蛋白质结构预测与分析的新方法

第２４卷第１期　２００７年２月　生物学杂志　ｊ０ＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬＯＧＹ　Ｖ０Ｌ　２４　Ｎｏ．１　Ｆｅｂ。２００７　

蛋白质结构预测的理论方法及阶段　

孙侠，殷志祥　（安徽理工大学数理系，淮南２３２００１）　

摘要：一直以来，蛋白质结构预测都是人们研究的焦点，综述了蛋白质结构预测的几种理论方法和不同阶段。　关键词：蛋白质结构预测；理论预测方法；预测阶段　中图分类号：Ｑ５１　文献标识码：Ａ　文章编号：ｌＯＯ８—９６３２（２００７）０ｌ—ｏｏ１６—０２　

１　引　言　随着三联体密码的破译，人们了解了遗传信息　由ＤＮＡ到ＲＮＡ再到多肽链合成的基本规律，但以　一定氨基酸顺序排列的多肽链是如何形成有一定空　间结构的蛋白质分子的，仍是分子生物学中心法则　中尚未解决的问题。由于蛋白质工程技术的不断发　展，已知的蛋白质一级序列数据远远超过结构数　据¨Ｊ，蛋白质空问结构测定的速度远远落后于其氨　基酸序列测定的速度，这使得从理论上对一个已知　序列的蛋白质的空间结构进行预测变得日益紧迫和　重要。　２蛋白质结构预测的基本假设　蛋白质结构预测原理的基本假设是：蛋白质的三　级结构由其氨基酸序列唯一决定…。这个假设是２０　世纪５０年代由美国的Ａｎｆｉｎｓｅｎ小组对核糖核酸酶Ａ　被变性试剂还原后重新折叠的研究，加上核糖核酸酶　片断互补的试验研究提出的，而其后的一些包括多链　蛋白质的复性研究和一系列体外化学合成活性蛋白质　的成功也支持这一经典假说。　３蛋白质结构预测的理论预测方法　蛋白质结构预测的理论基础目前为：蛋白质的一　级结构决定高级结构　Ｊ。目前结构预测的方法总体可　分为两大类。　３．１　理论分析方法　假设蛋白质分子天然构象处　于热力学最稳定，能量最低状态，考虑蛋白质分子中　所有原子间的相互作用以及蛋白质分子与溶剂之间　的相互作用，采用分子力学的能量极小化方法，计算　山蛋白质分子的天然空问结构。这类方法在实际应　

１６　用时存在着三个主要问题　Ｊ：首先，从理论上计算蛋　白质分子空问结构需要精确地知道描述蛋白质一溶　剂系统的力场和能量函数，而我们目前关于系统能量　函数的了解还仅仅处于半定量的阶段；其次，目前数　学上还没有有效的方法解决多重极小值问题；最根本　的问题是，迄今为止，所有的研究结果都仅仅表明了　每个蛋白质分子在一定的条件下具有特定的、有生物　功能的构象，而并没有证明这一天然构象就是全局自　由能最小的构象。　３．２第二类方法是统计方法该类方法对已知结构　的蛋白质进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，　进而根据映射模型对未知结构的蛋白质逐级从一级序　列预测二级结构，再建立可能的三维模型，根据总结出　的空间结构与其一级序列之间的规律，排除不合理的　模型，再根据能量最低原理得到修正的结构，这即是所　谓“基于知识的预测法”＿２　Ｊ。这是进行蛋白质结构预测　较为成功的一类方法，这类方法已经被成功地应用于　同源蛋白质结构预测的研究。然而，对于同源性低和　非同源的蛋白质分子来说，由于受到二级结构预测精　度的限制，逐级预测的方法只取得了非常有限的成功。　３．３蛋白质结构预测的理论预测方法可细分为三大　类　：　３．３．１　同源模型化方法其原理基于下述事实：一对　自然进化的蛋白质，如果它们的序列具有２５％～３０％　的等同部分或者更多，则可以假设这两个蛋白质折叠　成相似的空间结构。这样，如果一个未知结构的蛋白　质与一个已知结构的蛋白质具有足够的序列相似性，　那么可以根据相似性原理给未知结构的蛋白质构造一　

第８卷第３期　２　０　１　０年９月　生物信息学　Ｃｈｉｎａ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＢｉｏｉｎｆＧＩｒｍａｔｉｃｓ　Ｖ０１．８　Ｎｏ．３　Ｓｅｐ．，２０１０　

蛋白质二级结构预测方法的评价　

孟翔燕　，孟军　，葛家麒　（１．东北农业大学理学院，哈尔滨１５００３０；２．国家大豆工程技术中心，哈尔滨１５００３０）　摘要：目前评价蛋白质二级结构预测方法主要考虑预测准确率，并没有充分考虑方法自身参数对方法的影响。本文提出一种　新型评价方法，将内在评价与外在评价相结合评价预测方法的优劣。以基于混合并行遗传算法的蛋白质二级结构预测方法　为例，通过内在评价，合理选取内在参数——切片长度和组内类别数，有效提高预测准确率，同时，通过外在评价，与其他基于　随机算法的蛋白质二级结构预测算法比较和与ＣＡＳＰ所提供的结论比较，说明了方法的有效性与正确性，以此验证内在评价　和外在评价的客观性、公正性和全面性。　关键词：蛋白质二级结构预测方法；内在评价；外在评价　中图分类号：Ｑ５１８．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—５５６５（２０１０）一０３—２０６—０４　

Ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ＭＥＮＧ　Ｘｉａｎｇ—ｙａｎ　，ＭＥＮＧ　Ｊｕｎ　，ＧＥ　Ｊｉａ—ｑｉ　（Ｊ．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ；Ｎｏｒｔｈｅａｓｔ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００３０，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｓｏｙｂｅａｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｕｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００８６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ｉｓ　ｍａｉｎｌｙ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ，ｂｕｔ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ　ｏｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｐｒｅｓｅｎｔｓ　ａ　ｎｅｗ　ｅｖａｌｕａ—　ｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ，ｗｈｉｃｈ　ａｓｓｅｓｓｅｓ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ａｎｄ　ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｂｙ　ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌ—　ｕａｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｈｙｂｒｉｄ　ｐａｒａｌｌｅｌ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｆｏｒ　ｅｘａｍｐｌｅ．ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎ・　ｔｅｒｎａｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（ｓｌｉｃｅ　ｌｅｎｇｔｈ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｇｒｏｕｐ　ｃｌａｓｓ　ｎｕｍｂｅｒ）ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｅ　ｄｉｃｔｉｏｎ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕ—　ａｔｉｏｎ；ｏｎ　ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ｈａｎｄ，ｉｔｓ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｂａｓｅｄ　ｏｔｈｅｒ　ｒａｎｄｏｍ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ　ａｎｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｂｙ　ＣＡＳＰ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｃｔｎｅｓｓ　ｏｆ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ　ｅｘａｍｐｌｅ　ｖｅｒｉｆｉｅｓ　ｏｂｊｅｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｍｐａｒｔｉａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　０ｆ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ａｎｄ　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ：ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ；ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　蛋白质虽然是由氨基酸的线性序列组成，但是　它们只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活　性和生物学功能。了解蛋白质的空间结构不仅有利　于认识蛋白质的功能，也有利于认识蛋白质是如何　执行其功能的。蛋白质结构共分为四级，三级和四　级结构的预测都要建立在二级结构预测的基础之　上，而一级结构就是氨基酸序列，因此蛋白质二级结　构的预测成为了研究蛋白质结构及其功能的一个关　键问题。　在过去的几十年中，几十种预测蛋白质二级结　构的算法不断产生。而一种预测方法的优劣主要体　现在预测准确率上，这样就产生了比较和分析预测　准确率的评价方法，经常使用的评价方法有两种：Ｑ．　方法和修正的ＳＯＶ方法…。Ｑ；方法给出的是单个　氨基酸的预测准确率。ＳＯＶ方法最初由Ｒｏｓｔ等　人ｌ２　提出，它是基于二级结构片段的衡量方法。修　正的ＳＯＶ方法　改进了原始的规范化过程，并被广　泛的使用在ＣＡＳＰ大赛中（ＣＡＳＰ是２年一度的针对　人工干预的蛋白质结构预测评比活动ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅ．　ｄｉｃｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒ．ｇｃ．ｕｃｄａｖｉｓ．ｅｄｕ／）。　目前评价蛋白质二级结构预测算法主要考虑自　身方法与其他方法的比较，并没有充分考虑算法本　身参数对算法的影响以及不同预测算法之间存在的　差异，所以仅用Ｑｉ方法和修正的ＳＯＶ方法对预测　算法进行评价并不能客观、公正的评价一种预测算　法的优劣性。如何对预测算法进行比较与评价，是　研究中经常遇到的一个难题。本文提出从内在评价　和外在评价两方面对蛋白质二级结构预测算法给予　收稿日期：２００９—０７—１３；修回日期：２０１０—０３—１６．　基金项目：东北农业大学科技创新项目ＣＸＺ０１０—３。　作者简介：孟翔燕，女，汉，黑龙江哈尔滨人，硕士，副教授，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｘｙ２００４０４０７＠１２６．ｃｏｒｎ．　｝通讯作者：孟军，男，汉，黑龙江哈尔滨人，教授，博士生导师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｒｄ＠ｍａｉｌ

蛋白质结构的分析和预测方法

蛋白质是构成生物体质量的基础，具有广泛而重要的生物功能。研究蛋白质的结构和功能是生物学和药学等领域的重要研究课题。而蛋白质结构的分析和预测是对蛋白质研究的基础，也是解决人类疾病等领域的重要突破口。本文将从分析和预测两个方面介绍蛋白质结构的研究方法。

一、蛋白质结构的分析方法

1. X射线晶体学

蛋白晶体学是最广泛采用的蛋白质结构分析方法之一。该方法利用X射线探测蛋白质晶体中原子的位置，并通过该信息推断蛋白质的三维结构。通过X射线晶体学的方法已获得了数万个蛋白质结构，大大提高了蛋白质研究的深度和广度。

2. 核磁共振

核磁共振是另一种常用的蛋白质结构分析方法，它利用一个强磁场对蛋白质分子进行瞬时激发，旋转确定的核磁共振信号，通过空间磁场分布的变化揭示分子的三维构造。此外，核磁共振与分子动力学模拟等计算方法相结合，能够更细致地揭示分子的结构细节，如构象变化、动态性质、生理相关解离构象等。

3. 电镜

电子显微镜是一种近期快速发展的方法，它可以在不需要结晶的情况下直接观察蛋白质体系的图像，从而解析它们的立体结构。这种方法非常适合研究大分子复合物的结构和功能，因为它们相对比较柔软，不太容易得到光学衍射数据。

二、蛋白质结构的预测方法

1. 基于结构相似性的预测

基于结构相似性的预测是一种利用已知结构的蛋白质来推断其它蛋白质的结构的方法。这种方法假设结构相似的蛋白质在空间构型上也具有相似性，因此可以通过分析相似结构间的差异性和共性来预测未知结构的蛋白质。如蛋白质家族、同源模型等就是基于结构相似性预测蛋白质结构的重要手段。

2. 基于能量最小化的预测

通过基于物理化学原理设计的力场，在预测过程中能够通过优化相互作用势能最小化的方式，预测蛋白质的结构。这种方法在预测局部构象、构像变化、蛋白质之间的相互作用以及酶与其底物结合等方面非常重要。

3. 基于模板匹配的预测

模板匹配预测是在已知蛋白质结构库中，通过匹配新蛋白质的序列与已知蛋白的结构来预测其结构的方法。这种方法借鉴了生物体内蛋白质折叠的机制，根据已知的蛋白质结构，通过稳定的折叠方式来预测新的蛋白质结构。此外，随着从结构预测中积累的数据越来越多，将使用人工智能技术在分子设计和快速筛选突变体等方面，进一步改进预测效果，也将有望进入更广泛的应用领域。

蛋白质结构预测的方法与工具

蛋白质结构是生物学研究中一个非常重要的领域，因为它对于蛋白质的功能和相互作用有着非常大的影响。蛋白质结构预测是研究蛋白质学中的一个重要分支，其目的是通过计算机模拟和其他实验手段，预测蛋白质的三维结构。本文将介绍一些常见的蛋白质结构预测方法和工具。

1. 能量函数

蛋白质的三维结构由其氨基酸序列决定。由于在氨基酸之间的相互作用非常复杂，将其精确地预测出来非常困难。因此，实际上我们常常用一系列能量函数，来猜测最有可能的三维结构。

能量函数的基本思想是，通过计算预测结构与实验结果的对比来选择最有可能的结构。能量函数可以预测统计力学方程、物理模型和知识库，用于描述蛋白质的相互作用。

能量函数的选择应当根据具体任务的不同于权衡，其准确度、完备性、计算量和鲁棒性各有不同。

2. 基于机器学习的方法

机器学习是指从大量的数据中自动提取出模型，从而能够准确地预测未知数据的特点。在蛋白质结构预测上，机器学习最成功的是基于神经网络的方法。

基于神经网络的方法，可以学习到从蛋白质的氨基酸序列到三维结构的直接映射，而不需要在蛋白质产生结构时太多的假设。这种方法有非常高的准确度，并且需要的计算量很少。

3. 蛋白质结构预测工具

现在有很多好用的蛋白质结构预测工具可以使用，其中一些工具是公共的，可以在互联网上免费使用。这些工具使用多种预测方法，如用于序列对齐、模拟、统计建模等，来预测蛋白质的三维结构。

一些常用的工具包括I-TASSER、ROSETTA和PHYRE等。不同的工具有不同的优缺点，应根据需要进行选择。其中I-TASSER最为广泛使用，而ROSETTA则更受科学家们喜爱。

总结：蛋白质结构预测是研究蛋白质学中的一个重要分支，它为我们提供了非常重要的信息，有助于我们更深入地理解生命中的分子结构和功能。这里我们介绍了一些蛋白质结构预测的方法和工具。通过不断学习和掌握这些方法和工具，我们将能够更好地运用它们来对现实中的生物学问题进行解决。