急性早幼粒细胞白血病发病机制及治疗进展

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ｔｔｔｔ　ｔ　ｔ　盘床研究：　

ＩＩＩＩＩＩ　急性早幼粒细胞白血病临床治疗分析　

解放军１８７医院（海１２７　５７１１５９）　朱其聪符珍朱育华　

急性早幼粒细胞白血病（ａｃｕｔｅ　ｐｒｏ．　

ｍｙｅｌ￣－ｙｔｌｅ　ｌ　ｋｅ　Ⅱ，Ｎ３）是一种特殊类型　

的急性白血病。７０年代以前，Ｎ３的治疗　

效果很差，预后凶险，死亡率高。随着越　

来越多抗白血病药物的临床应用，其完　

全缓解（ｃＲ）率及预后大为改观。为寻　

求更台理有效的治疗方法，我们对我院　

１９８６年１月一１９９８年１２月间收治的　

例Ｎ３进行回顾性分析。　

１．材料与方法　１．１病例选择！骨髓细胞学确诊为　

ＡＭＩ　的韧治患者，经病史、体征、外周血　象等明确为Ｎ３型，符台１９８０年Ｍｅｉｔｅｌｓ．　

—一氏提出ＦＡＢ分类的改进方案诊断　

标准，心、肺、肝、肾功能基本正常。　

１．２一般资料：本组男性３４例，女　性２９例，男女之比为１．１７：１。年龄７～　

６７岁，１４岁以内者３例，中位年龄２９．４　

倒。６３例均有反复发热、头昏乏力。不　

同程度出血者４７倒。肝和（或）脾肿大　

１１例，淋巴结肿大８例。粗颗粒型　例　（Ｉ型），细颗粒型２６例（Ⅱ型）。　

１．３治疗方法：分为诱导缓解（ＣＲ　

前）和巩固维持治疗（ＯＲ后）两个阶段。　

１．３．１诱导缓解：包括单纯全反式　

维甲酸（Ａ１ＲＡ，Ａ）诱导分化９例，单用化　

疗（Ｒ）１９例，综台治疗（Ａ＋Ｒ）３５例。　

ＡＴＲＡ剂量为４５一帅ｒｎ　（　日），一般６０　

一　日，分欢口服，连续服用，直至　

ｅｌｌ。化疗以ＨＯＡＰ（三尖杉酯碱，长春新　

碱，阿糖胞苷，强的松）、ＨＯＡ、ＤＡ（柔红霉　

素、阿糖胞苷），中剂量Ａｒａｅ（阿糖胞苷）　

等方案为主，一般疗程７天，每休整７—　１４天后重复化疗，直至Ｃｔｌ。　

１．３．２巩固维持：单纯ＡＴＩｔＡ５例，　

单用ｔｔ２１例，Ａ＋Ｒ交替使用２５例。Ａｌｒ＿　

Ｒ＿￣６０—８０ｍ＃日，分次口服。巩固维持化　疗按第一年１次，月、第二年１次，２月、　

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急性早幼粒细胞白血病临床治疗观察

作者：王海飞

来源：《中国实用医药》2014年第06期

【摘要】 目的 研究ATRA（维甲酸）+ATO（三氧化二砷）+小剂量HHT（高三尖杉酯碱）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床疗效。方法 将20例APL患者分为研究组和对照组各10例， 两组均进行诱导治疗和巩固治疗， 研究组行ATRA+ATO+小剂量HHT治疗，

行HA化疗， 对照组行ATRA+ATO+DNR（柔红霉素）治疗， 行DA化疗。比较两组疗效。结果 研究组治疗费用（19209±4530）元及不良反应率60%均明显低于对照组（P0.05）。结论

ATRA+ATO+小剂量HHT治疗APL临床疗效显著， 且治疗费用低廉， 不良反应少， 是高效、安全、经济的治疗方法， 值得重视。

【关键词】 急性早幼粒细胞白血病；维甲酸；三氧化二砷；高三尖杉酯碱

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型（M3型）， 该病多发于中青年群体， 据统计， 中国APL发病率约高出西方国家10%， 占同期世界APL发病率的18%左右。维甲酸（ATRA）+三氧化二砷（ATO）+蒽环类药物联合疗法是当前APL的主要疗法， 高三尖杉酯碱（HHT）是从粗榧属植物中提取的生物碱， 能够有效分化、促凋亡白细胞。作者现结合河南省安阳市安钢职工总医院临床应用ATRA+ATO+小剂量HHT治疗APL的临床实例， 分析该种疗法的有效性， 具体报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 资料选自本院2010～2012年间确诊并收治的APL患者20例， 所有患者均经MICM标准确诊疾病[1]。男11例， 女9例， 年龄28～42岁， 中位年龄38.9岁。入选患者均无合并严重感染及脏器功能受损。初诊时MICM监测结果显示， PML/RARa融合基因均呈阳性。根据治疗方法将患者分为对照组和研究组各10例， 两组患者基本资料差异无统计学意义。

・８３８・　医学综述２ＯＯ７年６月第１３卷第ｌ１期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｊｕｎｅ　２０ｏ７，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．１１　

急性早幼粒细胞白血病的治疗现状　

王杰松（综述），陈志哲（审校）　

（福建医科大学附属协和医院血液科，福州３５００００）　

中图分类号：Ｒ５５７　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—２０８４（２００７）１１－０８３８－０３　

摘要：急性早幼粒细胞白血病（　）是一种特殊类型急性髓系白血病，即英、法、美（Ｆｒａｎｃｅ　Ａｍｅｒｉ—　

ｃａ　Ｂｒｉｔｉｓｈ。ＦＡＢ）分型的Ｍ３，其细胞遗传学特征为ｔ（１５；１７）ｑ（２２；１１　２２）形成（早幼粒细胞白血病基因／维　

甲酸受体ａ基因，即ＰＭＬ／ＲＡＲａ）融合基因，临床上表现为发病急，病情重，出血倾向较明显，由于本身　

特殊的生物学及临床特点，用针对于其他类型急性髓系白血病的一般化疗，疗效差，并且容易引起　

弥漫性血管内凝血，但是，自从全反武维甲酸、砷剂的出现，使　的预后有了较大的改观。　

关键词：急性早幼粒细胞白血病；临床方案；弥漫性血管内凝血　

Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｓｔａｔｕｓ　ｑｕｏ　ｏｆＡｃｕｔｅ　Ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　ＷＡＮＧ　Ｊｉｅ－ｓｏｎｇ，ＣＨＥＮ　Ｚｈｉ－ｚｈｅ．（　ＩｑⅪ　ｍｅｎｆ　ｏｆ　

Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＨａｅｍｎｔｏｌｏｇｙＡ　Ｕｎｉｏｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，呦Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｔｅｒｓ　，Ｆｕｚｈｏｕ　３５００００，Ｏｒ／ｈａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｕｔｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＰＬ），ｔｈａｔ　ｉｓ　ｔｙｐｅ　ＭＳ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｌｌｅ　Ｆｒｅｎｃｈ—Ａｍｅｒｉｃａｎ—Ｂｒｉｔｉｓｈ　

（ＦＡＢ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｉｓ　ａ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｓｕｂｔｙｐｅ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）ｏｆｗｈｉｃｈ　ｔｌｌｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｇｅｎｅｎｆｉｃｓｉｓｔｌｌｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆＰＭＬ／ＲＡＲａｆｆｕｓｉｏｎ　ｇｅｎｅ　ｂｅｃａｕｓｅ　ｏｆｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｏｆｔ（１５；１７）ｑ（２２；１１　２２），ｗｈｉｌｅｔｌｌｅ　

点。１９９９年至今，Ａｓ：０　用于初发ＡＰＬ诱导缓解治　疗的研究集中讨论了Ａｓ　０　是否可成为诱导治疗的　一线用药，增加现有诱导方案的疗效，包括ＣＲ、ＯＳ、　无病生存（ＤＦＳ）等，以及Ａｓ：Ｏ，是否可减低甚至取代　化疗．从而使细胞毒作用最小化。　张鹏［２６１、Ｎｉｕｔ￣ｌ等早在２０世纪９０年代就尝试用　Ａｓ　Ｏ　治疗初发ＡＰＬ患者，ＣＲ率分别达７３－３％和　７２．７％，初步证明了Ａｓ：０，可作为初发ＡＰＬ患者的　诱导用药　随后Ｇｈａｖａｍｚａｄｅｈ等对１９７例初发ＡＰＬ患者　以Ａｓ２Ｏ３单药诱导＋Ａｓ２Ｏ３ｘｌ～４疗程的巩固治疗，ＣＲ　率达８５．８％，５年ＯＳ和ＤＦＳ分别为６４．４％、６６．７％，证　明Ａｓ：Ｏ。单药诱导治疗初发ＡＰＬ疗效显著［３ｓ－３６］。　Ｍａｔｈｅｗｓ等也以Ａｓ２（）。单药诱导为主要手段，得出了　与前述临床实验相似的结论，并进一步发现低危（白　细胞（ＷＢＣ）＜５ｘｌ０９／Ｌ及血小板计数（ＰＬＴ）＞２０ｘｌ０９／Ｌ）　和高危（除上述标准外）患者的５年ＯＳ和无事件生　存（ＥＦＳ）存在显著差异，低危组患者的疗效与传统诱　导治疗相当，提示Ａｓ　Ｏ　单药对低危ＡＰＬ的诱导效果　理想．可用于不能耐受化疗的初发ＡＰＬ患者，而对高危　ＡＰＬ可能需增加其他干预手段，如ＡＴＲＡ或化疗ｌ　３　７＿。　在Ａｓ　０，单药诱导获得成功的同时，Ｓｈｅｎ等还　开展了一项随机对照试验，比较ＡＴＲＡ、Ａｓ２０　及Ａ．　ＴＲＡ＋Ａｓ　Ｏ　对初治ＡＰＬ的疗效，结果发现三组患者　ＣＲ率无显著差异，而联合用药组较任一单药治疗　组达ＣＲ的用时更短、ＤＦＳ持续时间更长，即ＣＲ的　质量更高　。据此，Ｈｕ等将ＡＴＲＡ＋Ａｓ２Ｏ３组扩展至　８５例患者，并结合ＡＴＲＡ和Ａｓ　０。协同作用于　ＰＭＬ—ＲＡＲｃ￣的分子机制，推荐Ａｓ２０，成为ＡＰＬ诱导　治疗的一线用药Ｉ３９１。　Ｅｓｔｅｙ、Ｒａｖａｎｄｉ等采用ＡＴＲＡ＋Ａｓ２Ｏ３－＋ＧＯ联合用　药，进行诱导及巩固治疗，亦获得较高的ＣＲ率和　ＯＳ率，并提出对于初治ＡＰＬ患者（尤其是低危患　者），Ａｓ　０　可替代传统方案中的化疗药物，从而减　低细胞毒作用　。　２．２．２　巩固维持治疗　鉴于Ａｓ　Ｏ　可显著提高复发　ＡＰＬ患者的ＣＲ２，部分学者设想，Ａｓ　０　若早期介人　治疗．如加入巩固或维持治疗，是否可改善患者ＣＲ　后的质量。　Ｇｏｒｅ１４　Ｊ等对４５例ＡＴＲＡ＋柔红霉素（ＤＮＲ）诱导　缓解后的ＡＰＬ患者进行阿糖胞苷（Ａｒａ—Ｃ）＋ＤＮＲ＋　Ａｓ　０　１疗程的巩固治疗，其中ＤＮＲ总量低于标准　治疗剂量，而Ａｒａ—Ｃ用量稍增加，３年ＤＦＳ和０Ｓ分　别为９０％和８８％．与传统的ＡＴＲＡ＋ＤＮＲ巩固治疗　的疗效相仿ｌ４２１，而Ａｓ　０　的使用可减少蒽环类药物　ｒ～　＿ｍ　。　曝　的累积剂量及可能产生的心肌毒性。　Ｐｏｗｅｌｌ等的Ｃ９７１０试验是目前唯一研究Ａｓ　Ｏ　在巩固治疗中所起作用的大型多中心随机对照试　验。该临床研究以ＡＴＲＡ＋ＤＮＲ＋Ａｒａ—Ｃ为诱导，试验　组较对照组在巩同治疗中加入了２个疗程的Ａｓ　Ｏ，，　结果表明Ａｓ２Ｏ　组的ＥＦＳ、ＤＦＳ分别为８０％和９Ｏ％，　较非Ａｓ　Ｏ　组（ＥＦＳ　６３％、ＤＦＳ　７０％）均明显获益　。　该试验证明了Ａｓ　Ｏ，用于巩固治疗可显著降低复发　率，同时减轻化疗药物引起的骨髓抑制和心脏毒性　等，但对于Ａｓ　０，的具体用法用量以及是否可替代　阿糖胞苷（Ａｒａ—Ｃ）等问题，仍有待进一步探索。　目前欧洲正在进行的ＡＰＬ２００６［４４１临床试验将　ＡＰＬ患者分为低／中危组和高危组，试图回答在低／　中危组病人中，Ａｓ２０　或ＡＴＲＡ是否可替代Ａｒａ—Ｃ　进行巩固治疗，以及对于高危组病人，Ａｓ，０。与Ａｒａ—　Ｃ联合巩固治疗是否可以减低后者的用量，从而降　低细胞毒作用。　因ＡＰＬ９３研究［４５＿与ＡＩＤＡ　０４９３研究　在ＡＰＬ　的维持治疗上存在分歧：前者认为间断ＡＴＲＡ＋持续　６一巯基嘌呤（６一ＭＰ）＋甲氨蝶呤（ＭＴＸ）的方案疗效　佳，降低早期复发，而不增加远期复发；而后者认为　对于巩固治疗后ＰＭＬ—ＲＡＲｃ￣阴性的患者，维持治　疗没有体现任何远期优势，由此推测维持治疗的疗　效主要取决于前期诱导和巩固治疗时药物及疗程　数的差异，故Ａｓ　０　用于ＡＰＬ维持治疗的研究也少　有报道。Ｈｕ［３９￣等在ＡＰＬ　９３维持治疗方案的基础上　加用Ａｓ　Ｏ，，但其较高的ＤＦＳ、ＥＦＳ等与其新颖的诱　导和巩固治疗方案也不无关系。Ａｕ等研究了长期　口服Ａｓ　Ｏ　的疗效、可行性及安全性，希望通过口服　给药方式降低维持治疗期间的住院率　，并进一步　研究口服Ａｓ　０，后的血浆和脑脊液（ＣＳＦ）砷浓度，提　示可能对中枢ＡＰＬ有一定疗效　。　２．３“上海方案”的成果与展望　近年发现，ＷＢＣ升高和ＰＬＴ降低是影响ＡＰＬ　患者预后的危险因素，据此可将患者进行高危　（ＷＢＣ＞ｌ０×１Ｏ　Ｌ）、中危（ＷＢＣ≤１０ｘ１０９／Ｌ，ＰＬＴ￣＜４０ｘ　１０９几）、低危（ＷＢＣ≤１０￣１０９／Ｌ，ＰＬＴ＞４０ｘｌ０９／Ｌ）分层治　疗　。２０１０年起，ＮＣＣＮ指南明确了ＡＰＬ的分层治疗　方案，将ＡＴＲＡ加入巩固治疗，并在高危组患者的巩　固治疗中加人中大剂量Ａｒａ—Ｃ，但均未将Ａｓ　Ｏ　作为　一类推荐，且目前治疗方案的化疗药物负荷仍较大。　２００１年开始，上海瑞金医院将Ａｓ　０　作为ＡＰＬ　的一线用药之一，并形成了以ＡＴＲＡ＋Ａｓ　０　伊达比星　（ＩＤＡ）为诱导、ＤＡ（ＤＮＲ＋Ａｒａ．－Ｃ）／中剂量Ａｒａ—Ｃ／ＨＡ（高　三尖杉碱酯ＨＨＴ＋Ａｒａ—Ｃ）方案为巩同、ＡＴＲＡ／ＡＳ