药理及临床研究进展 [J], 胡锦芳;熊玉卿
2.抗阿尔茨海默病天然产物及其药理学研究进展 [J], 李琳;王晓良;彭英
3.灵芝的抗衰老与抗阿尔茨海默病的药理研究进展 [J], 林志彬;
4.灵芝多糖的免疫调节抗肿瘤抗衰老的研究进展 [J], 高大庆;刘恭植
5.抗阿尔茨海默病中药的药理研究进展 [J], 张少卓;陆小左
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