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第四讲组合化学与生物合成

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组合化学原理、技术及应用

组合化学原理、技术及应用

组合化学原理、技术及应用
组合化学是一种化学技术，旨在创造并优化化合物库，这些化合物库可用于药物发现、化学生物学研究和材料科学等领域。

组合化学的基本原理是将多种反应配合在一起，同时在不同反应之间选择化学步骤，以最大限度地生产多种不同的化合物。

这意味着一个大规模的库中将具有多个不同的化合物，其中的每个化合物都是独一无二的，具有独特的结构和化学性质。

组合化学技术是设计，制备和筛选大量化合物的高通量技术。

它将多种化合物通过一个快速自动化的方法合成在一起。

例如，固体支架合成就是一种流行的组合化学方法，其中固体材料上的化学配体与溶液中的预先合成的配体反应。

在这个反应过程中，配体与固体相结合，形成一系列化合物。

另一种组合化学方法是基于化学反应的反应差异性，其中化学试剂加入反应液中，反应液中的基元通过反应或分离形成化合物。

组合化学应用广泛，其中最著名的应用是药物发现。

组合化学库可以高效地从成千上万的化合物中筛选出那些具有治疗潜力的化合物。

在药物发现过程中，组合化学库可以加速药物的发现速度，同时降低研发成本。

组合化学技术还可用于设计和制备高性能催化剂、塑料、涂料、电池等材料。

在化学生物学研究中，组合化学库可用于筛选作为生物活性分子的小分子。

总之，组合化学技术具有广泛的应用前景，将为人类提供更多更好的化合物。

组合化学

组合化学

组合化学一,组合化学简介自然界的组合多样性组合化学的起源组合化学的定义组合化学的概念组合化学天津大学药物科学与技术学院12自然界的组合多样性(Combinatorial Diversity in Nature)20 种天然氨基酸产生400 种二肽8,000 种三肽... 64,000,000 种六肽100 种化学修饰的氨基酸产生1,000,000,000,000 种六肽, 4 种核酸碱基编码所有的生物体!3 410200 和10128Number of organic molecules with MW < 500 (C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I) 1 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 or more or less ....药物空间:海洋中的小岛传统药物化学的缺点复杂且耗时的合成; 较低的多样性,不能充分满足先导化合物研发的需要; 合成输出量太小; 在一类化合物中建立构效活性曲线比较费时费力; 进化周期中优化速度较慢; 专利的覆盖范围不广; 高成本(每个化合物5000-10000美元).561,组合化学的起源2,组合化学的定义组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的. 1963年,Merrifield 利用在合成多肽中一致且可靠的反应条件,使用高分子聚合物固相载体,从而使产物与试剂易于分离.这项发明使Merrifield 获得1984年诺贝尔化学奖. 1985年,Houghten 使用"茶叶袋"对有不同肽序列的大量树脂珠实施多肽偶联步骤. 1988年,Furka 首先提出组合化学概念,同时发明混合裂分方法. 1991年,在一次专门会议上正式使用"Combinatorial Chemistry"这一名词,标志组合化学的诞生.组合化学是一门将化学合成,组合理论,计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术.它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地,反复地进行连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(Compound-Library);然后,运用组合原理,以巧妙的手段对化合物库进行筛选,优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学. 就本质而言,组合化学是建立在高效平行的合成之上的,这种合成方法步骤有限,但生成的化合物库内包含大量化合物.783,组合化学概念组合合成组合库组合化学合成技术组合合成策略组合化学的基本要求组合合成910组合库(Combinatorial library)组合库的类型和特点1112组合化学合成技术组合合成策略要合成大量的化合物,目前有两种不同的策略可以进行: 混合物合成方式平行合成方式组合化学合成包括化合物库的制备,库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤.化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术,一般模块的制备以液相合成为主,而库的建立以固相合成为主.固相合成技术优点纯化简单,过滤即达纯化目的,反应物可过量,反应完全;合成方法可实现多设计;操作过程易实现自动化发展不完善;反应中,连接和切链是多余步骤;载体与链接的范围有限液相合成技术反应条件成熟,不需调整;无多余步骤;适用范围宽反应物不能过量;反应可能不完全;纯化困难;不易实现自动化缺点1314混合物合成方式平行合成方式在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应,得到多种产物,如正丁酸与醇缩合形成酯的反应.CH3CH2CH2COOHCH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物. S 每个反应是独立进行的,如上述反应当每个反应同时独立进行时, 即为平行合成方式.R1 R2 R3 R4S R1 S R2 S R3 SR41516组合化学的基本要求二,固相合成法(1)构建模块中的反应物间能顺序成键. (2)构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究的化合物库. (3)模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高. (4)产物的结构和性质有高的多样性,以供研究, 从中找出最佳结构. (5)反应条件能调整,操作过程能实现自动化.18固相合成原理固体载体的种类连接分子固相合成法混合裂分法混合裂分库的检测方法17固相合成原理固体载体的种类目前固相合成中较多使用的固体载体是小的球状树脂珠(80-200μm),常用的有以下几种: 1,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂3,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂19201,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物(多肽,寡核苷酸等)在溶剂中的溶解性不相同,不利于它们的合成,因此Shepparl 设计了聚酰胺树脂; 它们是以N,N'-双烯丙酰基乙二胺为交联剂,以N,N'-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物.N O 骨架单体O H N O N H交联分子21223,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂它是把聚乙二醇通过醚键接到交联的聚苯乙烯上形成,优点是既有聚乙二醇载体的可溶性又有聚苯乙烯球的不溶性和易操作性.聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性,不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的目的. 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物,其中较好的是多孔玻璃,它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物,可以与任何溶剂相溶,对腐蚀性溶剂和高压,高温都比较稳定.OOOOH42324固相合成化学中的连接分子(linker)作为连接分子的各种各样的官能团是许多化合物库合成中不可缺少的重要部分,它们将决定合成的化合物是否在固体载体上进行活性测定;也将决定是否可采用温和的, 或选择性的条件将化合物从固相载体上切割下来,在溶液中进行活性测定.羧酸连接分子2526Merrifield 肽合成其他连接分子2728安全拉手连接分子(Safety catch linker)无痕迹连接分子(Traceless linker)2930固相合成方法其他固相合成方法茶叶包法(tea-bag) 用具有74μm网眼的聚丙烯网袋(15mm×20mm),里面装满树脂珠,密封好.最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸,然后它被浸在反应物和偶联剂的混合溶剂中,把袋子集中进行脱保护, 洗涤,中和及再偶联等步骤.多针上的合成在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成. 在为抗原位点研究进行的多肽合成中有着广泛的应用. 在圆片上合成在直径0.635cm,厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成. 在薄片上合成在玻璃片,纸片上合成(50-400μm).3132混合裂分法(Mix-Split Method)混合裂分化合物库合成法一珠一物法(one bead, one compound) 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物,一定数量的载体被分成相等的几部分,然后各部分独自与不同的起始单体原料反应. 反应后,树脂的各部分又重新合并,混匀, 再被分成几部分,进一步与一系列试剂反应.3334混合裂分库检测方法三,液相合成法(Solution phase synthesis)由于应用固相合成的化学反应范围有限,而且当反应物和产物连接到固相载体上时,检测反应过程比较困难,因此人们重新研究了液相合成方法.O1O2XXXX-NH2 O1O2O3XXX-NH2 O1O2O3O4XX-NH2 O1O2O3O4O5X-NH2 O1O2O3O4O5O6-NH2O1XXXXX-NH2 + XO2XXXX-NH2 + XXO3XXX-NH2 + XXXO4XX-NH2 + XXXXXO6-NH235混合裂分库的重复迭代法与位置扫描法的对比36平行液相合成通常平行液相合成包括一步或二步可靠的液相合成反应,如还原氨化反应, 酰化反应等,可以以相对较小的量进行(10μmol/L).反应混合物可以用薄层层析和质谱分析,测定产物的浓度.索引化合物库化合物库通过选取每一个酰氯(A1-40),将其与等摩尔的亲核试剂混合物(N1-N40 ),在二氯甲烷溶液中反应,得到1600个化合物. 同样,在选取一个亲核试剂(N1-40)与含所有酰氯的混合物(A1-A40)反应.也可以得到1600个化合物,从而构成了一个索引化合物库.A1+N1-40 A2+N1-40 A40+N1-40A1N1-40 A2N1-40 A40N1-40N1+A1-40 N2+A1-40 N40+A1-40N1A1-40 N2A1-40 N40A1-403738液体组合合成树枝状载体的组合合成人们将传统的液相合成的优点与固相合成的优点结合起来,从而形成了液体组合合成方法. 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上,反应后,经过调节反应体系的溶剂,离子强度,pH等使高分子从溶液中沉淀下来. 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚,它可以溶解在多种溶剂中,但在乙醚中可以结晶析出.40树枝状分子是分枝状寡聚物,一般为可溶性聚合物. 利用该方法如同液体合成技术,寡聚物可以通过色谱技术分离纯化.合适的树枝状分子具有特殊的溶解性, 化学稳定性和高载量.A A A 试剂溶剂A A A A AB 试剂A 溶剂BA BA AB 切割AB BA BA AB AB AB39固相合成技术优点液相合成技术优点纯化简单,过滤即达到纯化目的反应物可过量,反应完全合成方法可实现多设计操作过程易实现自动化发展不完善,适用反应较少反应中连接和切链是多余步骤载体与链接的适应范围有限反应条件成熟,不需调整无多余步骤适用范围宽反应物不能过量反应可能不完全纯化困难不易实现自动化缺点缺点4142四,组合合成技术新发展(±)-Epibatidine 的固相负载合成4344(±)-Oxomaritidine 和(±)Epimaritidine 的固相负载合成聚合物捕获剂(Polymeric scavengers)4546常用捕获剂应用聚合物试剂的合成策略离子交换树脂多聚酸或碱异氰酸酯等等4748使用无痕迹连接分子的捕捉,释放策略多组分反应的里程碑(I)4950多组分反应的里程碑(II)由多组分反应制备复杂分子5152骨架多样性的产生(I)骨架多样性的产生(II)5354不断增长的组合库多样性五,组合合成的应用药物合成与筛选催化剂的合成与筛选高分子试剂的合成与筛选酶抑制剂的合成与筛选酶催化的组合合成5556通过Ugi 反应获得凝血酶抑制剂ACE抑制剂库的合成5758组合化学的发展方向药物研究中的组合化学(I)从多肽到有机分子从大型库到小型库从混合物到单一化合物从组合合成到自动平行合成具类药性质的分子从化学到生物活性: 重点关注组合库的设计目标:寻找新的先导结构并且优化他们的目标亲和力(即活性),选择性,ADME 性质(吸附,运输,代谢,消除),减少毒性和避免不良的副作用.5960药物研究是一个进化过程自然界发展的普遍规律是由低级形态向高级形态进化. 多年以来,先导化合物的寻找和优化遵循同样的规律. 组合化学能加速药物的开发进程自动平行合成大大减少了每一个进化周期所需时间. 库的类药性生物活性远比合成简易性要重要. 相似性和多样性相似性比多样性,即"缺乏相似性",更加好定义和研究. 库的大小和多样性构建巨型库很多时候是对时间和资源的极大浪费,因为需要花很多时间去进行化学优化同时其多样性也有限.药物研究中的组合化学(II)组合化学研究质量管理规范(Good Combinatorial Chemistry Practice)61组合化学和合理药物设计面向蛋白质配体的以结构为基础的和计算机辅助的药物设计和虚拟筛选(LUDI, FlexX et al.)是组合化学的有力补充. 药物的组合设计必需的工具已经存在,但是打分函数仍需优化. 药物研究的成功准则需要着重强调制药工业的成功标志不是"me too", 而是"me better", "me faster", "me first" 或"me only". 范围与限制组合化学和自动平行合成不会取代经典化学. 组合化学和自动平行合成是找寻先导化合物和对其进行优化的有力工具.药物设计的方法和理论正在不断地改进和提高,它们对组合化学研究效率的提高起到重要作用. 组合化学能够加速药物开发进程. 用于寻找先导化合物的库应该具有较高的化学多样性. 用于优化先导化合物的库应该具有较高的相似性,以尽可能覆盖所有与先导化合物相近的化学结构. 对于一定的化合物数来说,几个小库比一个大库产生更多的多样性. 类药性比合成简易性要更为重要.。

组合化学

组合化学

组合化学1、前言组合化学是一门将组合理论应用于化学合成的技术。

组合化学合成方式有着传统化学合成所没有的优点。

组合化学可用于化合物尤其是肽链的合成。

组合化学可以一次性合成大量结构相似的分子以供筛选。

而如果只用传统方法去合成，那么所需时间必定很长。

正因为组合化学这个特点，使得合成化合物周期大大缩短。

当然，组合化学在制药领域的广泛应用也使得药物的研发周期大大缩短。

为药物的研发带来了福音。

2.正文组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计于结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学[1]。

组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一[2]。

组合化学也有狭义和广义之分。

狭义组合化学通常所指的是1984 年由Geysen 提出的大量化合物之合成策略, 即组合合成,它是合成大量新化合物的有力工具。

狭义组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks) , 得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。

这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库( Chemical library ) 以供高通量筛选, 寻找先导化合物。

采用这种方法, 可以大大增加找到具有化学家所希望的特殊性能的化合物的机会[3]。

组合化学的出现，给化学合成带来了极大的便利。

它的应用已经遍及化学领域，药物学也不例外。

那么组合化学在药物开发方面有哪些实际应用呢？当美国人Houghten通过组合化学合成一些多肽后，世人开始正视这种化学合成方式，组合化学也就开始蓬勃兴起4。

白介素是一种重要的药物，于是组合化学就利用这门学科自己的特点以及分子配体结合位点合成了一系列配体，并经过纯化，得到了理想的白介素一1受体拮抗剂[5]。

合成生物学(共10张PPT)

合成生物学(共10张PPT)

合成生物学的基本研究思路
利用生物零件(parts)，如启动子、核糖体结合位点、 核糖核酸(RNA)、酶编码基因等组装成装置 (devices)，即代谢途径或调解环路，并将装置进一 步组建成生命系统(systems)，包括根据人类的意愿 从头设计合成新的生命过程或生命体，以及对现有生 物体进行重新设计。
利用微生物自身已有的代谢途径的前提下引入外源模块；
②再将来自大肠杆菌、酵母、青蒿多种基因及其代谢途径组装与 精密调控；
2了0第21一年个5月具，有文人特造尔基成因功组地的来将活人自细工胞青合。蒿成的的支细原体胞基色因组素转入到除原基因组的山羊支原体细胞内，获得了具有自我复制和生存能力的新菌株，制造出
引入植物青蒿的amorphadiePne4合5成0酶氧(AD化S)还基因原，克酶隆青蒿类植物转化amorphadiene为青蒿酸的细胞色素P450氧化还原酶等
群模块合成、模块组装)以及人造细胞合成，它们能在从分子到细胞、从组织到机体的多个水平上参与包括遗传与进化在内的复杂生物学。
2000年Kool在美国化学学会年会上重新提出合成生物学概念；
来自青蒿
合成生物学的两个基本方向
1911年7月8日，在著名医学刊物《柳叶刀》发表的一篇书评中合成生物学一词首次出现“合成生物学”；
③最后执行所需功能的途径生产出青蒿酸；
其能够杀伤大肠杆菌以前及时转化为Amorphadiene，
2000年Kool在美国化学学会年会上重新提出合成生物学概念；
Keasling利用合成生物学的手段，
合成生物学是以生命科学理论为指导，以工程学原理进行遗传设计、基因组改造(重组染色体)和(或)合成(包括赋予各种复杂生物功能为单位的基因
例 ：青蒿素的生产
来自青蒿

组合化学

组合化学

3.2.2液相有机合成 液相有机合成
液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成 固相与液相结合的组合合成
3.2 组合合成方法
3.2.1固相有机合成 3.2.1固相有机合成
固相合成是先把反应物接到一个固相载体(通常是官能团化的高分子材料 上 固相合成是先把反应物接到一个固相载体 通常是官能团化的高分子材料)上， 通常是官能团化的高分子材料 然后，在非均相的条件下进行有机反应。 然后，在非均相的条件下进行有机反应。常见的固相合成有混合裂分法和平 行合成法。 行合成法。 混合裂分法： 是利用线性有机反应的特点， 混合裂分法：混合裂分法[5]是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。这种 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成， 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成，是混合物合 成中最常用的一种方法[10]。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。这种方法 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受， 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的 组合化学合成方法。 组合化学合成方法。
2.2 组合化学的基本要求
(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键 组合合成选择一系列结构、 组合合成选择一系列结构、 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到 的，这样才可能获得一系列供研究 反应性能接近的构建模块(A1~An) 反应性能接近的构建模块 的化合物库。 的化合物库。 与另一构建模块(B1~Bn)进行反 与另一构建模块 进行反 应(图2)，这样进行一步，就可生 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接 图 ，这样进行一步， 成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与 个化合物。若将 且反应的转化率和选择性要高。 近，且反应的转化率和选择性要高。 构建模块(C1~Cn)和(D1~Dn)反 (4) 产物的结构和性质有高的多样性， 构建模块 和 反 产物的结构和性质有高的多样性， 可生成更多的化合物。 应，可生成更多的化合物。 以供研究，从中找出最佳结构。 以供研究，从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整 ,操作过程能实现自 操作过程能实现自 动化

[课件]组合化学PPT

[课件]组合化学PPT

组合化学是Furka等人 在 1988 年首先提出，在 1991年才正式应用这一术 语[6]。1994 年，美国化学 文摘(CA)设立组合化学主 题，1998年《Science》 把它列为科学研究领域的九 大突破之一。在美国化学会 组织的一次研讨会上，化学 家们称之为“21世纪的化 学合成”。现在，其概念和 技术已被广泛接受并用于科 学研究的各个方面。
组合化学最初主要应 用于药物合成及筛选，现 在已迅速扩展至有机、无 机、生物、高分子合成等 领域。显然，组合化学已 成为当今化学研究领域中 的新热点[7]。
2 组合化学原理
2.1 组合化学基本原理
传统的化学合成，每次进行 一个反应，生成一个化合物，经 过分离、纯化后进行下一个反应， 以此反复，最终得到目标产物。 特点是反应的步骤数远大于所需 的化合物数(图1) 。
固相合成与液相合成都有各自的优缺点，把二者巧妙地结合常常可以得到很好的 效果，在合成过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成，然后再将其切割到溶 液中，进行适合于液相的步骤，最终得到目标化合物库。Teague等用该法合成了 二取代哌嗪衍生物库，他们首先用固相法合成了单取代哌嗪，然后切割到含有亲 电试剂的96孔板中进行液相反应得到目标分子库[14]。
3.2.2液相Biblioteka 机合成液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成
4 组合化学在药物筛选合成中的应用
动态组合化学(DCC) 融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用 相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。下面就动态组 合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成 中的应用。 4.1 碳酸酐酶II( Carbonic anhydrase II)抑制剂的筛选 对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II(CA II)的良好抑制剂。Lehn等[16]采用胺和与 对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程，制备一个含有3 个醛、 4个胺的库。采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应，很快达到平衡(图 6)。

什么是天然产物的生物合成和组合生物合成(一)

什么是天然产物的生物合成和组合生物合成(一)

什么是天然产物的生物合成和组合生物合成（一）引言概述：天然产物的生物合成和组合生物合成是一种生物学过程，涉及到生物体内合成并组合形成复杂的有机物质。

在这篇文档中，我们将深入探讨天然产物的生物合成和组合生物合成的概念、原理及其在自然界中的重要性。

正文内容：1. 天然产物的生物合成1.1 生物合成的定义1.2 生物合成的基本原理1.3 生物合成的步骤和酶催化反应1.4 生物合成途径的多样性1.5 生物合成中的调控机制2. 组合生物合成的概念2.1 组合生物合成的定义2.2 组合生物合成的基本原理2.3 组合生物合成的重要性2.4 组合生物合成途径的分类2.5 组合生物合成途径的应用领域3. 天然产物的生物合成与组合生物合成的区别和联系3.1 区别：反应类型和复杂度3.2 区别：合成路径和细胞内位置3.3 联系：共同的基本原理和步骤3.4 联系：相辅相成的作用和重要性3.5 联系：相互促进的技术和方法4. 天然产物的生物合成和组合生物合成的实际应用4.1 药物发现和药物设计4.2 生化工程和工业生产4.3 农业和食品安全4.4 环境保护和生态学研究4.5 新兴研究领域和前景展望5. 天然产物的生物合成和组合生物合成的未来发展5.1 技术创新和研究进展5.2 多学科合作和资源整合5.3 合成生物学的发展趋势5.4 潜在的应用领域和市场前景5.5 社会影响和伦理问题的思考总结：天然产物的生物合成和组合生物合成是一种重要的生物学过程，通过生物体内的合成和组合来产生复杂的有机物质。

它们在药物发现、工业生产、农业和环境保护等领域发挥着重要作用。

随着技术创新和合成生物学领域的发展，我们可以期待天然产物生物合成和组合生物合成在未来将继续取得突破性进展，并对社会产生积极的影响。

组合化学

组合化学

Chapter ４化合物库的设计组合合成用20种天然氨基酸合成五肽，组合起来的数量：二聚体202=400 三聚体203=8000四聚体204=160,000 五聚体205=3200,0001、庞大的有机化合物数目：根据排列组合的基本原理可知：若x为用于构成化合物的单体数目，n为每一化合物中的单体数目，所组成的化合物总数为C ，则C=Xn在1995年有人估算出有机小分的总数为：10200个若从上述每一种化合物中取出一个分子相加和，其总质量将是宇宙质量的10128倍。

可见有机化合物的数量如此之大，要合成如此大量的化合物。

——采用组合合成技术。

组合合成技术起源于固相有机合成，但是液相反应同样可用于组合化学。

在组合化学领域，固相有机合成（固相组合合成）处于统治地位，而大家比较熟悉液相有机合成（液相组合合）应用较少一、固相组合合成策略要高通量合成大量的化合物，目前固相组合合成主要采取下列两种策略：平行合成方式、分混合成方式１、平行合成方式是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。

每个反应是在独立反应器中进行的，每个反应都同时进行的，即为平行合成方式.Ａ、茶叶袋库（tea-bag）（最早实现平行合成）美国人Houghten 把功能基化的聚苯乙烯树脂小球（Merrifield树脂）装在聚丙烯制成的带微孔的小袋（1.5×2cm）“茶叶袋”同时合成大量多肽。

作者在不到一个月的时间合成了248个十三肽，每一个小袋得到一种纯的十三肽，每种肽的产量在10-20mg。

Richard A. Houghten博士现任美国Torrey Pines分子研究所主席。

毕业于加州大学旧金山分校，是国际上著名的组合化学、多肽化学和分子多样性研究专家。

近30年来，发表了近500篇科研论文，有十几篇发表在世界一流期刊（Nature、Science）上。

他是国际上组合化学方法发现新药先导化合物的开拓者和奠基人之一。

曾获得美国化学会授予的国家化学奖。

生物化学第四节 真核生物DNA生物合成过程

生物化学第四节 真核生物DNA生物合成过程

第四节真核生物DNA生物合成过程2015-07-14 71109 0真核生物的基因组复制在细胞分裂周期的DNA合成期（S期）进行。

细胞周期进程在体内受到微环境中的增殖信号、营养条件等诸多因素影响，多种蛋白因子和酶控制细胞进入S期的时机和DNA合成的速度。

真核生物的DNA合成的基本机制和特征与原核生物相似，但是由于基因组庞大及核小体的存在，反应体系、反应过程和调节都更为复杂。

一、真核生物复制的起始与原核生物基本相似真核生物DNA分布在许多染色体上，各自进行复制。

每个染色体有上千个复制子，复制的起始点很多。

复制有时序性，就是说复制子以分组方式激活而不是同步启动。

转录活性高的DNA在S期早期就进行复制。

高度重复的序列如卫星DNA、连接染色体双倍体的部位即中心体( centrosome)和线性染色体两端即端粒(telomere)都是S期的最后才复制的。

真核生物复制起始点比E．coli的oriC短。

酵母DNA复制起始点含11bp 富含AT的核心序列：A(T)TTTATA(G)TTTA(T)，称为自主复制序列(autonomous replication sequence，ARS)。

真核生物复制起始也是打开双链形成复制叉，形成引发体和合成RNA引物。

但详细的机制，包括酶及各种辅助蛋白起作用的先后，尚未完全明了。

复制的起始需要DNA pol α和pol δ参与，前者有引物酶活性而后者有解旋酶活性(表14-2)。

此外还需拓扑酶和复制因子(replication factor，RF)，如RFA、RFC等。

增殖细胞核抗原(proliferation cell nuclear antigen，PCNA)在复制起始和延长中具有关键作用。

PCNA为同源三聚体，具有与E．coli DNA聚合酶Ⅲ的β亚基相同的功能和相似的构象，即形成闭合环形的可滑动的DNA夹子，在RFC的作用下PCNA结合于引物-模板链；并且PCNA使pol δ获得持续合成的能力。

组合化学

组合化学

组合化学研究的三个基本阶段: 组合化学研究的三个基本阶段
分子多样性化学库的合成(包括设计模板分子,研究 和优化组合合成方法,选择构建单元,规定化学库的容 量,保证化学库的再生,寻求化学库的质量监控方法及 优化条件,完成自动化合成等)
(1)
(2) 群集筛选(设定液相或固相筛选方法,即合成产物是挂
在树脂上还是切落于溶液中进行筛选;选择筛选模型, 包括细胞功能性筛选, 受体,抗体,基因表达蛋白筛选, 采用的指示方法如染料染色,荧光标记,同位素标记以 及自动化筛选等)
平行合成法
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种 反应产物. 反应产物. S 每个反应是独立进行的, 每个反应是独立进行的, 如上述反应当每个反应 同时独立进行时, 同时独立进行时,即为 平行合成方式. 平行合成方式.
R1 R2 R3 R4
S R1 S R2 S R3 SR4
液相有机合成
液相有机合成尽管组合化学起源于固相有机合成,液相平行合成正 在被越来越多的人所采纳.这项技术与快速筛选,计算化学,实验 室自动化,分离纯化及分析鉴定化学的进一步结合提供很大的优势. 液相组合合成的最大特点就是可以利用大量的文献资料,因为这顶 技术的实质就是药物化学家几十年来沿用的经典有机合成. 液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应,副产物多,分离复 杂,因此很难用于混合物的合成.液相合成的关键是反应产物的分 离提纯.一系列的纯化技术,如固态吸附技术和快速高压平行液相 色谱分离技术等已被广泛使用.有关液相组合合成的综述性文章 已 有很多,液相组合合成中最常用的是多组分合成.
缺点
展 望
组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年 来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展.21世纪的化 , ( ) 21 学将更多地向生命,材料领域渗透,对于这个领域内的合 成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学 合成思路.虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行 检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水 平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决. 21世纪的组合化学发展前景一片光明.

2024届高考化学总复习：有机合成合成高分子生物大分子课件

2024届高考化学总复习：有机合成合成高分子生物大分子课件

答案：(1)× 错因：烯烃与水的加成也可引入羟基。 (2)× 错因：酚羟基也可表现酸性。 (3)× 错因：能发生银镜反应只能说明含有醛基，不一定属 于醛类。
(4)× 错因：酯化反应可以使碳链增长。 (5)× 错因：醛基也能使酸性高锰酸钾溶液褪色。
(6)√ (7)× 错因：它们是核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA) 的重要组成部分。
此过程称油脂的氢化或油脂的硬化，用于生产人造奶油，D 正确。
答案：B
2.核酸是生命的基础物质，是病毒的“身份证”，因此新型冠 状病毒感染患者的确诊需要病毒的核酸检验。以下关于核酸的论
述正确的是( ) A.核酸是核蛋白的非蛋白部分，也是由氨基酸残基组成的 B.核酸水解产物中含有磷酸、葡萄糖和碱基 C.核酸是生物大分子，核苷酸是高分子化合物 D.核酸有核糖核酸和脱氧核糖核酸两类，对蛋白质的合成和
③烯烃、炔烃的氧化反应；④羧酸盐的脱羧反应等。
(3)常见由链成环的方法(写出相应条件下的化学反应方程式) ①羟基酸酯化成环，例如，
②氨基酸成环，例如，H2NCH2CH2COOH ③利用题目所给信息成环，例如二烯烃与单烯烃的聚合成环：
3.有机合成中官能团的转化 (1)官能团的引入
引入官能团
引入方法
③都是非还原性糖，都不能发生银镜反应，淀粉遇碘呈现蓝 色，淀粉的特征性质，常用于检验 I2 的存在。
2.氨基酸和蛋白质 (1)氨基酸
①概念
羧酸分子烃基上的氢原子被氨基取代得到的化合物。天然蛋
白质水解后得到的几乎都是α-氨基酸，其通式为
，
官能团为—NH2 和—COOH。 ②氨基酸的化学性质
ⅰ.氨基酸的两性 氨基酸分子中既含有羧基，又含有氨基，因此氨基酸是两性 化合物，能与酸、碱反应生成盐。例如，甘氨酸与HCl、NaOH反 应的化学方程式分别为

组合生物学

组合生物学

1）整个单元操作改变聚酮体链的长度： PKSI中结构单个ORF可以单独表达， 去掉特定的ORF可以改变链长。
2）替代LD改变生物合成起始单位： LD区域是PKS基因簇的操作靶点，用异源 LD域替代原LD域可以改变所接受的起始单元， 获得新的聚酮体。
3）前体定向生物合成： 由新的前提介导生物合成称前体定向生合 成。 4）AT域的互换 ： 这一步是操作重点，不同AT域识别不同的 延伸单位，所以相互代替或置换AT域可以产生 新的化合物
可以从理论上来推算一下通过聚酮合酶的组合生物 学所衍生的聚酮化合物的潜力(CP,combinatory potential） CP=AT*[ATE*4]M AT代表负责加载不同起始合成单位的AT结构域；ATE代 表负责加载不同延伸合成单位的AT结构域；4代表由β酮 基的经不同结构域催化形成产物的可能性；M代表基因 簇中模块的数目。这还不包括AT两种立体化学可能性、 KR结构域两种立体化学可能性、加尾酶等其它可能增加 产物数量可能性的因素。以一个像红霉素这样典型的包 含6个模块的PKS基因簇为例，若含有3种类型的AT(识 别加载丙二酰CoA，甲基丙二酰CoA，乙基丙二酰CoA)， 那么可能形成的聚酮化合物的理论值就接近10000000， 这就为聚酮库的建立奠定了坚实的理论基础。
组合生物合成的研究原理图 Figure 1 Principle and strategy of combinatorial biosynthesis
（二）、组合生物合成的特点
• 天然产物的生物合成是由一系列的酶系作介导，由低级代 谢物作为起始物，经过一系列反应最终合成末端产物。组 合生物合成是通过操纵天然化合物合成途径中的基因产生 天然的天然同系物。 • 生物合成较之传统化学合成的主要优点在于环保，化学的 选择性和分子的多样性方面，生物合成的优势是酶有足够 的精确性修饰特点的位点，而不会导致副产物的产生，可 以改变那些化学方法所不能改变的分子基因

组合化学方法及应

组合化学方法及应
至上世纪90年代初,以合成小分子为主的平行单分子合成技术有了很大的发 展,并成为组合合成的主要技术。1991年,混合裂分合成法的提出标志着组合化学 的研究进入了一个飞速发展的阶段。为了确定混合物的成分,合成物密码标记和解 密技术以及产物追踪技术也逐渐地发展起来。
上世纪90年代后期,组合化学技术被进一步推广应用于新材料和新型催化剂 的研究。
以27个肽的三肽库为例，假设活性物质为ZXY，那么最后的三池混合物中只 有第三个反应池中的产物会显示出生物活性，说明活性肽的最末端的氨基酸为 Z。再向前推，取末端分别为X、Y、Z的二肽的3个反应池分别加入Z氨基酸， 通过生物活性测试，中间的反应池有活性，说明目的产物的第二个氨基酸是Y。 同理可以推测出该活性肽的第一个氨基酸为Y。至此通过重复的再合成与多次 筛选，可以找出库中活性最好的氨基酸序列。 倒推法如下图：
最近, Serra等用组合催化技术探索碱性沸石用于甲苯甲醇侧链烷基化 合成苯乙烯的可能性,比较全面地考虑了催化剂变量参数,如沸石性质、骨架组 成、补偿阳离子的性质含量和掺入方式等,采用机器人系统平行技术制备固体 碱性沸石,使用多通道连续反应评价体系进行高通量筛选。研究结果表明,此反 应属双功能酸碱催化,催化剂上碱性位与酸性位的协调作用显得十分重要,具有 最佳效果的催化剂为NaX沸石。同时还发现,低硅铝和高碱度如(L i, K和Mg)交 换的催化剂适宜于甲醇脱氢合成甲醛的催化反应。
倒推法示意图
➢ 应用领域
要综合性的总体评论组合化学的重要作用和影响是不大可能的，因为组合 化学自诞生以来就以空前的发展趋势引起了全球科技界的广泛关注，组合化学 应用成功的例子数不胜数且多种多样，而且新的重要的研究成果不断涌现。多 样性的较大有机分子化合物库的合成已经在生物有机化学研究中产生了巨大的 影响，整个组合化学起源于固相多肽合成和多肽抗原位点的免疫学研究，免疫 学接着又在很大程度上依赖于组合化合物库的发展而发展。

合成化学

合成化学
合成化学区别于其他学科显著的特点是有强大的创造力，合成化学不仅能够合成出世界上已经存在的物质，而且还可能创造出具有理想性质和功能的自然界里面不存在的新的物质。
1.1合成化学是一种创造新物质的手段
合成化学如果追溯的话,可以到古代的炼金术，炼丹术，1828年德国化学家维勒合成尿素标志着合成化学的诞生。
传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重，目前全世界每年产生的有害废物达3亿吨～4亿吨，给环境造成危害，并威胁着人类的生存。化学工业能否生产出对环境无害的化学品？甚至开发出不产生废物的工艺？有识之士提出了绿色化学的号召，并立即得到了全世界的积极响应。绿色化学的核心就是要利用化学原理从源头消除污染。
研究成果：
1开发“原子经济”反应
Trost在1991年首先提出了原子经济性(Atomeconomy的概念，即原料分子中究竟有百分之几的原子转化成了产物。理想的原子经济反应是原料分子中的原子百分之百地转变成、产物，不生副产物或废物。实现废物的“零排放”(Zeroemission)。对于大宗基本有机原料的生产来说，选择原子经济反应十分重要。
2009年，全世界销售最高的200例药物里面，超过140种都是化学合成类药物。
从药物的角度讲，虽然我们解决了一些问题，但是很多重大的疾病问题还没有解决，科学家需要朝着这样的方向继续努力，在相当长的时间里面，化学合成的药物仍然是当代新药研发的主题，所以说合成化学家是新药发现的主要动力，也是药物制造工业技术进步的源头。
近年来，开发新的原子经济反应已成为绿色化学研究的热点之一。国内外均在开发钛硅分子筛上催化氧化丙烯制环氧丙烷的原子经济新方法。此外，针对钛硅分子筛催化反应体系，开发降低钛硅分子筛合成成本的技术，开发与反应匹配的工艺和反应器仍是今后努力的方向。

生物合成 化学合成

生物合成 化学合成

生物合成化学合成
生物合成和化学合成是两种不同的合成方式，它们都可以用来制造新的物质。

生物合成是指生物体内的合成过程，它是由生物体内的酶催化的，酶是一种特殊的蛋白质，它可以将一种物质转化为另一种物质，从而实现物质的合成。

生物合成的过程可以分为三个步骤：首先，酶将原料物质分解成更小的物质；其次，酶将这些小物质组合成更大的物质；最后，酶将这些大物质组合成最终的产物。

化学合成是指在实验室中通过化学反应来合成新物质的过程。

它是由化学反应催化的，化学反应可以将一种物质转化为另一种物质，从而实现物质的合成。

化学合成的过程可以分为三个步骤：首先，化学反应将原料物质分解成更小的物质；其次，化学反应将这些小物质组合成更大的物质；最后，化学反应将这些大物质组合成最终的产物。

生物合成和化学合成都可以用来制造新的物质，但它们之间也有很多不同之处。

首先，生物合成是由酶催化的，而化学合成是由化学反应催化的；其次，生物合成的过程更加复杂，而化学合成的过程更加简单；最后，生物合成的产物更加复杂，而化学合成的产物更加简单。

此外，生物合成和化学合成还有一个重要的区别，就是它们的应用范围不同。

生物合成主要用于生物体内的合成，而化学合成则主要用于实验室中的合成。

总之，生物合成和化学合成都是用来制造新的物质的方法，它们之间有很多不同之处，但它们都可以用来制造新的物质。

组合生物合成

组合生物合成

1、Ⅰ型PKS
Ⅰ型PKS 研究最为透彻, 主要由酮基合成酶(ketosynthase, KS) 、酰基 转移酶(acyltransferase, AT)、酰基载体蛋白(acyl-carrier protein, ACP)、 脱氢酶(dehydratase, DH)、烯酰还原酶(enoyl reductase, ER)和酮基还 原酶(ketoreductase, KR) 等功能域（结构域）组成。这些结构域组成 模块化结构。KS、AT、ACP是链延伸反应的“最小PKS”，由AT选择 一个延伸单元，通常是乙酸或丙酸，连接到链上，由KS催化缩合反 应，ACP吸住链并接受从AT来的延伸单元以备下一步缩合反应。 如合成红霉素的PKS由3 条多肽链(DEBS1、DEBS2 和DEBS3)7 个模块 组成; 合成雷帕霉素的PKS 由3 条多肽链(RAPS1、RAPS 2 和RAPS 3)14 个模块组成。
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组合生物合成
一、定义
组合生物合成 组合生物合成（Combinatorial Biosynthesis）： 生物合成 是在微生物次级代谢产物生物合成基因和酶 学基操作(如替 (
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聚酮类(Polyketides)和非核糖体聚肽类(Non-Ribosomal Polypeptides)在天然产物中占了相当大的比例，如：
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2021年组合化学在生物医学中的应用分析

2021年组合化学在生物医学中的应用分析

组合化学在生物医学中的应用分析目前利用组合化学技术制备纳米药物载体，在药物方面，其商业化较慢。

怎样分析组合化学在生物医学中的应用?过去，合成药物通常要进行逐一合成、纯化，鉴定其结构，然后进行生物活性测定，这种传统方法往往效率较低、速度较慢，并使得新药的成本越来越高，周期越来越长。

因而迫切需要一种更快速、更经济的发展新药的途径用于药物。

组合化学(Combinatorial Chemistry)应运而生，成为药物的一种新途径[1]。

它利用组合论的思想和理论，将构建单元通过有机合成、无机合成，以及其它化学手段，产生具有分子多样性的群体，并进行优化选择。

该方法可以将化学库内活性最高的化合物挑选出来，用于寻找和优化新药先导化合物。

毫无疑问，组合化学研究方法是近期生命科学领域内取得突破进展的一项重要技术，特别是在药物中具有明显的优势。

除了手术，化疗是目前最常见的治疗癌症的策略。

然而，该方法因其高毒性、非特异性生物分布以及低溶解度等因素，其效果具有一定的局限性。

为了克服这些限制，科学家们正在研究不同的运载系统，包括基于金属纳米颗粒[2]、聚合物胶束[3]、和凝胶[4]的纳米结构。

一般情况下，作为纳米载体有效传递药物，这些纳米结构必须具有一些特性，例如在血清中应具有良好的化学和物理稳定性，良好的渗透性以及较长的血液循环时间。

此外，具有较大表的纳米材料可以进行化疗药物的高负载。

然而，癌细胞内化疗药物的活性浓度，在很大程度上取决于药物的有效释放，在这方面，科学家们已经了不同的策略，通过内在或外在的，用来控制化疗药物在细胞中的释放。

1.纳米粒子核应用于癌症治疗的纳米药物载体必须能够适应复杂的体内环境，对体内系统的变化，产生显著的响应，从而实现药物的靶向释放。

良好的生物相容性、强烈的荧光特性、良好的耐光性使得贵金属纳米粒子可以应用于药物载体，其尺寸小，低于肾脏过滤的最小间隙5.5 [5]，因而可以用于癌症的靶向治疗。

贵金属纳米粒子[6]具有很好的局域等离子共振散射现象，可产生超淬灭、荧光增强，以及等离子共振。

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第四讲 筛选新药之‘化合物’的重要源 泉 II 组合化学与组合生物合成
主要内容
一、组合化学简介 1 组合化学基本原理 2 固相组合化学合成 3 液相组合化学合成 二、定向生物合成 三、突变生物合成 四、抗生素基因工程简介 五、‘聚酮体途径’抗生素的生物合成 六、组合生物合成进展
组合化学概念
组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合成、
确认活性分子结构 编码技术已应用于解析组合库中高活性化合物的结构。最早提出此技 术的是Brenner和Lerner，Nicolaou等提出了射频编码合成仪突破了 以往的编码形式，它是建立在射频信号及应用多功能微反应仪的半导 体记忆装置基础上的。

组合化学策略

要合成大量的化合物，目前有两种不同的策略 可以进行：
液体相合成




由于液相合成存在一些不确定性，在合成的每一步之 后均需进行某种形式的纯化，如果用平行合成大量的 化合物，进行纯化的工作是相当烦琐的，如果用混合 物方式合成，那么，纯化过程几乎是不可能的。 因此人们将传统的液相合成的优点与固相合成的优点 结合起来，从而形成了液体相合成方法。 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上，反应 后，经过调节反应体系的溶剂、离子强度、pH等使高 分子从溶液中沉淀下来。 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚，它可以溶解在多种溶 剂中，但在乙醚中可以结晶析出。
不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的 目的。
因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中
较好的是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻 璃球状物，可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂 和高压、高温都比较稳定。
合成方法
茶叶包法
tea-bag
用具有74mm网眼的聚丙烯网袋
（15mmX20mm），里面装满树脂珠，密封好。 最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸， 然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂 中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和 及再偶联等步骤。
定向生物合成

Directed Fermentation/Mutasynthesis. The changes in structure can be extended still further by feeding to the producing organism synthetic compounds, which are analogues of natural intermediates in the biosynthetic pathway (Directed Biosynthesis). This is particularly efficient if biosynthesis of the natural intermediate can be knocked out allowing all of the biosynthesis to be directed to the modified product (Mutasynthesis).
二、定向生物合成（Directed Biosynthesis)
生物合成工程

Biosynthetic engineering is the rational manipulation of the biosynthetic pathway for a microbial metabolite in order to generate novel products
树脂珠的种类

目前固相合成中较多使用的树脂是小的球状树 脂珠（80-200um）,常用的有以下几种
CH CH2 CH CH2 CH CH2
1 交联聚苯乙烯
CH CH2
CH2=CH
CH2=CH
CH=CH2
2 聚酰胺树脂
CON(CH3)2
CONHCH2CH2NHOC
3 多孔玻璃
聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性，
高通量筛选
High Throughput Screening
S1 S2 S7 S5 X S11 S8 S4 S9 S10 S13S6
S15 S14
S9 S S15 S14 10 S13 S6 S3S12 S1 S2 X S11 S7 S5 S8 S4
S3S12
S4
X
S11
S8
固相合成法


是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid phase synthesis技术由Merrifield(1963)首创， 他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用是在 80年代才有了突破。
多针上的合成
在40mm, 苯乙烯针上合成。
在园片上合成
直径为4mm的聚
在直径0.635cm，厚度为 0.3715cm的聚苯乙烯上合成。
在薄片上合成
在玻璃片、纸片上合成
（50-400um）.
液相合成法 Solution phase Synthesis

由于应用固相合成的化学反应范围有 限，而且当反应物和产物连接到固相 载体上时，检测反应过程比较困难， 因此人们重新研究了液相合成方法。
混合均分法 Mix-Split
一珠一物法(one
bead,one compound)，
该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定
数量的载体被分成相等的几部分，然后各部 分独自与不同的起始单体原料反应。
反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，
再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应
图例
X Y Z
X Y
YX XX ZX XY YY ZY
Z
混合 均分 偶联
XZ
ZZ
YZ
X
YXX XYX XZX XXX YYX ZZX ZXX ZYX YZX XYY YXY XZY
Y
YYY XXY ZZY ZYY ZXY YZY
Z
XZZ YXZ XYZ
混合 均分 偶联
ZZ
D’
Feeding C’
E’
J
四、抗生素基因工程简介
抗生素药物基因工程实用化平台


从链霉菌中分离出8个聚酮化合物基因簇，其中聚醚类抗生素基因 簇为这一类别之世界首例。科研人员发现了聚酮链延伸过程中形 成聚醚的多个功能独特的基因，以及一个崭新的聚醚链释放因子。 国际上首例聚醚类抗生素—— —南昌霉素生物合成基因簇的结构 组成、聚醚链形成和释放的机制以及 整个抗生素生物合成组装的 分子模型，是我国迄今在抗生素分子生物学 领域最重要的贡献之 一。其基因簇已申请中国专利。这一课题的科研人 员还成功克隆 了国际上第一例烯类抗生素生物合成基因簇；同时利用已 经分离 的抗生素基因簇进行抗生素生产率提高和品种改造的遗传工程探 索，获得了提高霉素产量并产生了新结构化合物的菌株，为在抗 生素产 业上利用基因工程技术实现高产和开发创新药物提供了模 型平台。 上海交通大学与国家 基因组南方中心、华中农业大学、江西农业大学合作完成
五肽的合成



用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起 来有以下种： 二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000
组合化学
1 组合化学是用于新药合成和筛选的一种全新的方法，1988年 Furda 等首先提出了此概念，而始于90年代初，它打破了逐一合 成、逐一纯化、逐一筛选的模式，以合成和筛选化合物库的形式 寻找和优化先导化合物，从而大大加快了发现药物先导化合物的 速度。 组合化学结合了化学合成、电脑设计、计算机技术等，能同时产 生许多种结构相关但有序变化的化合物，然后用高度灵敏的生物 学方法对这些化合物同时进行筛选，从中确定具有生物活性的物 质，再经结构测定，以期找到全新的先导化合物，具有其高效、 微量、高度自动化的特点。 分为三个阶段：分子多样性化合物库的合成；群集筛选（进行活 性检测）；活性分子的结构测定。化合物的合成包括化学合成和 生物合成两种；化合物库的筛选可以是固相筛选，也可以是液相 筛选或两者结合。
CH3CH2CH2COOH
CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
平行合成方式


是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种 反应产物。 每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反 应同时独立进行时，即为平行合成方式。
R1 R2 S R3 R4 SR1 SR2 SR3 SR4
2
3
组合化学基本原理

分子多样性化合物库的建立 如何设计模板分子；选择怎样的构建单元；确定何种合成方案；如何 完成自动合成等。

群集筛选 选定筛选模式为固相筛选或用何法（细胞功能筛选、受体筛选、抗体 筛选等）进行筛选，用何种指示剂（同位素标记、荧光标记、染料染 色)等。具体的筛选方法有三种：固相筛选、液相筛选和两者的结合 。
HPLC-MS analysis of an equimolar mixture of 16 heterocyclic compounds generated by a split and combine synthesis
固相合成的优点


1）可以使用过量的试剂使反应趋于完全。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固 相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 4) 反应收率高，产物纯度高。
测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经 过高效生物活性筛选，从中发现一批具有活性的药物前 体。 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的 需要而产生的。 组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了 革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一。
组合化学的起源


组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言， 组合化学是建立在高效平行的合成之上的，这种 合成方法步骤有限，但生成的化合物库内包含大 量化合物。 组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列 化学技术。它是一门交叉性学科，它以有机化学 为基础，与生物化学、药物化学密不可分，并涉 及到数学、物理和计算机等多门科学。而传统有 机合成方法是对单个分子分步合成，在数量上是 处于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合 物量的需要。