蛋白质结构预测方法与意义

第８卷第３期　２　０　１　０年９月　生物信息学　Ｃｈｉｎａ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＢｉｏｉｎｆＧＩｒｍａｔｉｃｓ　Ｖ０１．８　Ｎｏ．３　Ｓｅｐ．，２０１０　

蛋白质二级结构预测方法的评价　

孟翔燕　，孟军　，葛家麒　（１．东北农业大学理学院，哈尔滨１５００３０；２．国家大豆工程技术中心，哈尔滨１５００３０）　摘要：目前评价蛋白质二级结构预测方法主要考虑预测准确率，并没有充分考虑方法自身参数对方法的影响。本文提出一种　新型评价方法，将内在评价与外在评价相结合评价预测方法的优劣。以基于混合并行遗传算法的蛋白质二级结构预测方法　为例，通过内在评价，合理选取内在参数——切片长度和组内类别数，有效提高预测准确率，同时，通过外在评价，与其他基于　随机算法的蛋白质二级结构预测算法比较和与ＣＡＳＰ所提供的结论比较，说明了方法的有效性与正确性，以此验证内在评价　和外在评价的客观性、公正性和全面性。　关键词：蛋白质二级结构预测方法；内在评价；外在评价　中图分类号：Ｑ５１８．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—５５６５（２０１０）一０３—２０６—０４　

Ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ＭＥＮＧ　Ｘｉａｎｇ—ｙａｎ　，ＭＥＮＧ　Ｊｕｎ　，ＧＥ　Ｊｉａ—ｑｉ　（Ｊ．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ；Ｎｏｒｔｈｅａｓｔ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００３０，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｓｏｙｂｅａｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｕｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００８６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ｉｓ　ｍａｉｎｌｙ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ，ｂｕｔ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ　ｏｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｐｒｅｓｅｎｔｓ　ａ　ｎｅｗ　ｅｖａｌｕａ—　ｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ，ｗｈｉｃｈ　ａｓｓｅｓｓｅｓ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ａｎｄ　ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｂｙ　ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌ—　ｕａｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｈｙｂｒｉｄ　ｐａｒａｌｌｅｌ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｆｏｒ　ｅｘａｍｐｌｅ．ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎ・　ｔｅｒｎａｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（ｓｌｉｃｅ　ｌｅｎｇｔｈ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｇｒｏｕｐ　ｃｌａｓｓ　ｎｕｍｂｅｒ）ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｅ　ｄｉｃｔｉｏｎ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕ—　ａｔｉｏｎ；ｏｎ　ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ｈａｎｄ，ｉｔｓ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｂａｓｅｄ　ｏｔｈｅｒ　ｒａｎｄｏｍ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ　ａｎｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｂｙ　ＣＡＳＰ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｃｔｎｅｓｓ　ｏｆ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ　ｅｘａｍｐｌｅ　ｖｅｒｉｆｉｅｓ　ｏｂｊｅｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｍｐａｒｔｉａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　０ｆ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ａｎｄ　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ：ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ；ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　蛋白质虽然是由氨基酸的线性序列组成，但是　它们只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活　性和生物学功能。了解蛋白质的空间结构不仅有利　于认识蛋白质的功能，也有利于认识蛋白质是如何　执行其功能的。蛋白质结构共分为四级，三级和四　级结构的预测都要建立在二级结构预测的基础之　上，而一级结构就是氨基酸序列，因此蛋白质二级结　构的预测成为了研究蛋白质结构及其功能的一个关　键问题。　在过去的几十年中，几十种预测蛋白质二级结　构的算法不断产生。而一种预测方法的优劣主要体　现在预测准确率上，这样就产生了比较和分析预测　准确率的评价方法，经常使用的评价方法有两种：Ｑ．　方法和修正的ＳＯＶ方法…。Ｑ；方法给出的是单个　氨基酸的预测准确率。ＳＯＶ方法最初由Ｒｏｓｔ等　人ｌ２　提出，它是基于二级结构片段的衡量方法。修　正的ＳＯＶ方法　改进了原始的规范化过程，并被广　泛的使用在ＣＡＳＰ大赛中（ＣＡＳＰ是２年一度的针对　人工干预的蛋白质结构预测评比活动ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅ．　ｄｉｃｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒ．ｇｃ．ｕｃｄａｖｉｓ．ｅｄｕ／）。　目前评价蛋白质二级结构预测算法主要考虑自　身方法与其他方法的比较，并没有充分考虑算法本　身参数对算法的影响以及不同预测算法之间存在的　差异，所以仅用Ｑｉ方法和修正的ＳＯＶ方法对预测　算法进行评价并不能客观、公正的评价一种预测算　法的优劣性。如何对预测算法进行比较与评价，是　研究中经常遇到的一个难题。本文提出从内在评价　和外在评价两方面对蛋白质二级结构预测算法给予　收稿日期：２００９—０７—１３；修回日期：２０１０—０３—１６．　基金项目：东北农业大学科技创新项目ＣＸＺ０１０—３。　作者简介：孟翔燕，女，汉，黑龙江哈尔滨人，硕士，副教授，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｘｙ２００４０４０７＠１２６．ｃｏｒｎ．　｝通讯作者：孟军，男，汉，黑龙江哈尔滨人，教授，博士生导师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｒｄ＠ｍａｉｌ

第２４卷第１期　２００７年２月　生物学杂志　ｊ０ＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬＯＧＹ　Ｖ０Ｌ　２４　Ｎｏ．１　Ｆｅｂ。２００７　

蛋白质结构预测的理论方法及阶段　

孙侠，殷志祥　（安徽理工大学数理系，淮南２３２００１）　

摘要：一直以来，蛋白质结构预测都是人们研究的焦点，综述了蛋白质结构预测的几种理论方法和不同阶段。　关键词：蛋白质结构预测；理论预测方法；预测阶段　中图分类号：Ｑ５１　文献标识码：Ａ　文章编号：ｌＯＯ８—９６３２（２００７）０ｌ—ｏｏ１６—０２　

１　引　言　随着三联体密码的破译，人们了解了遗传信息　由ＤＮＡ到ＲＮＡ再到多肽链合成的基本规律，但以　一定氨基酸顺序排列的多肽链是如何形成有一定空　间结构的蛋白质分子的，仍是分子生物学中心法则　中尚未解决的问题。由于蛋白质工程技术的不断发　展，已知的蛋白质一级序列数据远远超过结构数　据¨Ｊ，蛋白质空问结构测定的速度远远落后于其氨　基酸序列测定的速度，这使得从理论上对一个已知　序列的蛋白质的空间结构进行预测变得日益紧迫和　重要。　２蛋白质结构预测的基本假设　蛋白质结构预测原理的基本假设是：蛋白质的三　级结构由其氨基酸序列唯一决定…。这个假设是２０　世纪５０年代由美国的Ａｎｆｉｎｓｅｎ小组对核糖核酸酶Ａ　被变性试剂还原后重新折叠的研究，加上核糖核酸酶　片断互补的试验研究提出的，而其后的一些包括多链　蛋白质的复性研究和一系列体外化学合成活性蛋白质　的成功也支持这一经典假说。　３蛋白质结构预测的理论预测方法　蛋白质结构预测的理论基础目前为：蛋白质的一　级结构决定高级结构　Ｊ。目前结构预测的方法总体可　分为两大类。　３．１　理论分析方法　假设蛋白质分子天然构象处　于热力学最稳定，能量最低状态，考虑蛋白质分子中　所有原子间的相互作用以及蛋白质分子与溶剂之间　的相互作用，采用分子力学的能量极小化方法，计算　山蛋白质分子的天然空问结构。这类方法在实际应　

１６　用时存在着三个主要问题　Ｊ：首先，从理论上计算蛋　白质分子空问结构需要精确地知道描述蛋白质一溶　剂系统的力场和能量函数，而我们目前关于系统能量　函数的了解还仅仅处于半定量的阶段；其次，目前数　学上还没有有效的方法解决多重极小值问题；最根本　的问题是，迄今为止，所有的研究结果都仅仅表明了　每个蛋白质分子在一定的条件下具有特定的、有生物　功能的构象，而并没有证明这一天然构象就是全局自　由能最小的构象。　３．２第二类方法是统计方法该类方法对已知结构　的蛋白质进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，　进而根据映射模型对未知结构的蛋白质逐级从一级序　列预测二级结构，再建立可能的三维模型，根据总结出　的空间结构与其一级序列之间的规律，排除不合理的　模型，再根据能量最低原理得到修正的结构，这即是所　谓“基于知识的预测法”＿２　Ｊ。这是进行蛋白质结构预测　较为成功的一类方法，这类方法已经被成功地应用于　同源蛋白质结构预测的研究。然而，对于同源性低和　非同源的蛋白质分子来说，由于受到二级结构预测精　度的限制，逐级预测的方法只取得了非常有限的成功。　３．３蛋白质结构预测的理论预测方法可细分为三大　类　：　３．３．１　同源模型化方法其原理基于下述事实：一对　自然进化的蛋白质，如果它们的序列具有２５％～３０％　的等同部分或者更多，则可以假设这两个蛋白质折叠　成相似的空间结构。这样，如果一个未知结构的蛋白　质与一个已知结构的蛋白质具有足够的序列相似性，　那么可以根据相似性原理给未知结构的蛋白质构造一　

蛋白质预测分析网址集锦

物理性质预测：

Compute PI/MW http://expaxy.hcuge.ch/ch2d/pi-tool.html

Peptidemasshttp://expaxy.hcuge.ch/sprot/peptide-mass.html

TGREASE ftp:///pub/fasta/

SAPS http://ulrec3.unil.ch/software/SAPS_form.html

基于组成的蛋白质识别预测

AACompIdent

http://expaxy.hcuge.ch ...

htmlAACompSim http://expaxy.hcuge.ch/ch2d/aacsim.html PROPSEARCH http://www.embl-heidelberg.de/prs.html

二级结构和折叠类预测

nnpredict /~nomi/nnpredict

Predictprotein http://www.embl-heidel ... protein/SOPMA http://www.ibcp.fr/predict.html

SSPRED http://www.embl-heidel ... prd_info.html

特殊结构或结构预测

COILS http://ulrec3.unil.ch/ ... ILS_form.html

MacStripe / ... acstripe.html

与核酸序列一样，蛋白质序列的检索往往是进行相关分析的第一步，由于数据库和网络技校术的发展，蛋白序列的检索是十分方便，将蛋白质序列数据库下载到本地检索和通过国际互联网进行检索均是可行的。

由NCBI检索蛋白质序列

可联网到：“http://www.ncbi.nlm.ni ... gi?db=protein”进行检索。

利用SRS系统从EMBL检索蛋白质序列

蛋白质结构预测方法综述

卜东波 陈 翔 王志勇

《计算机不能做什么？》是一本好书，其中文版序言也堪称佳构。在这篇十余页的短文中，马希文教授总结了使用计算机

解决实际问题的三步曲，即首先进行形式化，将领域相关的实际问题抽象转化成一个数学问题；然后分析问题的可计算性；最

后进行算法设计，分析算法的时间和空间复杂度，寻找最优算法。

蛋白质空间结构预测是很有生物学意义的问题，迄今亦有很多的工作。有意思的是，其中一些典型工作恰恰是上述三步曲

的绝好示例，本文即沿着这一路线作一总结，介绍于后。

1 背景知识

生物细胞种有许多蛋白质（由20余种氨基酸所形成的长链），这些大分子对于完成生物功能是至关重要

的。蛋白质的空间结构往往决定了其功能，因此，如何揭示蛋白质的结构是非常重要的工作。

生物学界常常将蛋白质的结构分为4个层次：一级结构，也就是组成蛋白质的氨基酸序列；二级结构，

即骨架原子间的相互作用形成的局部结构，比如alpha螺旋,beta片层和loop区等；三级结构，即二级结构在

更大范围内的堆积形成的空间结构；四级结构主要描述不同亚基之间的相互作用。

经过多年努力，结构测定的实验方法得到了很好的发展，比较常用的有核磁共振和X光晶体衍射两种。

然而由于实验测定比较耗时和昂贵，对于某些不易结晶的蛋白质来说不适用。相比之下，测定蛋白质氨基酸

序列则比较容易。因此如果能够从一级序列推断出空间结构则是非常有意义的工作。这也就是下面的蛋白质

折叠问题：

1 蛋白质折叠问题（Protein Folding Problem）

输入: 蛋白质的氨基酸序列 输出: 蛋白质的空间结构

蛋白质结构预测的可行性是有坚实依据的。因为一般而言，蛋白质的空间结构是由其一级结构确定的。

生化实验表明：如果在体外无任何其他物质存在的条件下，使得蛋白质去折叠，然后复性，蛋白质将立刻重

新折叠回原来的空间结构，整个过程在不到1秒种内即可完成。因此有理由认为对于大部分蛋白质而言，其