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氢溴酸东莨菪碱微乳的制备及其体外透皮吸收研究王 晶,王晓黎,欧伊益,郭俊生(第二军医大学军队卫生教研室,上海200433)作者简介:王晶(19812),女,硕士研究生.E 2mail:wjing_0261@yahoo . .通讯作者:王晓黎.Tel:(021)81871122×810,E 2mail:xiaoli w ang .s mmu@g mail .com.摘要 目的:探讨微乳组分对其理化性质及其体外透皮吸收性质的影响。
方法:以聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cre mophor RH 240)2乙醇2油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilM 1944CS )2水作为微乳的组成成分,制备水包油型微乳。
考察各微乳粒径、黏度值,同时考察微乳水相含量、油相含量、乳化剂含量和K m 值对其透皮吸收性质的影响。
结果:氢溴酸东莨菪碱微乳粒径、黏度值及透皮吸收率受多种因素的影响,包括K m 值、水相含量、油相含量等结论:具有最大透皮渗透量及适宜粒径、黏度值的微乳体系处方为:乳化剂(Cre mophor RH 240+无水乙醇,K m =2ζ1)30%,油相Labrafil 10%,三蒸水58.5%,氢溴酸东莨菪碱1.5%。
关键词 微乳;氢溴酸东莨菪碱;透皮吸收中图分类号:R943,R945 文献标识码:A 文章编号:1006-0111(2009)04-0279-03Stud i es on prepara ti on and sk i n per m ea ti on in 2vitro of scopol am i n e hydrobro 2m i de m i croem ulsi onWANG J ing,WANG Xiao 2li ,OU Yi 2yi,G UO Jun 2sheng (Depart m ent ofM ilitary Hygiene,SecondM ilitaryM edicalUniversity,Shang 2hai 200433,China )ABSTRACT O bjecti ve:To investigate the physico 2che m ical p r operties of scopola m ine hydr obr om ide m icr omulsi on and its transder 2mal delivery effect in vitro .M ethods:The O /W m icr oe mulsi on was p repared with the syste m contained of Cre mophor RH 2402ethanol 2Labrafil 2water according t o the p seudo 2ternary phase diagra m s .The values of dr op let dia meter and viscosity were investigated and the per meati on flux of scopola m ine hydr obr om ide was deter m ined in vitro using Franz difusi on cel1with nude rats skin .The content of sco 2pola m ine hydr obr om ide was deter m ined by HP LC .Results:The results indicated that the values of dr op let dia meter and viscosity and the per meati on rate were influenced by the K m value and the contents of oil and water .Conclusi on:The highest percutaneous scopol 2a m ine hydr obr om ide abs or p ti on m icr oe mulsi on syste m with suitable dia meter and viscosity contains 30%Cre mophor RH 240+ethanol 、10%LabrafilM 1944CS 、1.5%scopola m ine hydr obr om ide and 58.5%water,K m =2ζ1.KE Y WO R D S m icr oe mulsi on;scopola m ine hydr obr om ide;transder mal delivery 氢溴酸东莨菪碱(scopola m ine hydr obr om ide )为抗胆碱类M 型受体阻断剂,因其具有中枢抑制作用,可降低前庭神经、内耳功能,并抑制胃肠蠕动,产生镇静、镇吐和抗眩晕作用,临床上多用于晕动症的防治。
【药名】东莨菪碱【英文名】Scopolamine【别名】海俄辛、使保定、金玛特、Hyoscine【剂型】1.片剂：0.2mg，0.3mg；2.注射剂：0.3mg(1ml)，0.5mg(1ml)；3.眼膏剂：0.15%，0.5%，1%；4.滴眼剂：0.25%～1%(5ml)。
5.贴片：1.5mg。
【药理作用】本品为叔胺抗毒蕈碱药。
其作用一般类似阿托品，对中枢和周围均有作用。
它比阿托品抑制唾液分泌的作用更强，通常会减缓心率而不是加速心率，特别是在使用小剂量时。
它对中枢的作用与阿托品不同，能抑制大脑皮质，产生嗜睡和健忘。
对眼平滑肌和腺体分泌的抑制作用比阿托品强。
本品为外周抗胆碱药，除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经-肌肉接头的作用，对中枢的作用较弱。
眼部作用与阿托品相似，其散瞳、调节麻痹及抑制分泌的作用较阿托品强1倍，但持续时间短。
与阿托品兴奋大脑相反，本品表现为显著的镇静作用。
东莨菪碱的外周作用与阿托品相似，它对涎腺、支气管和汗腺分泌的抑制作用较阿托品强，对眼的散瞳和调节麻痹作用较阿托品迅速，但作用消失较快、对心脏、肠管和支气管平滑肌的作用较弱。
它也具有解除血管痉挛和改善微循环的作用。
在一般治疗剂量时对中枢有明显的抑制作用。
较大剂量时可产生催眠作用。
大剂量时多可产生激动、不安、幻觉或谵妄等中枢兴奋症状，但很快就进入睡觉状态。
剂量更大（0.08mg/kg静脉注射）则皮质抑制更显著。
若与氯丙嗪合用可能很快产生麻痹现象。
东莨菪碱的呼吸兴奋、抗晕动和抗震颤麻痹作用均较低阿托品强。
【药动学】本品口服后迅速从胃肠道吸收。
几乎在肝内完全被代谢，仅有极小一部分以原药随尿排出。
它可透过血-脑脊液屏障和胎盘。
本品的透C D D C D D C D D C DD皮制剂也易于吸收。
其t 1/2为2.9h，分布容积为1.7L/kg。
0.5%本品溶液点眼，20min产生最大散瞳作用，持续90min，3～7天恢复点眼前水平。
第十一章中药经皮给药制剂经皮给药系统（transderm delivery system TDS），又称经皮治疗系统（transdermal therapeutic system TTS）它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。
经皮给药制剂是一个历史悠久、应用较广并融合了现代制药技术的一类制剂，曾用的软膏剂及硬膏剂就是其中的一种传统经皮给药制剂。
由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而经皮给药制剂具有可克服首过效应、减轻毒副作用和可随时去掉等优点，因此经皮给药系统的研制成为当今世界药学界的重要课题。
中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同剂型，贴敷于体表一定部位和穴位，经体表（皮肤）等吸收作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。
它是中医疗法的一个重要组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随着时间的发展，新技术、新理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。
中药经皮给药制剂，是指以中医基础理论为指导，应用现代经皮吸收技术及方法研制的一种中药外用制剂。
包括传统的软膏剂、硬膏剂及油膏等。
第一节概述一、中药经皮给药制剂的发展与前景中药外治法历史悠久，中国古代许多医籍中均有记载有关中药外治的方法。
《内经》中就有许多章节记载有关中药外治的内容，如：晋·葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。
《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂多达1500余首。
在这部专著中吴尚先提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。
随着社会的发展,出现了一些中药经皮给药剂型，如软膏剂、硬膏剂、油膏剂等。
经皮吸收制剂1第一节经皮吸收制剂概念•经皮吸收制剂（TTS/ TDDS），又称经皮给药系统或经皮治疗制剂。
系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。
2一、TTS的发展•自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。
3二、TTS的特点•优点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
4TTS 的局限性：①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
5•具有限速膜型的系统能以零级速率释放药物，而其它类型释药速率可能是Higuchi型或近似零级。
•目前在生产及临床应用的有：膜控释型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型和聚合物骨架型等。
7(一) 膜控释型一般由背衬层、药物储库、控释膜、胶黏层和防黏层组成。
如Nitro(硝酸甘油)、Estraderm(雌二醇)、Durogesic(芬太尼)。
8(二) 复合膜型如Transdem-V(东莨菪碱)、Catapres TTS (可乐定)9(三) 粘胶分散型药库层及控释层均由压敏胶组成，药物的释放随着给药时间延长而减慢10(四) 骨架扩散型背衬层及防粘层复合，如Nitro-Dur(硝酸甘油)。
11■皮肤的基本生理结构与吸收途径皮肤的基本生理结构•皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。
专家评药最近热播的电视剧《破冰行动》，以禁毒为主题，以主角李飞父子的缉毒行动为双线索，讲述了两代缉毒警察不畏牺牲，拼死撕开当地毒贩织起的错综复杂的地下毒网，冲破重重迷局，为“雷霆扫毒”专项行动奉献热血与生命的故事，受到很多人的好评。
剧中多次提到一种药物东莨菪碱，既被用来害人性命，又在一次逼供当中充当了重要角色。
那么，东莨菪碱究竟是种什么样的药物，它真能致命？能让人意识不清？请看本期专家评药——指导专家：复旦大学附属华山医院主任药师、博士 李中东 鞍山市中心医院副主任药师 曾卫华整 理：朱玲萃“破冰”，为何用东莨菪碱编辑/朱玲萃******************东莨（读音：làng）菪（读音dàng）碱是茄科植物中常见的一种生物碱，最早从东莨菪中分离出来而得名，为中药洋金花（又名曼陀罗、狗核桃、闹羊花、大喇叭花、山茄子）中的主要成分。
其本身毒性较大，过量服用会发生致命危险。
电视剧《破冰行动》中，东莨菪碱一共出现４次：第一次是赵嘉良回忆素绢的死因时，提到了东莨菪碱。
由于素绢的死，使得赵嘉良决定孤身一人前往香港，开启了二十余年的线人加卧底生涯，每日在生死之间为妻复仇。
第二次出现，是在罗佳怡遇害后，也被检出体内有过量的东莨菪碱，此时，剧情更加扑朔迷离。
第三次出现，是陈光荣在林耀东的“安排”下前去治疗手上的枪伤时，却被注射了东莨菪碱。
陈光荣起了疑心并立即逃离，无奈药效发作，在小巷中被一群小混混乱棍打死。
第四次出现，是林耀东对赵嘉良进行最后的测试，对赵嘉良注射东莨菪碱进行测谎。
东莨菪碱是赵嘉良接触最多的一种化学物，当年钟素娟死后，赵嘉良曾经多次用东莨菪碱来训练自己，所以轻而易举通过了林耀东的测试。
专家评药似乎，每次东莨菪碱的出现，都会带走一条人命。
看来，编剧对东莨菪碱钟爱有加，应用娴熟，称得上是草蛇灰线，伏脉千里，并直接影响了缉毒大局。
实际上，在我国古代文学作品中也常常能窥见东莨菪碱的神秘身影。
透皮促进剂在透皮吸收制剂中的应用李琳,侯玉艳,谢景文,赵斌(兰州军区总医院药剂科,730050) 医药导报2001年6月第20卷第6期[关键词] 透皮促进剂;透皮吸收制剂;透皮速率[中图分类号] R962;R969.4 [文献标识码] B [文章编号] 100420781(2001)062038320皮给药是一个新兴的领域,具有许多优点而受到药学工作者的重视。
其理论基础为给药后药物能迅速穿透皮肤,被吸收进入血液循环而产生疗效。
因此,研究经皮给药制剂首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。
安全、有效、作用强的透皮促进剂的开发应用,已成为药学工作者的研究重点。
1 新型促渗剂①目前使用最多的是氮酮(Azone),对亲水性或疏水性药物都能显著增强透皮速率。
Michniak 等[1]合成了22吡咯烷酮212醋酸及其各种酯类、N2环庚基酰胺类同系物和Azone的11个同系物,以考察其对氢化可的松的促渗作用。
结果氢化可的松被动扩散24h累积渗透量(Q24)为(0.27±0.25)mmol,采用Azone作为促渗剂可使Q24提高到(28.84±4.62)mmol,采用22吡咯烷酮2十二烷酯可使Q24达到(136±20.5)mmol,比Azone的作用强4.7倍。
②Chatterjee等[2]考察了甲氨蝶呤通过无毛小鼠皮的转运,采用丙二醇(PG)、异丙醇(IPA)和聚乙二醇(PEG400)分别作为溶剂,发现药物经皮稳态流率IPA>PG>PEG400。
另外,癸基甲基亚砜(DCMS)得到FDA批准使用,在低浓度即有促渗活性,对极性药物的促渗效果大于非极性药物。
③促渗剂42癸基唑222酮(DermacSR238)与皮肤相容性好,无刺激性和过敏性,含量1%～10%时对利多卡因、匹鲁卡因、双氯芬酸、氢化可的松、吲哚美辛、可乐定、硫氮酮、硝酸异山梨酯、吗啡和黄体酮等均有促渗作用[3]。
氢溴酸东莨菪碱注射液说明书
兽用处方药
【兽药名称】
通用名称:氢溴酸东莨菪碱注射液
商品名称:
英文名称:S c o p o l a m i n eH y d r o b r o m i d e I n j e c t i o n
汉语拼音:Q i n g x i u s u a nD o n g l a n g d a n g j i a nZ h u s h e y e
【主要成分】氢溴酸东莨菪碱
【性状】本品为无色的澄明液体㊂
【药理作用】东莨菪碱为抗胆碱药,作用与阿托品相似㊂东莨菪碱抑制腺体分泌作用较阿托品强㊂本品还具有中枢抑制作用,但中枢作用因动物种属而异,如在犬,小剂量呈现抑制作用,大剂量产生兴奋不安㊂对马可产生明显兴奋作用㊂
本品为叔胺类生物碱,内服给药易从胃肠道吸收,体内分布广泛,可通过血脑屏障和胎盘㊂主要在肝脏代谢㊂
【适应证】用于有机磷中毒的解毒㊁胃肠道平滑肌痉挛,以及抑制腺体分泌等㊂
【用法与用量】皮下注射:一次量,牛3.3~10m l;羊㊁猪0.67~1.67m l㊂
【不良反应】用药动物可出现胃肠蠕动减弱㊁腹胀㊁便秘㊁尿潴留或心动过速等不良反应㊂【注意事项】(1)马属动物麻醉前给药应慎重,因本品对马可产生明显兴奋作用㊂(2)心律紊乱患畜慎用㊂
【休药期】牛㊁羊㊁猪28日;弃奶期7日(暂定)㊂
【规格】1m l∶0.3m g
【包装】
【贮藏】遮光,密闭保存㊂
【有效期】
【批准文号】
【生产企业】
1。
东莨菪碱透皮治疗体系的新用途
Rove.,MT;王金乔
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】1996(023)006
【摘要】东莨菪碱透皮释药体系本一种用于预防晕动病的控释制剂，但最近在动
物实验和临床研究中发现，它能通过拟迷走神经效应产生显著的抗心率失常作用，对心肌梗塞和充血性心血衰竭患者显示良好的治疗前景。
【总页数】3页(P363-365)
【作者】Rove.,MT;王金乔
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R972.2
【相关文献】
1.针刺与透皮东莨菪碱联合治疗PONV临床观察35例 [J], 张中意;程南方
2.兽医透皮治疗体系 TTS 研究：I 氮酮对右旋糖酐铁的透皮吸收.. [J], 周金泰;黄一帆
3.东莨菪碱透皮治疗系统抗晕效果及机理的研究 [J], 王恩彤
4.兽医透皮治疗体系(TTS)研究Ⅱ诺氟沙星搽剂母猪乳房透皮给药及其临床意义 [J], 周金泰;黄一帆;雷瑶;林藩平;陈大勋;陈宝贵;郭志坚
5.小剂量东莨菪碱透皮治疗增加心肌梗死急性期心脏迷走神经张力 [J], 王留义
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东茛菪硷透皮疗法对晕动病的作用
Cronin CM;肖从新
【期刊名称】《湖北医药导报》
【年(卷),期】1989(8)5
【摘要】晕动病是一种临床常见病。
迄今,治疗晕动导致恶心,呕吐的首选药物—东莨菪硷有时会伴随着种种讨厌的副作用。
这些副作用是由于口服给药(冲击释放)无法预测的血药浓度所引起的。
一种新型的药物释放方式—透皮治疗方式(TTS)已经问世,其商品名为Transderm—V. TTS以恒定的速度透过皮肤释放东莨菪硷。
这种方法可允许半衰期很短的药物得以延期供药,从而使血药浓度维持在规定的治疗水平。
这种方法消除了频繁给药的必要性,并把与传统的药物剂型有关的副作用减少到最低限度。
使病人乐于接受。
【总页数】2页(P28-29)
【关键词】晕动病;东莨菪硷;透皮疗法
【作者】Cronin CM;肖从新
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R594.605
【相关文献】
1.安定与东茛菪硷和单一安定催产效果的比较 [J], 杨光秀
2.东莨菪硷透皮疗法对晕动病的作用 [J], 肖从新
3.东茛菪硷治疗肺癌引起顽固性呃逆的体会 [J], 蒋新萍;单志桂
4.东茛菪硷对前庭功能障碍的治疗作用 [J], 谢光柏
5.东茛菪硷抢救急性有机磷农药中毒（附445例分析） [J], 公丕平;刘学义;张逢远;薛玉平;李玉梅;公秀娟
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东莨菪碱透皮治疗系统抗晕效果及机理的研究
王恩彤
【期刊名称】《中华耳鼻咽喉科杂志》
【年(卷),期】1990(025)005
【总页数】4页(P299-302)
【作者】王恩彤
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R764.205
【相关文献】
1.抗敏止痒乳膏透皮效果的实验研究 [J], 盛国荣;谢勇;曹素珍
2.氢溴酸东莨菪碱微乳的制备及其体外透皮吸收研究 [J], 王晶;王晓黎;欧伊益;郭俊生
3.关于开展中药透皮治疗系统的研究 [J], 钟伟
4.石杉碱甲透皮控释制剂督脉经穴给药改善东莨菪碱小鼠记忆障碍作用及机理初探[J], 史红;叶金翠;钱伯初;张望刚;陈国神
5.东莨菪碱透皮帖剂预防膝关节置换术后恶心呕吐的有效性及安全性研究 [J], 张增瑞;昝强;支力强;王曦
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