华中科技大学学报(医学版)投稿须知

《中国科学技术大学学报》征稿须知（官方认证）《中国科学技术大学学报》是在郭沫若、华罗庚和严济慈等一大批老一辈科学家直接关怀下于1965年在北京创刊的，先后有30位院士担任编委。

由中国科学院主管，中国科学技术大学主办，为综合性自然科学核心学术期刊（月刊，国内外公开发行），主要刊登具有创新性、高水平的学术论文和研究成果以及由科学大家或知名教授撰写的反映学科前沿的综述，并且开辟专家论坛，就一些科学热点研究问题进行有益的讨论。

欢迎国内外学者投稿，中英文稿均可。

1 栏目本刊设研究论文、研究快报、综述和论坛等栏目。

1.1 研究论文介绍某一课题高水平研究成果。

来稿要求内容充实，推论严谨，数据可靠、完整，文字精炼，结论正确。

可以发表系列论文。

1.2 研究突破简要、快速报道某一研究工作的创新性、高水平的阶段性成果和主要结论。

要求方法从简、数据完整，结论明确，篇幅不超过3000字。

发表研究快报后，深入研究的论文仍可在国外学术刊物或本刊上全文发表。

1.3 特约评述综述某一重要研究领域的代表性成果，评论研究现状，提出尚待解决的问题，并指明今后研究方向。

一般约请科学大家或知名教授撰写，作者亦可向编辑部自荐。

1.4 专家论坛就科学研究热点问题提出解决问题的新思路，发表不同的见解或进行必要的有益讨论。

2 投稿要求和注意事项2.1 正文书写顺序标题(一般不超过20个汉字)、作者姓名、作者单位，所在城市及邮政编码、中文摘要、关键词(3～8条)、中图分类号（数学稿还须提供AMS Subject Classification）、与中文相对应的英文标题、作者姓名（汉语拼音，姓前名后，姓全大写，名首字母大写）、作者单位译名、英文摘要、英文关键词、正文、参考文献。

若为英文稿，题名不超过100个字符，书写顺序同上。

在文稿首页地脚处注明基金资助项目名称及项目号（将作为论文评审时参考的重要背景资料），并对第一作者（姓名，性别，出生年，学位，职称，目前主要从事的研究方向及E-mail）与通讯作者（姓名，学位（博士以上才注），职称（教授以上才注），E-mail及必要的联系电话）简要介绍。

第50卷第2期第266页2021年4月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .266A pr . 2021余 露,女,1990年生,住院医师,E -m a i l :369389072@q q .c o m ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :q i o n g r o n gc h e n @y e a h .n e t 一种实用的子宫内膜癌分子分型余 露1, 董钰婷2, 陈琼荣1ә1武汉大学中南医院病理科/武汉大学病理中心,武汉 4300712华中科技大学同济医学院基础医学院生理学系,武汉 430030摘要: 子宫内膜癌是一类异质性显著的常见恶性肿瘤,识别其分子生物学特征能更有针对性地治疗患者,改善患者预后㊂该文综述子宫内膜癌最经典的3种分类系统:B o k h m a n 二分法㊁癌症基因组图谱分子分类法,以及子宫内膜癌前瞻性分子危险分类法(P r o a c t i v e M o l e c u l a rR i s kC l a s s i f i e r f o rE n d o m e t r i a lC a n c e r ,P r o M i s E )㊂其中,P r o M i s E 分类系统将子宫内膜癌分成4个亚组:错配修复缺失亚组㊁D N A 聚合酶-ɛ核酸外切酶突变亚组㊁p 53突变型亚组和p 53野生型亚组㊂P r o M i s E 分子分类法适用于小活检和石蜡包埋组织,我国三甲医院能实施这种分子分类,该分类法的广泛应用将极大提高我国子宫内膜癌的精准诊治水平㊂关键词:子宫内膜癌; 分子分型; 错配修复; D N A 聚合酶-ɛ基因; p 53中图分类号:R 737.33 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.024AP r a c t i c a lM o l e c u l a r -b a s e dC l a s s i f i c a t i o n f o rE n d o m e t r i a l C a n c e r sY uL u 1,D o n g Y u t i n g 2,C h e nQ i o n g r o n g1ә1D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y ,Z h o n g n a nH o s p i t a l o f W u h a nU n i v e r s i t y &W u h a nU n i v e r s i t y C e n t e r f o rP a t h o l o g y ,W u h a n430071,C h i n a 2D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y ,S c h o o l o f B a s i cM e d i c i n e ,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e ,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o fS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,Wu h a n430030,C h i n a A b s t r a c t E n d o m e t r i a l c a n c e r s ,a g r o u p o f c o n s p i c u o u s h e t e r o g e n e o u s m a l i g n a n t t u m o r s ,o c c u r r e d c o m m o n l y in w o m e n .H o wt od i s t i n g u i s h t h em o l e c u l a r f e a t u r e s a n d p e r s o n a l i z e t h e p a t i e n t sw i t hs u i t a b l e t r e a t m e n t i s a nu r g e n tm i s s i o n f o r o u r p a t h o l o g i s t s a n do n c o l o g i s t sn o w a d a ys .W e r e v i e w e d t h e p u b l i s h e d a r t i c l e s a s s o c i a t e dw i t h e n d o m e t r i a l c a n c e r s a n dm o l e c u -l a r c l a s s i f i c a t i o n ,a n d a n a l y z e d t h e p r o g r e s s a n d a d v a n t a ge s of d i f f e r e n t c l a s s i f i c a t i o n s .T h e r e a r e t h r e e c l a s s i c d i f f e r e n t c l a s s i f i c a -t i o n s :B o k h m a n sb i n a r y cl a s s i f i c a t i o n s ,T h eC a n c e rG e n o m eA t l a s (T C G A )-b a s e dm o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o n s a n dP r o a c t i v eM o l e c -u l a rR i s kC l a s s i f i e r f o r E n d o m e t r i a l C a n c e r (P r o M i s E ).P r o M i s E i n c l u d e s f o u r s u b g r o u p s :m i s m a t c h r e p a i r -d e f i c i e n t ,p o l y m e r a s e -E p s i l o ne x o n u c l e a s e d o m a i nm u t a t i o n s ,p 53m u t a t i o n s a n d p 53w i l d t y p e .P r o M i s E i s a p r a c t i c a l c l a s s i f i c a t i o n s ys t e m w h i c hu s e s t h e f o r m a l i n -f i x e d a n d p a r a f f i n e m b e d d i n g t i s s u e s f r o mb i o p s y .T h eP r o M i s Es y s t e mc a nb e c a r r i e d o u t a t o u r p a t h o l o gi c a l l a b o -r a t o r y o fT e r t i a r y G r a d eA H o s p i t a l s ,w h i c hw i l l i m p r o v e t h e p r e c i s i o nm e d i c i n e f o r d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t .K e y wo r d s e n d o m e t r i a l c a n c e r s ; m o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o n ; m i s m a t c h r e p a i r ; P O L E ; p 53 子宫内膜癌(e n d o m e t r i a l c a n c e r ,E C )是全球女性常见的恶性肿瘤,近年来在我国女性中发病率有上升趋势㊂E C 是一类异质性显著的恶性肿瘤,大部分患者预后较好,但有少部分患者即使早期发现也预后不佳㊂因此,如何准确识别E C 的分子生物学特征并针对性处理具有重要的临床意义㊂本文将选取最经典的3种E C 分类体系,从最初的B o k h -m a n 二分类法,到癌症基因组图谱(T h eC a n c e rG e -n o m eA t l a s ,T C G A )分子分型,再到基于T C G A 而实用性更强的子宫内膜癌前瞻性分子危险分类法(P r o a c t i v e M o l e c u l a rR i s k C l a s s i f i e rf o rE n d o m e -t r i a l C a n c e r ,P r o M i s E )作简要综述,以期妇科肿瘤相关医务工作者了解并逐步实施P r o M i s E 分子分类,更好地为我国E C 患者提供精准的诊治服务㊂1 B o k h m a n 分类B o k h m a n 等[1]早在1983年就基于E C 的临床病理特征㊁新陈代谢和激素水平将其分为Ⅰ型和Ⅱ型(表1)㊂Ⅰ型E C 与雌激素过量㊁肥胖㊁激素受体阳性有关;Ⅱ型E C 在老年非肥胖妇女中更为常见,其发病与新陈代谢和激素水平关系不大㊂组织形态学上,Ⅰ型E C 大部分为预后较好的低级别子宫内膜样癌[2-3],而Ⅱ型E C 常常在萎缩的子宫内膜基础上发生,组织学类型多为高侵袭性的浆液性癌和透明细胞癌,预后通常较差㊂这二型E C 的治疗方案㊁预后均不同㊂随后的分子研究也揭示二者有着不同的分子机制:Ⅰ型子宫内膜样癌中P T E N㊁K R A S㊁C T N N B1㊁P I K3C A及MM R等基因常有突变[4-5];尽管W n t/β-c a t e n i n信号通路在子宫内膜样癌及浆液性癌中均可出现异常,但C T N N B1异常更多出现在Ⅰ型子宫内膜样癌中[6];T P53突变及H E R2扩增常见于Ⅱ型E C中,在高达90%左右的浆液性癌中可见T P53突变[7]㊂实践证明,B o k h m a n二分法能有效将E C分为不同预后和治疗方案的两组,并为此后的众多分子学研究提供了分类基础㊂然而,E C作为一个异质性明显的肿瘤,B o k h m a n二分法似乎过于简单,不能够完全体现E C的真实生物学特性,比如,高级别的子宫内膜样癌与浆液性癌在B o k h m a n二分法中分属于不同的两类,但实际上,它们有着众多相似的临床和分子病理特征[8]㊂此外,约20%的浆液性癌在临床行为上也与Ⅰ型子宫内膜样癌类似,侵袭能力并不强[9]㊂越来越多的分子研究表明,尽管Ⅰ型和Ⅱ型E C在分子突变上各有其特点,但有一些突变同时存在于子宫内膜样癌和浆液性癌中,例如,Ⅱ型浆液性癌中的T P53突变也可见于约10%的子宫内膜样癌中[7,10]㊂另外,多见于Ⅰ型E C中的P T E N缺失在浆液性癌中也扮演着重要的角色㊂更令人担忧的是,不同病理学家对E C组织学类型和分级的诊断可重复性并不高,特别是在高级别肿瘤中这种不一致性甚至达到28%左右[11-12]㊂因此,临床迫切需要更为精准的E C分子分类体系㊂表1 B o k h m a n二分法Ⅰ型㊁Ⅱ型子宫内膜癌的临床病理特征T a b l e1 T h e c l i n i c o p a t h o l o g i c f e a t u r e s o f t y p eⅠa n dⅡe n d o m e t r i a l c a n c e r o f B o k h m a n s d i c h o t o m y 特性Ⅰ型Ⅱ型主要组织学类型子宫内膜样癌浆液性癌㊁透明细胞癌背景子宫内膜状态增生萎缩临床进程进展较慢进展迅速血清雌激素水平升高一般不升高对激素治疗的敏感性+一般为-转移率较低较高肌层浸润通常浸润子宫肌层<1/2通常浸润子宫肌层>1/2 E R/P R一般为+一般为-P16<50%的肿瘤局灶+弥漫强阳分级G1~G2G3F IG O分期Ⅰ~ⅡⅢ~Ⅳ预后较好不佳主要分子改变P T E N㊁K R A S㊁C T N N B1㊁P I K3C A及MM R突变T P53突变及H E R2扩增2T C G A分子分型2013年,T C G A通过对373例E C(其中子宫内膜样癌307例,浆液性癌53例,子宫内膜样癌㊁浆液性癌混合型13例)全外显子区域进行二代测序,评估其基因组学㊁转录组学㊁蛋白组学㊁基因拷贝数㊁基因甲基化状态及基因表达谱的特征[13],首次将E C 分为4种不同的分子亚型(表2):D N A聚合酶-ɛ(D N A p o l y m e r a s ee p s i l o n,P O L E)超突变型㊁高突变型/微卫星不稳定型㊁低拷贝数/微卫星稳定型及高拷贝数/浆液样型㊂以下分述这4型E C的特征㊂2.1P O L E超突变型该型E C以体细胞极高的突变率为特征(232ˑ10-6/M b),其平均突变负荷是后文叙述的高突变型的10倍㊁低拷贝数型的100倍[13]㊂P O L E编码聚合酶-ɛ键的中央催化亚基,该聚合酶参与D N A损伤修复[14],因此P O L E基因突变可导致体细胞突变频率明显升高㊂此外,这型E C还发现P T E N㊁P I K3R1㊁P I K3C A和K R A S等190种显著突变基因,尤其是发现94.1%的这类E C组织中可检测到P T E N基因突变㊂T C G A研究数据表明,6.4%低级别和17.4%高级别子宫内膜样癌属于P O L E超突变型,该型没有浆液性癌和混合型子宫内膜癌㊂与其他亚型E C比较,本型患者有着相对较长的疾病无进展生存期,是预后最好的一类E C[15]㊂2.2高突变型/微卫星不稳定型该型E C以高频突变为特征(18ˑ10-6/M b),同时伴有体细胞低拷贝数改变,主要由D N A错配修复(m i s m a t c h r e p a i r,MM R)蛋白缺失引起的微卫星不稳定[13]㊂临床常规检测的4种MM R蛋白包括:M L H1㊁M S H2㊁M S H6㊁P M S2㊂MM R蛋白缺失最常见于M L H1基因启动子甲基化引起的M L H1表达缺失㊂T C G A数据显示,28.6%的低级别和54.3%的高级别子宫内膜样癌属于此型㊂此外,这型E C中还发现21个显著突变基因,包括之前从未被报道与E C致癌相关的11种基因(A R I D5B,C S-D E1,C T C F,G I G Y F2,H I S T1H2B D,L I M C H1, M I R1277,N K A P,R B M X,T N F A I P6,Z F H X3),以㊃762㊃余露等.一种实用的子宫内膜癌分子分型及与E C致癌相关的一些基因(P T E N,P I K3C A, P I K3R1,C T N N B1,K R A S,A R I D1A)㊂该型E C中P T E N突变率最高,其中P T E N-P I K3C A轴突变最常见,此外在大约35%的这型E C中可检测到K R A S突变㊂相较于微卫星稳定亚型E C,本型C T-N N B1的突变率略低(突变率20%左右)㊂更有趣的是,本型还观察到R P L22基因的缺失移码突变,这是本型E C的特征性突变[16]㊂表2 T C G A分子分型各型子宫内膜癌的分子病理特征T a b l e2 T h em o l e c u l a r p a t h o l o g i c f e a t u r e s o f e a c h t y p e e n d o m e t r i a l c a n c e r o fT C G A m o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o n 特性P O L E超突变型高突变型/微卫星不稳定型低拷贝数/微卫星稳定型高拷贝数/浆液样型突变率(ˑ10-6/M b)232182.92.3组织学类型主要为子宫内膜样癌主要为子宫内膜样癌主要为子宫内膜样癌主要为浆液性癌分级G1~G3G1~G3主要为G1~G2G3预后最佳居中居中不佳显著分子改变P O L E(100.0%)P T E N(87.7%)P T E N(76.7%)T P53(91.7%) P T E N(94.1%)P I K3C A(53.8%)P I K3C A(53.3%)P I K3C A(46.7%)MU C16(94.1%)P I K3R1(41.5%)C T N N B1(52.2%)F B XW7(21.7%)R G D P13(94.1%)A R I D1A(36.9%)A R I D1A(42.2%)P P P2R1A(21.7%)P I K3C A(71.0%)R P L22(36.9%)P I K3R1(33.3%)P I K3R1(13.3%)P I K3R1(65.0%)K R A S(35.4%)C T C F(21.1%)C H D4(13.3%)K R A S(53.0%)Z F H X3(30.8%)K R A S(15.6%)P T E N(10.0%)A R I D1A(76.0%)A R I D5B(23.1%)F G F R2(13.3%)G P R112(94.1%)C T N N B1(20.0%)C C N B3(94.1%)F G F R2(13.8%)S L I T R K3(94.1%)D N A H5(94.1%)A P O B(94.1%)L AMA2(94.1%)N B E A(94.1%)2.3低拷贝数/微卫星稳定型该型以低频突变为特征(2.9ˑ10-6/M b),主要由微卫星稳定的E C组成[13]㊂T C G A数据表明, 60%的低级别及8.7%的高级别子宫内膜样癌属于这型,25%的混合型及2.3%的浆液性癌也属于该型㊂T C G A确认了该型中16种显著突变基因,包括之前从未被报道与E C致癌相关的7种基因(C S M D3,C T C F,B C O R,S O X17,M E C OM,M E T-T L14,S G K1),以及常见已知与E C致癌相关的9种基因(P T E N,P I K3C A,P I K3R1,A R I D1A,C T-N N B1,S P O P,C H D4,K R A S,F G F R3)㊂本型中, C T N N B1突变相当常见(突变率约52%),该突变可引起W n t/β-c a t e n i n通路调节异常㊂此外,在90%以上的本型E C中出现P I3K通路异常,而K R A S 突变率低(仅有16%的该型E C组织存在K R A S基因突变)[2]㊂2.4高拷贝数/浆液样型该型E C以低突变率(2.3ˑ10-6/M b)和高频的拷贝数改变为特征[13]㊂组织学类型上,本型主要由浆液性E C组成,还有1/4的高级别子宫内膜样癌属于此型㊂该型E C以T P53突变最为常见(突变率91.7%),亦有73%的浆液性E C患者P I K3C A-P I K3R1-P T E N信号通路出现异常,然而P T E N突变在该型E C患者中并不是常见事件㊂同样的,K R A S突变仅在不足10%的该型E C患者中出现㊂这型E C患者预后最差㊂但令人欣慰的是, 25%该型E C标本中还发现有E R B B2基因的扩增,这也可以指导临床对这类患者开展H E R2分子检测和赫赛汀的靶向治疗㊂2.5T C G A分子分型的利与弊T C G A分子分型提供了一种与患者预后及临床治疗更紧密相关的精准分子分类体系[13]㊂原来组织学诊断为浆液性癌的病例,分子检测发现高突变率㊁K R A S突变㊁T P53野生型,此时再复阅病理切片,却发现是高级别子宫内膜样癌㊂因此,综合分析分子检测结果和组织学形态,可以解决病理医师之间对高级别子宫内膜样癌和浆液性癌诊断一致性较低的问题㊂然而,由于分子测序经济成本高㊁耗时长以及仅适用于新鲜组织等原因使T C G A分子分型在临床实践中不易推广运用㊂另外由于其不适用于活检/刮宫等标本,使得该分类法无法在术前精准指导患者的治疗㊂此外,子宫内膜透明细胞癌㊁未分化癌㊁去分化癌和癌肉瘤等也没有包括在T C G A分子分型中,这也是有待完善之处㊂㊃862㊃华中科技大学学报(医学版)2021年4月第50卷第2期3 P r o M i s E 分类系统P r o M i s E 分类系统[17-22]既保留了T C G A 分子分类的精准性,又克服其不足(不适用于小活检和石蜡包埋组织),将E C 分成4个亚组(表3):错配修复缺失(m i s m a t c hr e pa i r -d e f i c i e n t ,MM R -D )亚组,聚合酶-ɛ核酸外切酶突变(p o l y m e r a s e -E ps i l o ne x o -n u c l e a s e d o m a i nm u t a t i o n s ,P O L EE D M )亚组㊁p 53突变型(p 53a b n o r m a l ,p 53a b n )亚组和p 53野生型(p 53w i l d t y p e ,p53w t )亚组,它们分别与T C G A 的高突变型/微卫星不稳定性型㊁P O L E 超突变型㊁高拷贝数/浆液样型和低拷贝数/微卫星稳定型相似,但并不完全相同㊂3.1 MM R -D 亚组本组E C 行免疫组织化学检测M L H 1㊁M S H 2㊁M S H 6㊁P M S 2蛋白表达显示单个或多个MM R 蛋白有缺失[17-19]㊂临床病理特征上,该组E C 常伴子宫肌层浸润和脉管累犯,脉管累犯比例可与p 53a b n 亚组相当,远高于P O L EE D M 或p 53w t 亚组㊂这类患者MMR 蛋白缺失多见于以下两种情况:①因M L H 1基因启动子发生超甲基化引起的散发性E C ,免疫组化检测表现为M L H 1和P M S 2这一对蛋白完全缺失;②因MM R 基因胚系突变引起的L yn c h 综合征患者,免疫组化检测表现为M S H 6和M S H 2蛋白完全缺失,少数情况也可表现为P M S 2或M S H 6单独缺失㊂表3 P r o M i s E 分类系统T a b l e 3 P r o M i s Ec l a s s i f i c a t i o n s ys t e m 特点MM R -D 亚组P O L EE D M 亚组p53a b n 亚组p53w t 亚组对应T C G A 高突变型/微卫星不稳定型P O L E 超突变型高拷贝数/浆液样型低拷贝数/微卫星稳定型检测方法免疫组化检测MM R 蛋白表达测序P O L E 基因第9-14号外显子区域免疫组化检测p 53蛋白表达免疫组化㊁测序显示无任何其他亚组特征性改变预后第3最佳最差第2L yn c h 综合征是一种由MM R 基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病,女性发生E C 的概率为60%[23],是L y n c h 综合征患者肠外最常见的恶性肿瘤[24],患者多小于60岁,好发于子宫下段,肿瘤间质见较多淋巴细胞反应并常伴肿瘤异质性,肿瘤更易发生深肌层浸润[25]㊂为减低发病风险,对已完成生育且携带MM R 基因胚系突变的女性,可以考虑行子宫和双附件的预防性切除;对于未行预防性手术的突变携带者且无临床症状时,建议每1~2年行子宫内膜活检以早期发现子宫内膜癌[26]㊂最近有研究表明,服用阿司匹林能降低MM R 基因胚系突变携带者的癌症发病率[27],但是目前对服用阿司匹林的最佳剂量和服用时间尚不确定,且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊㊂3.2 P O L EE D M 亚组P r o M i s E 分子分类法通过对P O L E 核酸外切酶基因第9~14号外显子区域进行测序,发现突变者即归为此组[17-19]㊂P T E N 是P O L E 突变评估模型中最主要的一个指标,虽然T C G A 分子分类体系中微卫星不稳定型和低拷贝数型亦有一定频率出现P T E N 突变,但P T E N 和P O L E 突变几乎共存于所有T C G A 超突变型中㊂因此,T a l h o u k 等[18]最初提出了两种识别超突变型的方法,一种是只检测P O L E 突变状态,另一种是同时检测P O L E 和P T E N 突变状态㊂然而,P T E N 免疫组化染色模式的异质性导致其临床应用受限,并且P T E N 的免疫组化结果与分子改变并不完全一致[28-29],因此并不推荐P T E N 免疫组化来筛查这类E C ㊂与T C G A分子分类一致,本组E C 患者有着相对最佳的预后[30]㊂3.3 p 53a b n 亚组P r o M i s E 分子分类法通过免疫组化检测p 53蛋白的表达情况来判断[17-19]:p 53在超过70%的癌细胞中表达或完全缺失,判读为p 53突变型,归为p 53a b n 亚组;p53其他表达情况则判读为p 53野生型,归为p 53w t 亚组㊂p 53a b n 亚组患者年龄通常较大,身高体重指数低,组织学上多为浆液性癌,诊断时即为高分级和高分期,并表现出其他高侵袭性特征,如子宫肌层浸润㊁淋巴结转移及脉管累犯等㊂本组E C 患者预后最差[19]㊂3.4 p 53w t 亚组p53w t 亚组无上述任何亚组特征性改变(既无MM R ㊁P O L E 基因突变,又无p 53突变),组织学类型上几乎均为低分级㊁低分期的子宫内膜样癌,其预后较好,仅次于P O L EE D M 亚组[17-19]㊂3.5 P r o M i s E 分子分类法检测程序上面叙述的P r o M i s E 分子分类的顺序也是分子检测的先后程序[17-19](图1):即E C 患者的石蜡标㊃962㊃余 露等.一种实用的子宫内膜癌分子分型本在病理诊断明确后,第1步免疫组化检测4种MM R 蛋白,发现蛋白缺失者归为MM R -D 组,不需再做其他检测;如果MM R 无缺失,就行第2步检测:对P O L E 核酸外切酶第9~14号外显子区域进行测序,突变者归为P O L EE D M 组,不需再做其他检测;对P O L E 无突变者行第3步检测:免疫组化检测p 53蛋白表达,70%以上癌细胞表达p 53或发现癌细胞完全不表达而背景间质细胞有强弱不等的p53阳性者,判读为p 53突变型,归为p 53a b n 亚组,p 53野生型则归为p 53w t 亚组㊂这种检测程序经济简便,国内很多三甲医院的分子病理检测平台有能力开展这些业务㊂图1 P r o M i s E 分子分类步骤[19]F i g.1S t e p s i nm o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o nw i t hP r o M i s E [19]3.6 P r o M i s E 分子分类的利与弊首先,P r o M i s E 分子分类法因其精准㊁快速和适用于活检标本而被病理学家们广泛接受,并且该分类法与最终子宫切除术标本诊断的一致性很高(敏感度90%,特异度96%),从而可以在术前为患者提供关于手术时间和方式的参考信息[17-19]㊂其次,P r o M i s E 分子分类法适用于甲醛溶液固定㊁石蜡包埋的标本,其可操作性强,包括我国在内的很多病理实验室可以开展这些检测来实施E C 的精准分子分型[17-19]㊂第三,该分类法还筛选出了P O L EE D M 亚组和MM R -D 亚组E C 患者,这两组患者可能从免疫治疗中获益[31-32]:已有报道P D -1抑制剂对于一些进展期的P O L EE D M 亚组及MM R -D 亚组E C 患者有一定疗效[33]㊂总之,E C 最经典的3种分类体系各有优缺点(表4),以P r o M i s E 分子分类法更胜一筹,但目前P r o M i s E 分子分类法只单纯复制了T C G A 分子分型的预后生存曲线,未来还需选择性添加患者的各项临床病理指标㊁组织学形态及其他分子参数来加强分组的精准性并扩充其应用范围㊂本文查阅的文献绝大多数来自西方国家,但中国人有特定的遗传背景,我们更需要总结自己的数据来扩充㊁完善这一分子分类系统㊂庆幸的是,随着医学的迅速发展,我国很多三甲医院病理科实验室有能力开展这些检测业务㊂因此,我们呼吁国内病理科常规开展这些检测,获得我们自己的数据,然后更有针对性地为我国子宫内膜癌患者服务!表4 子宫内膜癌B o k h m a n 二分法㊁T C G A 分子分型及P r o M i s E 分类系统的特点和优㊁缺点T a b l e 4 T h e f e a t u r e s ,a d v a n t a g e s a n dd i s a d v a n t a g e s o fB o k h m a nd i c h o t o m y,T C G A m o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o na n dP r o M i s Ec l a s s i f i c a t i o n s ys t e mo f e n d o m e t r i a l c a n c e r 分类法特点优点缺点B o k h m a n 二分法基于EC 的临床病理特征分类有效将E C 分为预后不同的两组不能完全体现E C 的复杂生物学特性T C G A 分子分型依据E C 基因表达谱的特征分型①更精准②对预后及临床治疗指导意义更大③可避开E C 组织学类型诊断一致性较低的困扰①经济成本高㊁耗时长②仅适用于新鲜组织,不适用于活检/刮宫等标本③没有包含特殊组织学类型E C P r o M i s E 分类系统借助免疫组化和测序的方法分组①适用于活检及石蜡包埋标本②该分类法诊断性标本与最终子宫切除术标本病 理诊断一致性高③筛选出可能从免疫治疗中获益的P O L E E D M 亚组和MM R -D 亚组目前只单纯重复T C G A分子分型的预后生存曲线,未来还需要添加其他参数来提高分组精准性㊂㊃072㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期参考文献[1] B 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R综合性医药卫生类专业期刊一览表(258种)刊名编辑部地主办单位安徽医科大学学报*安徽医学安徽医药白求恩军医学院学报白求恩医科大学学报（改名为吉林大学学报. 医学版）*蚌埠医学院学报包头医学包头医学院学报北京朝阳医院学报北京大学学报. 医学版*北京医学*滨州医学院学报长治医学院学报常州实用医学郴州医学高等专科学校学报成都军区医院学报成都医药承德医学院学报重庆医科大学学报重庆医学川北医学院学报大理学院学院学报. 医学版大连医科大学学报大同医学专科学校学报大众医学丹东医药当代医学德国医学第二军医大学学报*第三军医大学学报*第四军医大学吉林军医学院学报第四军医大学学报*第一军医大学分校学报第一军医大学学报*东南大学学报. 医学版福建医科大学学报福建医药杂志福州医药复旦学报. 医学版*赣南医学院学报高等医学教育研究合肥合肥合肥石家庄长春蚌埠(安徽)包头(内蒙古)包头(内蒙古)北京北京北京滨州（山东）长治（山西）常州（江苏）郴州（湖南）成都成都承德（河北）重庆重庆南允（四川）大理（云南）大连（辽宁）大同（山西）上海丹东（辽宁）北京武汉上海重庆吉林（吉林）西安广州广州南京福州福州福州上海赣州（江西）武汉安徽医科大学安徽省卫生厅中国药学会安徽分会白求恩军医学院训练部白求恩医科大学蚌埠医学院包头市医学科学技术情报所包头医学院北京朝阳医院北京大学中华医学会北京分会滨州医学院长治医学院常州市医学会郴州医学高等专科学校成都军区总医院成都市医学信息所等承德医学院重庆医科大学重庆市卫生信息中心，中华医学会重庆分会川北医学院大理学院大连医科大学大同医学专科学校上海科学技术出版社丹东市卫生局科研组全国卫生产业企业协会华中科技大学同济医学院第二军医大学第三军医大学第四军医大学吉林军医学院第四军医大学中国人民解放军第一军医大学分校第一军医大学东南大学福建医科大学中华医学会福建分会中华医学会福建省福州分会,福州市医学科学研究所复旦大学赣南医学院同济医科大学高原医学杂志工企医刊广东医学*广东医学院学报广西医科大学学报*广西医学广州医学院学报广州医药贵阳医学院学报贵州医药国际医药卫生导报国外医学．社会医学分册国外医学．医学教育分册国外医学情报哈尔滨医科大学学报*哈尔滨医药海军总医院学报海南医学海南医学院学报邯郸医学高等专科学校学报杭州医学高等专科学校学报河北医科大学学报河北医学西宁哈尔滨广州湛江(广东)南宁南宁广州广州贵阳贵阳广州武汉上海北京哈尔滨哈尔滨北京海口海口邯郸(河北)杭州石家庄承德(河北)青海省医药卫生学会联合办公室，中华医学会高院医学分会哈尔滨市工厂企业医院管理委员会广东省医学情报研究所广东医学院广西医科大学广西医学科学情报研究所，中华医学会广西分会广州医学院广州市医药卫生科技情报站贵阳医学院贵州省卫生厅中华人民共和国广东省卫生厅，广州经济技术开发区华中科技大学同济医学院复旦大学医学院，医学教育研究室中国医学科学院哈尔滨医科大学哈尔滨市医学会海军总医院海南省医学情报研究所，中华医学会海南分会海南医学院邯郸医学高等专科学校，河北医学会全科医学分会杭州医学高等专科学校河北医科大学河北省医学会河北医药河北职工医学院学报河南大学学报．医学科学版河南科技大学学报．医学版河南医科大学学报(改名为：郑州大学学报．医学版) *河南医学研究河南医药信息河南职工医学院学报菏泽医学专科学校学报黑龙江医学黑龙江医药黑龙江医药科学湖北民族学院学报．医学版湖北省卫生职工医学院学报湖南省人民医院院刊湖南医科大学学报(改名为：中南大学学报．医学版)*湖南医学高等专科学校学报湖州医学华北国防医药华北煤炭医学院学报华东医药通讯石家庄保定(河北)开封(河南)洛阳(河南)郑州郑州郑州郑州菏泽(山东)哈尔滨哈尔滨佳木斯(黑龙江)恩施(湖北)荆州(湖北)长沙长沙长沙湖州(浙江)石家庄唐山(河北)南京河北省医学科学院医学情报研究所河北省职工医学院河南大学河南科技大学河南医科大学河南省医学科学院河南医学情报研究所河南职工医学院菏泽医学专科学校中华医学会黑龙江分会黑龙江省医药情报中心站佳木斯大学湖北民族学院湖北省卫生职工医学院湖南省人民医院湖南医科大学湖南医学高等专科学校浙江省湖州市医药卫生科技情报站等北京军区医学科学技术委员会华北煤炭医学院南京军区药学情报中心等华西医科大学学报(改名为：四川大学学报．医学版) *华西医学华夏医学华中科技大学学报．医学版(原名为：同济医科大学学报)华中医学杂志淮海医药鸡西医学高等专科学校学报基础医学教育吉林大学学报．医学版(原名为：白求恩医科大学学报)吉林医学吉林医学院学报济宁医学院学报继续医学教育暨南大学学报．自然科学与医学版江苏大学学报．医学版江苏医药*江西医学院学报江西医药解放军医学杂志*锦州医学院学报井冈山医专学报九江医学军事医学科学院院刊*军医进修学院学报*空军总医院学报昆明医学院学报兰州军区乌鲁木齐总医院院刊兰州医学院学报辽宁医学杂志辽宁医药临沂医学专科学校学报临终关怀杂志泸州医学院学报美国医学会杂志牡丹江医学院学报南华大学学报．医学版南京军医学院学报南京医科大学学报．自然科学版*南通医学院学报内蒙古医学院学报内蒙古医学杂志宁夏医学院学报*宁夏医学杂志*农垦医学齐鲁医学杂志成都成都桂林（广西）武汉武汉蚌埠（安徽）鸡西（黑龙江）太原长春长春吉林（吉林）济宁（山东）天津广州镇江（江苏）南京南昌南昌北京锦州（辽宁）吉安（江西）九江（江西）北京北京北京昆明兰州兰州沈阳沈阳临沂（山东）天津泸州（四川）北京牡丹江（黑龙江）衡阳（湖南）南京南京南通（江苏）呼和浩特呼和浩特银川银川石河子（新疆）青岛（山东）华西医科大学华西医科大学附属第一医院桂林医学院同济医科大学中华医学会武汉分会安徽省蚌埠市卫生局，安徽省蚌埠市医学会鸡西煤炭医学高等专科学校山西医科大学吉林大学吉林省卫生厅吉林医学院济宁医学院天津市职工医学院暨南大学江苏大学江苏省卫生厅江西医学院江西省卫生厅，中华医学会江西分会中国人民解放军总后勤部卫生部锦州医学院井冈山医学高等专科学校九江医学专科学校中国人民解放军军事医学科学院解放军总医院－军医进修学院空军总医院昆明医学院兰州军区乌鲁木齐总医院兰州医学院中华医学会辽宁分会沈阳制药工业协会，沈阳药科大学临沂医学专科学校天津医科大学泸州医学院中华医学会牡丹江医学院南华大学第二军医大学南京军医学院南京医科大学南通医学院内蒙古医学院内蒙古自治区卫生厅，中华医学会内蒙古自治区分会宁夏医学院宁夏回族自治区卫生厅石河子大学医学院青岛大学医学院齐齐哈尔医学院学报前卫医药杂志黔南民族医专学报青岛大学医学院学报青岛医药卫生青海医学院学报青海医药杂志人民军医日本医学介绍三零九医院院刊山东大学学报．医学版(原名为山东医科大学学报)山东医科大学学报(改名为：山东学学报·医学版) *山东医药*山西医科大学学报山西医学教育山西医药杂志山西职工医学院学报陕西医学杂志*汕头大学医学院学报上海第二医科大学学报*上海高等医学教育上海医学*上海医药上海医药情报研究沈阳医学院学报实用乡村医生杂志实用医技杂志实用医学进修杂志实用医学杂志实用医药杂志(济南)实用医药杂志(武汉)世界医学杂志世界元素医学世界最新医学信息文摘首都医科大学学报首都医药四川大学学报．医学版(原名为：华西医科大学学报)四川医学苏州大学学报．医学版(原名为：苏州医学院学报)苏州医学院学报(改名为：苏州大学学报．医学版) *苏州医学杂志泰山医学院学报齐齐哈尔（黑龙江）济南都匀(贵州)青岛(山东)青岛(山东)西宁西宁北京沈阳北京济南济南济南太原运城(山西)太原太原西安汕头(广东)上海上海上海上海上海沈阳沈阳运城(山西)宜昌(湖北)广州济南武汉北京南京西安北京北京成都成都苏州（江苏）苏州(江苏)苏州(江苏)泰安（山东）齐齐哈尔医学院济南军区联勤部卫生部黔南民族医学高等专科学校青岛大学医学院中华医学会青岛分会青海医学院青海省医药卫生学会联合办公室总后勤部卫生部人民军医出版社中国医科大学，中国实用医学杂志社三零九医院山东大学山东医科大学山东省卫生厅山西医科大学山西省医学会中华医学会山西分会山西职工医学院陕西省卫生厅汕头大学医学院上海第二医科大学中华医学会上海分会上海市医学会上海医药行业协会，上海市医药股份有限公司上海市医药管理局科技情报研究所沈阳医学院中国医科大学，中国乡村医生培训中心中华医学会山西分会三峡大学，湖北三峡学院医学院广东省医学情报研究所实用医药杂志编委会武汉后方基地科学技术委员会中国医学科学院等中国微量元素科学研究会世图音像电子出版社首都医科大学北京市药品检验所四川大学四川省医学会苏州大学苏州医学院苏州市卫生局，苏州市医学会泰山医学院唐山医药天津医药大学学报天津医药*同济大学学报. 医学版同济医科大学学报（改名为：华中科技大学学报. 医学版）*皖南医学院学报潍坊医学院学报温州医学院学报武钢医迅武汉大学学报. 医学版武警医学武警医学院学报西安交通大学学报. 医学版（原名为：西安医科大学学报）西安医科大学学报（改名为：西安交通大学学报. 医学版）* 西北医学教育西部医学咸宁医学院学报现代医学现代医药卫生新疆医科大学学报唐山（河北）天津天津上海武汉芜湖（安徽）潍坊（山东）温州（浙江）武汉武汉天津天津西安西安西安成都咸宁（湖北）南京重庆乌鲁木齐唐山市医学科学情报站天津医科大学天津市医学科技信息研究所同济大学同济医科大学皖南医学院潍坊医学院温州医学院武钢集团公司卫生处，武钢总医院武汉大学中国人民武装警察部队医学院武警医学院西安交通大学西安医科大学陕西省医学会，西安交通大学四川省南充市中心医院咸宁医学院东南大学重庆厂矿卫生管理协会新疆医科大学新疆医学新乡医学院学报新兴医药研究新医学*徐州医学院学报燕山石化医药延边大学医学学报一冶医药卫生医师进修杂志医学动物防制医学教育医学教育研究医学科技医学理论与实践医学文选医学新知杂志医学信息医学研究生学报医学研究通讯医学与工程医学与社会医学与哲学* 乌鲁木齐新乡（河南）西安广州徐州（江苏）北京延吉（吉林）武汉大连（辽宁）石家庄北京重庆成都石家庄南宁武汉西安南京北京杭州武汉大连（辽宁）中华医学会新疆分会新乡医学院陕西省医学会地方病学会中山医科大学徐州医学院中华医学会北京燕化集团公司分会延边大学中国第一冶金建设公司卫生处职工医院中华人民共和国卫生部科教司医学动物防制杂志社北京医科大学医学教育研究所第三军医大学四川省人民医院科学技术委员会河北省预防医学会，河北省药学会广西壮族自治区卫生厅武汉大学中南医院，中国农工民主党湖北省委医药卫生工作委员会中国电子学会中国医药信息学分会南京军区南京总医院国医学科学院情报所，中国医学科学院中国协和医科大学浙江大学医学院华中科技大学同济医学院中国自然辩证法研究会医学综述医药导报医药学资料英国医学杂志（中文版）友谊医刊右江民族医学院学报右江医学玉林医药云南医药郧阳医学院学报枣庄医药张家口医学院学报浙江大学学报．医学版浙江省医学科学院学报浙江医学郑州大学学报．医学版（原名为：河南医科大学学报）中国高等医学教育中国人民解放军北京军医学院学报中国现代医学杂志*中国新医药中国医刊中国医科大学学报*中国医师杂志中国医学教育技术中国医学科学院学报*中国医学伦理学中国医药中国医药情报中华国际医学杂志中华实用中西医杂志中华新医学中华医史杂志中华医学丛刊中华医学信息导报中华医学杂志*中华中西医杂志中南大学学报医学版（原名为：湖南医科大学学报）中日友好医院学报中山大学学报．医学科学版（原名为：中山医科大学学报）中山大学研究生学刊. 自然科学、医学版中山医科大学学报（改名为：中天津武汉永安（福建）北京北京百色（广西）百色（广西）玉林（广西）昆明十堰（湖北）枣庄（山东）张家口（河北）杭州杭州杭州郑州杭州北京长沙十堰（湖北）北京沈阳长沙西安北京西安上海北京上海长治（山西）天津北京武汉北京北京北京长沙北京广州广州广州中国保健科技学会中国药理协会等福建省三明地区第二医院情报资料室中华医学会北京友谊医院等右江民族医学院广西百色地区卫生局，中华医学会广西百色地区分会广西玉林地区医学情报所，中华医学会广西玉林地区分会中华医学会云南分会郧阳医学院山东省枣庄市医学科学研究所张家口医学院浙江大学浙江省医学科学院浙江省医学会河南医科大学浙江大学，全国高等医学教育学会解放军北京军医学院中南大学中华医学健康学会人民卫生出版社中国医科大学湖南省卫生厅西安交通大学中国医学科学院，中国协和医科大学西安交通大学中国医药杂志社国家药品监督管理信息中心中华国际医学协会，中华国际高科技（澳门）有限公司中华医药学会，世界中西医药学会中华临床医药学会中华医学会中华医学健康学会等中华医学会中华医学会中华临床医药学会中南大学中日友好医院中山大学中山大学研究生院中山医科大学山大学学报．医学科学版）*中文科技资料目录．医药卫生北京中国医学科学院中原医刊遵义医学院学报郑州遵义（贵州）中华医学会河南分会遵义医学院R1预防医学、卫生学类专业期刊一览表（236种）刊名编辑部地主办单位安徽卫生职业技术学院学报安徽预防医学杂志安全、环境和健康安全与健康保健医苑保健与生活长寿传染病网络动态传染病信息大家健康大众健康当代护士地方病通报东方养生儿童与健康辐射防护*辐射防护通讯父母必读复印报刊资料.C5,人口学与计划生育工业卫生与职业病*广东微量元素科学广西预防医学国外医学. 妇幼保健分册国外医学. 计划生育分册国外医学. 流行病学传染病学分册国外医学. 卫生经济分册国外医学. 卫生学分册国外医学. 医学地理分册海峡预防医学杂志河北预防医学河南预防医学杂志湖北预防医学杂志护理管理杂志华南预防医学环境卫生工程环境与健康杂志* 合肥合肥青岛（山东）福州北京合肥天津北京北京长春北京长沙乌鲁木齐海口西安太原太原北京北京鞍山（辽宁）广州南宁西安天津杭州南京北京西安福州石家庄郑州武汉北京广州天津天津安徽医学高等专科学校（原安徽卫生职业技术学院）安徽省卫生防疫站，安徽省预防医学会中国石油化工集团公司安全工程研究院福建省劳动保护科学研究所卫生部北京医院安徽科学技术出版社天津科学技术出版社北京佑安医院医学情报室解放军第三○二医院吉林省卫生厅健康报社湖南省护理学会新疆地方病防治研究所，卫生部包虫病防治培训基地海南省出版公司西安交通大学中国核学会辐射防护学会中国辐射防护研究院北京出版社中国人民大学鞍山钢铁集团公司广东省科学技术情报研究所，广州地区微量元素与健康研究会广西壮族自治区卫生防疫站,广西寄生虫病防治研究所西安交通大学第一医院天津市医学科技信息研究所浙江省医学情报研究所江苏省卫生经济学会，江苏省医学情报研究所中国预防医学科学院西安交通大学中华预防医学会河北省预防医学会河南省预防医学会湖北省预防医学会，湖北省医学科学院，湖北省卫生防疫站中国人民解放军北京军区总医院广东省疾病预防控制中心，中华预防医学会天津市环境卫生工程设计研究所，中国城市环境卫生协会华北联络组中华预防医学会，天津市卫生防病中心环境与健康展望环境与职业医学（原名为：劳动医学）婚育婚育与健康基础医学教育疾病监测疾病控制杂志家家乐家庭保健家庭健康家庭科学家庭美容健身家庭生活指南家庭医生家庭医学家庭医药检验检疫科学健康健康必读健康博览南京上海北京郑州太原北京合肥广州武汉济南沈阳哈尔滨哈尔滨广州郑州南宁北京北京长沙杭州美国环境卫生科学研究院(The National Institute ofEnvironmental Health Sciences)上海市疾病预防控制中心，中华预防医学会北京市计划生育宣传教育中心河南省医学科学普及学会山西医科大学中国预防医学科学院安徽医科大学中国优生优育协会湖北省卫生厅，湖北省保健委员会山东省卫生厅辽宁日报报业集团黑龙江省科学院黑龙江省科学技术协会广州中山医科大学中华预防医学会广西壮族自治区科学技术协会国家出入境检验检疫局科学技术委员会北京市疾病预防控制中心湖南省健康教育所浙江省健康教育所健康促进健康大视野健康顾问健康女孩健康人生健康生活健康世界健康天地健康娃娃健康文摘健康向导健康与美容健康之路健康之友健康指南江苏卫生保健江苏卫生事业管理江苏预防医学江苏职业卫生通讯交通医学解放军健康解放军医院管理杂志解放军预防医学杂志今日健康．激情版上海北京北京上海杭州南宁北京保定（河北）上海天津运城（山西）北京广州北京北京南京南京南京南京南通（江苏）济南上海天津广州复旦大学附属中山医院中国老年保健协会中国体育报业总社上海市健康教育所浙江大学医学院广西健康教育所中华医学会河北省卫生厅上海市优生优育科学协会，上海市现代文化交流创作公司天津市卫生宣传教育所中华医学会山西省分会卫生部全国卫生产业企业管理协会中国健康科技学会，广东省医学会中国体育报业总社全国老干部健康指导委员会江苏省爱国卫生运动委员会办公室，江苏省疾病预防控制中心江苏省卫生厅江苏省疾病预防控制中心，江苏省预防医学会江苏省职业病防治研究所南通医学院济南军区联勤部卫生部第二军医大学军事医学科学院卫生学环境医学研究所，中国人民解放军预防医学中心今日健康杂志社今日健康. 家庭版开卷有益康乐世界科学养生口岸卫生控制口腔材料器械杂志劳动卫生与职业医学劳动医学（改名为环境与职业医学）* 老年医学与保健旅行医学科学妈妈宝宝母婴世界内蒙古预防医学亲子青苹果（北京）青少年与健康区域卫生发展研究通讯人口与计划生育人人保健人人健康肉品卫生山东卫生山西预防医学上海检验检疫科技上海市容环卫上海医药经济信息上海预防医学生儿育女生活与健康时尚健康实用预防医学食品与健康双足与保健四川省卫生管理干部学院学报泰山卫生体育健康知识画刊铁道劳动安全卫生与环保微量元素与健康研究卫生毒理学杂志*卫生经济研究卫生软科学卫生研究*卫生与生活广州天津北京哈尔滨天津上海太原上海上海北京济南太原呼和浩特南昌北京北京北京北京广州太原哈尔滨济南太原上海上海上海上海广州北京北京长沙天津北京成都泰山（山东）北京北京贵阳北京杭州昆明北京沈阳今日健康杂志社天津市医药集团有限公司中国中医药报社中国医院管理杂志社天津国际旅行卫生保健协会浙江省人民医院，上海生物材料研究测试中心山西省预防医学会上海市疾病预防控制中心，中华预防医学会华东医院中国国际旅行卫生保健协会山东科学技术出版社山西省出版工作者协会内蒙古自治区预防医学会江西省新东方报刊总社青少年性健康教育信息中心中华全国学生联合会秘书处卫生部卫生经济研究所区域卫生发展研究协作组国家计划生育委员会广东省初级卫生保健办公室山西省卫生厅黑龙江省贸易局等山东省卫生厅山西省预防医学学会上海出入境检验检疫局科技处上海市市容环境卫生管理局政策研究室上海市医药管理局科技情报研究所上海市预防医学会广州优生优育协会，广州市妇幼保健院人民卫生出版社时尚杂志社中华预防医学会，湖南省预防医学会天津市科技期刊编辑学会等中国足部反射区健康法研究会四川省卫生管理干部学院山东省泰安市医学会等中华人民共和国教育部体育卫生与艺术教育司铁道部劳动卫生研究所贵阳中医学院北京市预防医学研究中心，北京医科大学公卫学院华东卫生经济研究协作会卫生部政策与管理研究专家委员会，云南省卫生厅中国预防医学科学院中央爱国卫生委员会办公室，沈阳市卫生局。

医药卫生核心期刊1.中华医学杂志2.第四军医大学学报3.北京大学学报.医学版4.第二军医大学学报5.第三军医大学学报6.解放军医学杂志7.中国医学科学院学报8.复旦学报.医学版9.同济医科大学学报（改名为：华中科技大学学报.医学版）10.白求恩医科大学学报（改名为：吉林大学学报.医学版）11.湖南医科大学学报（改名为：中南大学学报.医学版）12.华西医科大学学报（改名为：四川大学学报.医学版）13.第一军医大学学报14.苏州医学院学报（改名为：苏州大学学报.医学版）15.广东医学16.上海医学17.军事医学科学院院刊18.上海第二医科大学学报19.中国医科大学学报20.中山医科大学学报（改名为：中山大学学报.医学科学版）21.西安医科大学学报（改名为：西安交通大学学报.医学版）22.江苏医药23.新医学24.天津医药25.山东医科大学学报（改名为：山东大学学报.医学版）26.南京医科大学学报.自然科学版27.军医进修学院学报28.陕西医学杂志29.中国现代医学杂志30.广西医科大学学报31.山东医药32.河南医科大学学报（改名为：郑州大学学报.医学版）33.哈尔滨医科大学学报34.安徽医科大学学报35.北京医学36.医学与哲学R1预防医学,卫生学1．中华流行病学杂志2.中华预防医学杂志3.中华劳动卫生职业病杂志4.卫生研究5.营养学报6.工业卫生与职业病7.中国职业医学8.中国公共卫生9.中国工业医学杂志10.中国计划生育学杂志11.中国人兽共患病杂志12.中国辐射卫生13.卫生毒理学杂志14.辐射防护15.环境与健康杂志16.中国媒介生物学及控制杂志17.中国卫生统计18.劳动医学（改名为：环境与职业医学）19.中国老年学杂志20.中国学校卫生21.中国医院管理22.现代预防医学23.中华医院管理杂志24.中国消毒学杂志25.中国妇幼保健R2中国医学1.中草药2.中国中药杂志3.中国中西医结合杂志4.中成药5.中药材6.中医杂志7.中国针炙8.中国中医基础医学杂志9.中药药理与临床10.北京中医药大学学报11.中国医药学报12.上海中医药杂志13.辽宁中医杂志14.新中药15.时珍国医国药16.陕西中医17.江苏中医（改名为:江苏中医药）18.四川中医R3基础医学1.中华微生物学和免疫学杂志2.中国免疫学杂志3.生理学报4.中国病理生理杂志5.病毒学报6.解剖学报7.解剖学杂志8.中国寄生虫学与寄生虫病杂志9.中国人兽共患病杂志10.生物化学与生物物理学报11.中国临床解剖学杂志12.生理科学进展13.细胞与分子免疫学杂志14.中国应用生理学杂志15.上海免疫学杂志16.生物化学与生物物理进展17.中华实验和临床病毒学杂志18.中国生物化学与分子生物学报19.中国生物医学工程学报20.生物医学工程学杂志21.基础医学与临床22.中华医学遗传学杂志23.免疫学杂志24.中国微循环25.神经解剖学杂志R4临床医学/特种医学1.中华检验医学杂志2.中国超声医学杂志3.中国医学影像技术4.中国危重病急救医学5.中华物理医学与康复杂志6.临床检验杂志7.临床与实验病理学杂志8.中华护理杂志9.中华理疗杂志10.中国急救医学11.上海医学检验杂志12.中国康复医学杂志13.中国临床医学影响杂志14.中国疼痛医学杂志15.中国综合临床16.现代康复（改名为：中国临床康复）17.护士进修杂志18.中国临床医学R5内科学1．中华内科杂志2.中华血液学杂志3.中华结核和呼吸杂志4.中华心血管病杂志5.世界华人消化杂志6.中华消化杂志7.中国循环杂志8.中华肾脏病杂志9.中华传染病杂志10.中华内分泌代谢杂志11.中国实用内科杂志12.中华肝脏病杂志13.中国地方病学杂志14.中华医院感染学杂志15.中华老年医学杂志16.临床心血管病杂志17.高血压杂志18.中国内镜杂志19.中国糖尿病杂志20.中国地方病防治杂志21.中华老年心脑血管病杂志22.临床荟萃R6外科学1.中华外科杂志2.中华骨科杂志3.中华泌尿外科杂志4.中华神经外科杂志.中国实用外科杂志6.中华实验外科杂志7.中华胸心血管外科杂志8.中华显微外科杂志9.中华创伤杂志10.中华麻醉学杂志11.中华普通外科杂志12.中国矫形外科杂志13.中华整形外科杂志14.中国修复重建外科杂志15.中华烧伤杂志16.中华器官移植杂志17.中华手外科杂志R71妇产科学含计划生育1.中华妇产科杂志2.中国实用妇科与产科杂志3.实用妇产科杂志4.生殖与避孕5.现代妇产科进展R72儿科学1.中华儿科杂志2.中华小儿外科杂志3.中国实用儿科杂志4.临床儿科杂志5.实用儿科临床杂志R73肿瘤学1.中华肿瘤杂志2.癌症3.中华病理学杂志4.中国肿瘤临床5.中华放射肿瘤学杂志6.肿瘤7.肿瘤防治研究R74神经病学与精神病学1.中华神经科杂志2.中国神经精神疾病杂志3.中国心理卫生杂志4.中风与神经疾病杂志5.临床神经病学杂志6.中华精神科杂志R75皮肤病学与性病学1.中华皮肤科杂志2.临床皮肤科杂志3.中国皮肤性病学杂志R76耳鼻咽喉科学1.中华耳鼻咽喉科杂志2.临床耳鼻咽喉科杂志3.耳鼻咽喉头颈外科（改名为：中国耳鼻咽喉头颈外科）R77眼科学1.中华眼科杂志2.中国实用眼科杂志3.中华眼底病杂志4.眼科研究5.眼外伤职业眼病杂志R78口腔科学1.中华口腔医学杂志16.沈阳药科大学学报2.华西口腔医学杂志3.实用口腔医学杂志4.现代口腔医学杂志R8特种医学1.中华放射学杂志2.中华核医学杂志3.临床放射学杂志4.中华放射医学与防护杂志5.实用放射学杂志6.解放军预防医学杂志7.航天医学与医学工程8.中国运动医学杂志R9药学1.药学学报2.中国药学杂志3.中国医院药学杂志4.药物分析杂志5.中国医药工业杂志6.中国新药与临床杂志7.中国药理学通报8.中国抗生素杂志9.中国药科大学学报10.中国药理学与毒理学杂志11.中国新药杂志12.中国临床药理学杂志13.中国药房14.中国现代应用药学15.华西药学杂志。

《中南大学学报（医学版）》投稿须知(官方认证) 《中南大学学报（医学版）》原名《湖南医科大学学报》，为教育部主管、中南大学主办的医药卫生类综合性学术期刊，本刊是中国科技论文统计源期刊、中国生物医学核心期刊及中国期刊方阵的"双效"期刊；多次被国家和省部级新闻和出版部门评为优秀科技期刊。

已被美国医学文献分析和联机检索系统（MEDLINE）及其《医学索引》（IM），美国化学文摘数据库及其《化学文摘》（CA），《美国生物学文摘》（BA），《荷兰医学文摘》（EM），俄罗斯《文摘杂志》（AJ, VINITI）及世界卫生组织《医学增补文摘》（ExtraMED）收录；并被中国科学引文索引核心库（CSCD）、《中文核心期刊要目总览》等所有国内知名检索系统和权威文摘期刊收录。

办刊宗旨为反映以本校为主的科研、医疗、教学的新成果、新技术、新经验，报道国内外医学新动态，促进学术交流，提高学术水平，推动科技进步。

主要读者对象是广大生物医学科研人员、临床医务工作者和高等医药学院校的师生。

1 投稿1.1 《中南大学学报（医学版）》主要登载基础医学、临床医学、祖国医学、预防医学各学科的科研论著（高质量的优秀论著可以英文发表）、研究快报、实验研究、临床研究、文献综述、医学写作、罕见或少见病例报告等。

1.2 本刊现已采用网上投稿系统，统一投稿邮箱：zndxxb@。

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1.3 编辑部收到稿件后，2个月内通知作者是否录用。

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2021年版中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）目录（医学类）中国科学技术信息研究所代码刊名G001 ACTA PHARMACOLOGICA SINICA G002 北京大学学报医学版G003 基础医学与临床G004 北京生物医学工程G005 第二军医大学学报G006 生物医学工程学杂志G007 中草药G008 药学学报G009 中国药学杂志G010 中医杂志G011 癌症G012 安徽医科大学学报G013 安徽中医学院学报G014 吉林大学学报医学版G016 北京医学G017 北京中医药大学学报G018 病毒学报G019 成都中医药大学学报G020 大连医科大学学报G021 第全军医大学学报G023 南方医科大学学报G024 福建医科大学学报G025 工业卫生与职业病G026 广东医学G027 广东药学院学报G028 广西医科大学学报G029 广州医学院学报G030 广州中医药大学学报G031 贵阳医学院学报G032 贵阳中医学院学报G033 哈尔滨医科大学学报G034 航天医学与医学工程G035 河北医科大学学报G036 郑州大学学报医学版G038 武汉大学学报医学版G039 中南大学学报医学版G041 湖南中医药大学学报G043 华西口腔医学杂志G044 华西药学杂志G045 四川大学学报医学版G046 江苏医药G047 江西医学院学报G048 解放军医学杂志G049 解剖学报G050 解剖学杂志G052 军事医学科学院院刊G053 昆明医学院学报G056 免疫学杂志G057 东南大学学报医学版G058 南京医科大学学报自然科学版G059 南京中医药大学学报自然科学版G061 青岛大学医学院学报G062 山东大学学报医学版G063 山东中医药大学学报G064 山西医科大学学报G066 上海交通大学学报医学版G067 现代免疫学G068 复旦学报医学版G069 上海医学G070 神经解剖学杂志G071 沈阳药科大学学报G072 生殖与避孕G073 首都医科大学学报G074 苏州大学学报医学版G076 天津医药G077 华中科技大学学报医学版G079 卫生研究G081 西安交通大学学报医学版G082 中国新生儿科杂志G083 心肺血管病杂志G087 药物分析杂志G088 医用生物力学G089 营养学报G090 云南中医学院学报G091 浙江大学学报医学版G092 浙江中医药大学学报G093 针刺研究G094 中风与神经疾病杂志G095 VIROLOGICA SINICAG096 中国病理生理杂志G097 中国超声医学杂志G098 中国地址病学杂志G099 中国地址病防治杂志G100 中国法医学杂志G101 中国天然药物G102 中国公共卫生G103 中国骨伤G104 中国海洋药物G105 中国寄生虫学与寄生虫病杂志G106 中国康复医学杂志G107 中国抗生素杂志G108 中国临床解剖学杂志G109 中国临床药理学杂志G110 中国麻风皮肤病杂志G111 中国免疫学杂志G112 中国人兽共患病学报G114 中国神经精神疾病杂志G115 中国生物医学工程学报G116 中国危重病急救医学G117 中国心理卫生杂志G118 中国修复重建外科杂志G119 中国循环杂志G120 中国药科大学学报G121 中国药理学通报G122 中国药理学与毒理学杂志G123 中国医科大学学报G124 中国医疗器械杂志G125 中国医学科学院学报G126 CHINESE MEDICAL SCIENCES JOURNAL G127 中国医学影像技术G129 中国平安科学学报G130 中国应用生理学杂志G131 中国运动医学杂志G132 中国中药杂志G133 中国肿瘤临床G134 中国组织化学与细胞化学杂志G135 中华病理学杂志G136 中华传染病杂志G137 中华创伤杂志G138 中华儿科杂志G139 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志G140 中华放射学杂志G141 中华放射医学与防护杂志G142 中华妇产科杂志G143 中华骨科杂志G144 中华航空航天医学杂志G145 中华核医学杂志G146 中华护理杂志G147 中华结核和呼吸杂志G148 中华口腔医学杂志G149 中华劳动卫生职业病杂志G150 中华老年医学杂志G152 中华流行病学杂志G153 中华麻醉学杂志G154 中华泌尿外科杂志G155 中华内分泌代谢杂志G156 中华内科杂志G157 中华皮肤科杂志G158 中华器官移植杂志G159 中华精神科杂志G160 中华神经外科杂志G161 中华肾脏病杂志G162 中华实验和临床病毒学杂志G163 中华实验外科杂志G164 中华外科杂志G165 中华微生物学和免疫学杂志G166 中华物理医学与康复杂志G167 中华显微外科杂志G168 中华消化杂志G169 中华小儿外科杂志G170 中华心血管病杂志G171 中华胸心血管外科杂志G172 中华血液学杂志G173 中华眼科杂志G174 中华查验医学杂志G175 中华医学遗传学杂志G176 中华医学杂志G177 中华预防医学杂志G178 中华整形外科杂志G179 中华肿瘤杂志G180 中日友好医院学报G181 中山大学学报医学科学版G182 中国中西医结合杂志G183 中药材G184 肿瘤G185 肿瘤防治研究G186 重庆医科大学学报G187 军医深造学院学报G188 细胞与分子免疫学杂志G189 牙体牙髓牙周病学杂志G190 世界华人消化杂志G191 中华眼底病杂志G192 中国脊柱脊髓杂志G193 中国医学影像学杂志G194 中华医院感染学杂志G195 中华超声影像学杂志G197 中华神经科杂志G202 肾脏病与透析肾移植杂志G203 中国心脏起搏与心电生理杂志G204 临床查验杂志G206 中国介入影像与医治学G207 公共卫生与预防医学G210 微循环学杂志G211 中国糖尿病杂志G220 中国药物化学杂志G221 中国临床心理学杂志G222 临床麻醉学杂志G223 现代医学G224 有效口腔医学杂志G225 重庆医学G226 中国一般外科杂志G227 中国药物警戒G228 中国有效妇科与产科杂志G229 卒中与神经疾病G230 临床皮肤科杂志G231 中华肝脏病杂志G232 中国胸心血管外科临床杂志G233 中国矫形外科杂志G234 中国动脉硬化杂志G235 中华高血压杂志G236 中国医学运算机成像杂志G237 中国现代医学杂志G238 听力学及言语疾病杂志G239 中国介入心脏病学杂志G240 中国中医骨伤科杂志G241 中国急救医学G242 中国神经免疫学和神经病学杂志G243 中国医院药学杂志G244 中国工业医学杂志G245 西北国防医学杂志G246 口腔颌面外科杂志G247 中国老年学杂志G248 中国药物依托性杂志G249 中国骨与关节损伤杂志G250 中国新药与临床杂志G251 中华放射肿瘤学杂志G253 中国卫生统计G254 中华一般外科杂志G255 中国肿瘤生物医治杂志G256 临床外科杂志G257 临床内科杂志G258 中国生物制品学杂志G259 诊断病理学杂志G260 心脏杂志G261 临床心血管病杂志G262 中华肝胆外科杂志G263 中华行为医学与脑科学杂志G264 肠外与肠内营养G265 医学影像学杂志G266 口腔医学研究G267 中国有效内科杂志G268 中国生化药物杂志G269 中国普外基础与临床杂志G270 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志G271 临床放射学杂志G272 中国有效外科杂志G273 中国有效儿科杂志G274 临床与实验病理学杂志G275 WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGYG276 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志G277 中国内镜杂志G278 NEUROSCIENCE BULLETING280 中华口腔正畸学杂志G281 医学研究生学报G282 中华男科学杂志G283 上海口腔医学G284 中国消毒学杂志G285 中华消化内镜杂志G286 中华风湿病学杂志G287 临床口腔医学杂志G288 脑与神经疾病杂志G290 中国防痨杂志G291 临床骨科杂志G292 寄生虫与医学昆虫学报G293 临床血液学杂志G294 华西医学G295 解放军药学学报G296 中华围产医学杂志G297 中国美容整形外科杂志G298 中国斜视与小儿眼科杂志G299 中国组织工程研究与临床康复G300 现代妇产科进展G301 河北中医药学报G302 中华疾病操纵杂志G303 中国男科学杂志G304 中国临床医学影像杂志G305 中国有效护理杂志G306 中国医师深造杂志G309 临床神经病学杂志G310 临床精神医学杂志G311 中国皮肤性病学杂志G312 西南国防医药G313 中国医师杂志G314 中国疫苗和免疫G315 解放军医院治理杂志G316 解放军护理杂志G317 临床泌尿外科杂志G318 中国药房G319 神经损伤与功能重建G320 中国肺癌杂志G321 现代口腔医学杂志G322 创伤外科杂志G323 中国康复G324 有效医学杂志G325 口腔医学G326 胃肠病学和肝病学杂志G328 新乡医学院学报G329 神经疾病与精神卫生G330 上海护理G332 生物医学工程研究G333 医学分子生物学杂志G334 湖北中医学院学报G335 中华航海医学与高气压医学杂志G336 护理治理杂志G337 中国感染与化疗杂志G338 腹腔镜外科杂志G339 中国病原生物学杂志G340 华南国防医学杂志G341 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第50卷第2期第142页2021年4月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .142A pr . 2021*国家自然科学基金资助项目(N o .81927807)#共同第一作者刘郴郴,男,1995年生,医学硕士,E -m a i l :l i u c c 1325@126.c o m宋正帅,男,1988年生,医学博士,E -m a i l :867703966@q q.c o m ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :x z h a n g@h u s t .e d u .c n 肾透明细胞癌舒尼替尼耐药的分子标志物筛选及相关生物学功能分析*刘郴郴1,2#, 宋正帅3#, 章小平1,2ә华中科技大学同济医学院附属协和医院1泌尿外科2泌尿外科研究所,武汉 4300223华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院泌尿外科,武汉 430014摘要:目的 通过公共数据库,利用生物信息学方法分析对舒尼替尼敏感或耐药的肾透明细胞癌(c c R C C )样本间的基因表达差异,筛选出舒尼替尼耐药相关分子并探讨介导获得性耐药的潜在信号通路和分子机制㊂方法 从G E O 数据库中下载对舒尼替尼敏感或耐药的c c R C C 基因表达谱,利用G E O 2R 在线工具对不同表达水平基因进行筛选得到差异表达基因,构建差异基因的蛋白-蛋白互作网络,通过蛋白互作网络中的高连通性确定枢纽基因㊂对表达水平上调基因㊁下调基因以及枢纽基因进行分子功能㊁信号通路以及基因集富集分析(G S E A ),发掘耐药的潜在机制㊂基于T C G A 数据库,分析枢纽基因表达水平和c c R C C 患者总生存期及无病生存期之间的关系,并利用C o x 回归模型探讨靶基因和肾癌患者各种临床病理参数的相关性㊂结果 筛选得到的舒尼替尼耐药样本差异表达基因中有上调基因38个,下调基因57个及10位枢纽基因,G O /K E G G 分析提示上调基因及前10位枢纽基因的生物过程富集在Ⅰ型干扰素信号通路㊁对病毒的防御反应;分子功能涉及2'-5'-o l i g o a d e n y l a t e 合成酶活性㊁双链R N A 结合㊁转移酶活性;信号通路富集在甲型流感㊁麻疹㊁单纯疱疹病毒感染和肠道免疫网络中产生I g A ;G S E A 结果显示舒尼替尼耐药组富集在复制应激㊁D N A 感应㊁干扰素激活等通路㊂生存分析表明I L 6㊁I S G 15㊁O A S L 高表达预示更差的生存期;I F I T 3㊁I S G 15㊁O A S L 的R O C 曲线下面积为0.7362~0.8914,且在肾癌组织中的表达明显上调,提示其具有潜在诊断价值,其中I S G 15的表达与c c R C C 的各种临床病理参数相关,可能促进肾癌的进展和转移㊂结论 I S G 15㊁I F I T 3㊁O A S L 是预测c c R C C 舒尼替尼耐药的潜在分子标志物,其中I S G 15的表达水平与c c R C C 的临床病理特征相关,是c c R C C 的独立预后因素,有望成为治疗c c R C C 的重要靶点㊂关键词:肾透明细胞癌; 舒尼替尼耐药; 分子标志物; 生物信息学中图分类号:R 737.11 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.002S c r e e n i n g ofN e wB i o m a r k e r s f o r S u n i t i n i bR e s i s t a n c e i nC l e a rC e l lR e n a l C e l l C a r c i n o m a a n dA n a l y s i s o fR e l a t e dB i o l o gi c a l F u n c t i o n s L i uC h e n c h e n 1,2#,S o n g Z h e n g s h u a i 3#,Z h a n g X i a o p i n g1,2ә1D e p a r t m e n t o f U r o l o g y ,2I n s t i t u t e o f U r o l o g y ,U n i o n H o s p i t a l ,T o n g j iM e d i c a lC o l l e ge ,H u a z h o n g U n i v e r s i t y of S c i e n c e a n dT e c h n o l og y ,W u h a n430022,C h i n a 3D e p a r t m e n t o f U r o l o g y ,T h e C e n t r a lH o s p i t a l o f W u h a n ,T o n g j iM e d i c a lC o l l e ge ,H u a z h o n g U n i v e r s i t y of S c i e n c e o f T e c h n o l og y ,W u h a n430014,C h i n a A b s t r a c t O b je c t i v e T oa n a l y z et h e g e n e so fd if f e r e n t i a le x p r e s s i o nb e t w e e ns u n i t i n i b -s e n s i t i v ea n ds u n i t i n i b -r e s i s t a n t c c R C Cs a m p l e s b y b i o i n f o r m a t i c s a n a l y s i s b a s e d o n p u b l i c d a t a b a s e s a n d s c r e e n o u t r e l a t e dm o l e c u l e s t o e x p l o r e p o t e n t i a l s ig n a -l i n gp a th w a y s a n d m o l e c u l a rm e c h a ni s m s t h a tm e d i a t ea c q u i r e dd r u g r e s i s t a n c e .M e t h o d s T h e g e n ee x pr e s s i o n p r o f i l e sw e r e d o w n l o a d e d f r o mt h eG E Od a t a b a s e ,a n d t h e d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d g e n e sw e r e s c r e e n e du s i n g th eG E O 2R .T h e n t h e p r o t e i n -p r o t e i n i n t e r a c t i o nn e t w o r k so f t h ed i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d g e n e sw e r ec o n s t r u c t e d ,a n dt h eh u b g e n e sw e r e i d e n t i f i e db y th e h i g hc o n n e c t i v i t y i n t h e p r o t e i n i n t e r a c t i o nn e t w o r k s .T h em o l e c u l a r f u n c t i o n ,s i g n a l i n gp a t h w a y a n d g e n e s e t e n r i c h m e n t a n a l y-s i sw e r e c a r r i e do u t f o r u p -r e g u l a t e d g e n e s ,d o w n -r e g u l a t e d g e n e s a n dh u b g e n e s t o e x p l o r e t h e p o t e n t i a lm e c h a n i s mo f d r u g re -s i s t a n c e .T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nh u b g e n e e x p r e s s i o n l e v e l s a n d l if e t i m e o f c c R C C p a t i e n t sw a s a n a l yz e db a s e do n t h eT C G A d a t a b a s e .F i n a l l y ,t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n t h e s c r e e n e d g e n e s a n dv a r i o u s c l i n i c o p a t h o l o gi c a l f a c t o r so f c c R C C p a t i e n t sw a se x -p l o r e db y C o x r e g r e s s i o nm o d e l .R e s u l t s T h e r ew e r e 38u p -r e g u l a t e d g e n e s ,57d o w n -r e gu l a t e d g e n e s a n d10h u b g e n e s i n t h e d r u g -r e s i s t a n t s a m p l e s ,a n dG O /K E G Ga n a l y s i s i n d i c a t e d t h a t t h eu p -r e gu l a t e d g e n e s a n d t h e f i r s t 10h u b g e n e sw e r e e n r i c h e di n t h e t y p e I i n t e r f e r o n s i g n a l i n g p a t h w a y a n d t h e d e f e n s e r e s p o n s e t o t h e v i r u s.T h em o l e c u l a r f u n c t i o n s i n v o l v e d2'-5'-o l i g o a d e-n y l a t e s y n t h e t a s ea c t i v i t y,d o u b l e-s t r a n d e d R N A b i n d i n g a n dt r a n s f e r a s ea c t i v i t y.A n dt h es i g n a l i n gp a t h w a y so f t h o s e g e n e s w e r e e n r i c h e d i n i n f l u e n z aA,m e a s l e s,h e r p e s s i m p l e x i n f e c t i o n s,a n d i n t e s t i n a l i m m u n e n e t w o r k s t o p r o d u c e I g A.G S E Ar e s u l t s s h o w e d t h a tt h es u n i t i n i b-r e s i s t a n t g r o u p w a se n r i c h e di nr e p l i c a t i o ns t r e s s,D N A s e n s i n g,a n di n t e r f e r o na c t i v a t i o n p a t h-w a y s.S u r v i v a l a n a l y s i s s h o w e d t h a t h i g he x p r e s s i o n l e v e l so f I L6,I S G15a n dO A S L p r e d i c t e d p o o r e r s u r v i v a l.T h e a r e au n d e r t h eR O Cc u r v e s o f I F I T3,I S G15a n dO A S Lw e r e0.7362-0.8914,a n d t h e e x p r e s s i o n o f t h o s e g e n e sw a s s i g n i f i c a n t l y u p-r e g u-l a t e d i n c c R C Ct i s s u e s,s u g g e s t i n g t h e i r p o t e n t i a l d i a g n o s t i c v a l u e.T h e e x p r e s s i o n l e v e l o f I S G15c o r r e l a t e dw i t h v a r i o u s c l i n i c o-p a t h o l o g i c a l p a r a m e t e r s o f c c R C Ca n dm i g h t p r o m o t e c c R C C p r o g r e s s i o na n dm e t a s t a s i s.C o n c l u s i o n I S G15,I F I T3,a n dO A S L a r e e f f e c t i v e b i o m a r k e r s f o r p r e d i c t i n g s u n i t i n i b r e s i s t a n c e,i nw h i c h t h e e x p r e s s i o n l e v e l o f I S G15c o r r e l a t e sw i t h t h e c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s o f c c R C C,w h i c h i s e x p e c t e d t ob e a n i m p o r t a n t t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f c c R C C.K e y w o r d s c c R C C;s u n i t i n i b r e s i s t a n c e;b i o m a r k e r;b i o i n f o r m a t i c s肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其中又以肾透明细胞癌(c l e a r c e l l r e n a l c e l l c a r c i n o m a, c c R C C)占大多数(75%)[1-2]㊂约30%的肾癌患者在初诊时发现转移病灶以及30%的患者在行根治性肾切除术后发现复发是造成患者不良预后的主要原因[3-4]㊂目前针对进展期肾癌,随机临床试验证实靶向血管内皮生长因子(V E G F)等通路的抗血管生成药物,包括舒尼替尼㊁帕唑帕尼等,能够有效缓解疾病进展,并已得到广泛应用[5]㊂然而,目前仍缺乏能有效预测c c R C C靶向药物耐药性的分子标记物,因此,寻找和确认相应的分子标记物以预测疗效,探索耐药机制,是精准治疗的关键[1]㊂近年来,随着高通量芯片和生物信息学技术的发展,我们可以获取和分析肿瘤㊁肿瘤毗邻组织和正常组织在多种基因表达水平上的差异,从而发现肿瘤发展㊁侵袭㊁转移㊁复发以及靶向药物耐药等表型中的潜在分子机制㊂本研究基于T C G A㊁G E O等公共数据库,利用在线生物信息学工具和软件对数据进行筛选㊁分析㊁整理,得到c c R C C对舒尼替尼获得性耐药的分子标志物,为患者预后判断及治疗选择提供依据,并对其中潜在的信号通路及分子机制进行了探讨,为后续通过实验及临床数据进行进一步验证奠定了基础㊂1材料和方法1.1微阵列数据从G E O数据库中下载基因表达谱G S E76068㊂根据安捷伦G P L10558平台(I l l u m i n aH u m a n h t-12 v4.0表达芯片)提供的信息,G S E76068中共有24个样本,包括8个未处理的c c R C C样本,8个舒尼替尼敏感样本及8个舒尼替尼耐药样本㊂G S E76068中包含这24个样本的全基因组m R N A表达数据㊂1.2筛选差异表达基因(D E G s)利用基于R语言的G E O数据便捷在线分析工具G E O2R(h t t p s://w w w.n c b i.n l m.n i h.g o v/g e o/ G E O2r/),通过将 a d j.P<0.05 和 |l o g F C|>1 作为分界标准,得到舒尼替尼敏感样本和舒尼替尼耐药样本之间的D E G s㊂1.3蛋白-蛋白互作网络(P P I)及模块分析基于相应D E G s蛋白之间物理和功能联系,利用相互作用基因检索工具(S T R I N G,h t t p s:// s t r i n g-d b.o r g/c g i/n e t w o r k.p l)构建了P P I㊂同时根据最大交互数量ɤ5个,置信度ȡ0.4分的标准,用S T R I N G绘制并筛选出了10个枢纽基因㊂此外,利用分子复合体检测(M C O D E)插件,按照节点得分值=0.2,K值ȡ2,最大深度=100,在C y t o-s c a p e软件中构建了各模块的P P I网络㊂1.4D E G s和枢纽基因的G O和K E G G通路分析利用D A V I D(h t t p s://d a v i d.n c i f c r f.g o v/s u m-m a r y.j s p)数据库对D E G s和枢纽基因的基因本体(G O)和京都基因与基因组百科全书(K E G G)信号途径进行分析㊂D A V I D是一个免费开放的在线工具,为大规模的基因或蛋白质列表提供了系统全面的生物注释信息[6]㊂统计偏差的截止标准为P<0.05㊂1.5基因集富集分析(G S E A)为寻找c c R C C舒尼替尼耐药的潜在生物学功能和途径,进行了G S E A分析㊂16个c c R C C样本基因表达信息从G S E76068下载后,按舒尼替尼敏感和舒尼替尼耐药分为2组㊂选择A n n o t a t e d g e n e s e t s c2.c p.v6.2.s y m b o l s.g m t作为参考基因集,I l-l u m i n aH u m a n H T-12V4.0表达芯片作为芯片平台,并以P<0.05㊁F D R<0.25㊁基因大小ȡ100为分界标准㊂1.6枢纽基因的诊断㊁预后和临床病理价值分析从T C G A数据库中获取534例c c R C C患者总生存期(O S)和无病生存期(D F S)信息,以及患者年龄㊁性别㊁肿瘤T NM分期和G分级等临床信息(无特殊筛选标准),通过G r a p h P a dP r i s m6.0软件获得K a p l a n-M e i e r曲线,评估枢纽基因的预后价值㊂并通过受试者工作特征(R O C)曲线分析,确定这些枢纽基因对c c R C C的诊断价值㊂综合上述结果,重点评估靶基因I S G15的临床病理价值㊂㊃341㊃刘郴郴等.肾透明细胞癌舒尼替尼耐药的分子标志物筛选及相关生物学功能分析1.7统计学方法本研究采用G r a p h P a d P r i s m6.0(G r a p h P a d S o f t w a r e,I n c,U S A)和S P S S22.0(I B M S P S S,C h i-c a g o,I L)为统计分析软件,各组数据以平均值ʃ标准差表示,以P<0.05为差异具有统计学意义㊂采用非配对t检验分析c c R C C与正常肾组织之间枢纽基因表达的差异;通过M a n n-W h i t n e y检验统计目标基因和肾癌患者临床病理参数之间的联系;通过K a p l a n-M e i e r曲线和对数秩检验计算基因表达水平与患者O S㊁D F S的相关性,再结合O S和患者性别㊁年龄㊁T NM分期等变量做单因素C o x分析,并将筛选到的显著相关变量进行多因素C o x比例风险回归分析㊂2结果2.1筛选D E G s在G S E76068中,共有8个舒尼替尼敏感和8个舒尼替尼耐药的c c R C C样本㊂以P<0.05㊁|l o g F C|ȡ1为阈值,通过G E O2R分析出D E G s,其中包括表达上调基因38个,表达下调基因57个㊂2.2枢纽基因筛选与P P I网络构建根据连接度由高到低确定了10个枢纽基因,包括I L6㊁M X1㊁I S G15㊁I F I T1㊁O A S1㊁O A S2㊁I F I T3㊁I F I27㊁R S A D2㊁O A S L,其连接度依次为22㊁17㊁16㊁15㊁15㊁15㊁15㊁15㊁14㊁14㊂有趣的是,我们发现一半的枢纽基因属于干扰素相关的D N A损伤抗性标志基因(I R D S)[7]㊂根据S T R I N G查询的蛋白信息,我们分别构建了所有D E G s和前10位枢纽基因的P P I网络(图1A㊁1B);此外,C y t o s c a p e中的M C O D E插件识别出P P I网络中的前3个重要模块(图1C~1E)㊂2.3功能富集分析本研究通过D A V I D在线平台完成了G O功能和K E G G通路富集的分析㊂表1㊁2显示了D E G s的前5位基因本体类别㊂在生物过程(B P)方面,上调的D E G s 主要富集在Ⅰ型干扰素信号通路㊁对病毒的防御反应;在分子功能(M F)方面,上调的D E G s主要涉及2'-5'-o l i g o a d e n y l a t e合成酶活性㊁双链R N A结合㊁转移酶活性㊂此外,细胞成分(C C)分析显示,它们与胞质㊁线粒体有关㊂而K E G G途径主要富集在甲型流感㊁麻疹㊁单纯疱疹病毒感染和肠道免疫网络中产生I g A(表3)㊂其中图2A㊁2B给出了这些D E G s的G O和K E G G通路富集图㊂为了更全面地了解这些D E G s,我们对前10位枢纽基因进行了G O功能和K E G G通路富集㊂有趣的是如表4㊁5㊁6所示,这些枢纽基因的B P和K E G G通路富集在Ⅰ型干扰素信号通路㊁对病毒的防御反应㊁对病毒的反应㊁甲型流感㊁麻疹㊁单纯疱疹病毒感染等方面,与上调的D E G s和第1位模块基因的结果基本一致㊂A:D E G s互作网络;B:枢纽基因互作网络;C:模块1;D:模块2;E:模块3图1差异表达基因㊁枢纽基因和3个模块的蛋白-蛋白相互作用网络分析F i g.1P r o t e i n-p r o t e i n i n t e r a c t i o nn e t w o r ko f t h eD EG s,t o p10h u b g e n e s a n d3m o d u l a r a n a l y s e s㊃441㊃华中科技大学学报(医学版)2021年4月第50卷第2期表1 与c c R C C 舒尼替尼耐药相关上调表达基因G O 分析T a b l e 1 G e n e o n t o l o g y a n a l y s i s o f u p r e g u l a t e dd i f f e r e n t i a l l y e x pr e s s e d g e n e s a s s o c i a t e dw i t h s u n i t i n i b r e s i s t a n c e 类别项目数量%P 值生物过程(B P )G O :0060337~t y p e Ⅰi n t e r f e r o n s i g n a l i n gp a t h w a y 1338.23<0.01G O :0051607~d e f e n s e r e s p o n s e t ov i r u s 1441.17<0.01G O :0009615~r e s po n s e t ov i r u s 1135.29<0.01G O :0045071~n e g a t i v e r e g u l a t i o no f v i r a l g e n o m e r e pl i c a t i o n 823.52<0.01G O :0035457~c e l l u l a r r e s p o n s e t o i n t e r f e r o n -a l p h a 38.82<0.01细胞成分(C C )G O :0005829~c y t o s o l 1338.230.003G O :0005737~c y t o pl a s m 1647.050.007G O :0005739~m i t o c h o n d r i o n720.580.016G O :0005741~m i t o c h o n d r i a l o u t e rm e m b r a n e 38.820.023分子功能(M F )G O :0001730~2'-5'-o l i g o a d e n y l a t e s y n t h e t a s e a c t i v i t y38.82<0.01G O :0003725~d o u b l e -s t r a n d e dR N Ab i n d i n g 38.820.005G O :0016740~t r a n s f e r a s e a c t i v i t y 38.820.012G O :0005515~p r o t e i nb i n d i n g 2367.640.014G O :0005525~G T Pb i n d i n g411.740.030表2 与c c R C C 舒尼替尼耐药相关下调表达基因G O 分析T a b l e 2 G e n e o n t o l o g y a n a l y s i s o f d o w n r e g u l a t e dd i f f e r e n t i a l l y e x pr e s s e d g e n e s a s s o c i a t e dw i t h s u n i t i n i b r e s i s t a n c e 类别项目数量%P 值生物过程(B P )G O :0072593~r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e sm e t a b o l i c p r o c e s s 40.06<0.01G O :0007155~c e l l a d h e s i o n 80.12<0.01G O :0006885~r e gu l a t i o no f p H 30.05<0.01G O :0033574~r e s po n s e t o t e s t o s t e r o n e 30.050.002G O :0071356~c e l l u l a r r e s p o n s e t o t u m o r n e c r o s i s f a c t o r 40.060.002细胞成分(C C )G O :0005615~e x t r a c e l l u l a r s pa c e 130.19<0.01G O :0005576~e x t r a c e l l u l a r r e g i o n 110.160.002G O :0005578~p r o t e i n a c e o u s e x t r a c e l l u l a rm a t r i x 50.070.003G O :0045121~m e m b r a n e r a f t40.060.011G O :0005577~f i b r i n o g e n c o m p l e x 20.030.020分子功能(M F )G O :0005178~i n t e g r i nb i n d i n g 60.09<0.01G O :0050840~e x t r a c e l l u l a rm a t r i xb i n d i n g 40.06<0.01G O :0008201~h e p a r i nb i n d i n g60.09<0.01G O :0001968~f i b r o n e c t i nb i n d i n g 30.040.001G O :0070051~f i b r i n o g e nb i n d i n g20.030.007表3 与c c R C C 舒尼替尼耐药相关差异表达基因K E G G 分析T a b l e 3 K E G G p a t h w a y a n a l y s i s o f d i f f e r e n t i a l l y e x pr e s s e d g e n e s a s s o c i a t e dw i t h s u n i t i n i b r e s i s t a n c e 类别项目数量%P 值表达上调基因h s a 05164:I n f l u e n z aA 514.70<0.01h s a 05162:M e a s l e s411.760.001h s a 04672:I n t e s t i n a l i m m u n e n e t w o r k f o r I g A p r o d u c t i o n 38.820.003h s a 05168:H e r p e s s i m pl e x i n f e c t i o n 411.760.004h s a 04060:C y t o k i n e -c y t o k i n e r e c e p t o r i n t e r a c t i o n 411.760.009表达下调基因h s a 05144:M a l a r i a40.06<0.01h s a 04360:A x o n g u i d a n c e 40.060.001h s a 04510:F o c a l a d h e s i o n40.060.026h s a 04668:T N Fs i g n a l i n gp a t h w a y30.040.045h s a 04380:O s t e o c l a s t d i f f e r e n t i a t i o n30.040.064㊃541㊃刘郴郴等.肾透明细胞癌舒尼替尼耐药的分子标志物筛选及相关生物学功能分析A :上调D E G s 的G O 分析;B :下调D E G s 的G O 分析;C :DE G s 的K E G G 通路分析图2 D E G s 的G O 和K E G G 通路富集分析F i g.2G Oa n dK E G G p a t h w a y s e n r i c h m e n t a n a l y s i s o fD E G s 表4 与c c R C C 舒尼替尼耐药相关枢纽基因G O 分析T a b l e 4 G e n e o n t o l o g y a n a l ys i s o f h u b g e n e s a s s o c i a t e dw i t h c c R C Cs u n i t i n i b r e s i s t a n c e 类别项目数量%P 值生物过程(B P )G O :0060337~t y p eⅠi n t e r f e r o n s i g n a l i n gp a t h w a y1317.564.78E -17G O :0051607~d e f e n s e r e s p o n s e t ov i r u s 1621.623.46E -16G O :0009615~r e s p o n s e t ov i r u s 1216.211.45E -12G O :0045071~n e g a t i v e r e g u l a t i o no f v i r a l g e n o m e r e pl i c a t i o n 912.165.91E -12G O :0006955~i m m u n e r e s p o n s e 1013.518.44E -05细胞成分(C C )G O :0005615~e x t r a c e l l u l a r s p a c e 1621.053.33E -04G O :0005576~e x t r a c e l l u l a r r e g i o n 1722.367.24E -04G O :0005829~c y t o s o l 2431.576.01E -03G O :0005739~m i t o c h o n d r i o n 1317.107.85E -03G O :0005737~c y t o p l a s m 3242.101.24E -02分子功能(M F )G O :0008201~h e p a r i nb i n d i n g 79.098.35E -05G O :0005178~i n t e g r i nb i n d i n g 67.791.10E -04G O :0001730~2'-5'-o l i g o a d e n y l a t e s y n t h e t a s e a c t i v i t y33.891.19E -04G O :0050840~e x t r a c e l l u l a rm a t r i xb i n d i n g45.192.12E -04G O :0005515~p r o t e i nb i n d i n g5267.535.49E -03表5 与c c R C C 舒尼替尼耐药相关的枢纽基因K E G G 分析T a b l e 5 K E G G p a t h w a y a n a l ys i s o f h u b g e n e s a s s o c i a t e dw i t h c c R C Cs u n i t i n i b r e s i s t a n c e 项目数量%P 值h s a 05144:M a l a r i a512.821.38E -04h s a 05164:I n f l u e n z aA 615.382.45E -03h s a 04360:A x o n g u i d a n c e 512.824.95E -03h s a 05162:M e a s l e s512.825.83E -03h s a 04060:C y t o k i n e -c y t o k i n e r e c e p t o r i n t e r a c t i o n 615.388.01E -03h s a 05323:R h e u m a t o i d a r t h r i t i s 410.251.22E -02h s a 05168:H e r p e s s i m pl e x i n f e c t i o n 512.821.74E -02h s a 04668:T N Fs i g n a l i n gp a t h w a y410.252.01E -02h s a 04672:I n t e s t i n a l i m m u n en e t w o r k f o r I gA p r o d u c t i o n 37.702.73E -02h s a 04145:P h a go s o m e 410.255.11E -02㊃641㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期表6 模块1K E G G 通路分析T a b l e 6 K E G G p a t h w a y a n a l y s i s o f t o p1m o d u l e 项目P 值h s a 05164:I n f l u e n z aA <0.01h s a 05160:H e p a t i t i sC 0.003h s a 05162:M e a s l e s0.003h s a 05168:H e r p e s s i m pl e x i n f e c t i o n 0.0062.4 基因集富集分析为深入了解G S E 76068样本中导致舒尼替尼耐药的潜在生物学途径和机制,我们进行了G S E A 分析㊂根据截止标准F D R<0.25,P <0.05,显示了12个功能基因组(图3)㊂该结果表明,舒尼替尼耐药组富集在胞质D N A 感知通路㊁T o l l 样受体信号通路㊁R I G -I 受体信号通路㊁干扰素信号通路㊁激活A T R 应对复制应激㊁G 2/M 检查点等㊂P a r e n t a l :舒尼替尼敏感组;S u n i t i n i b -R :舒尼替尼耐药组;以P <0.05且F D R<0.25为显著富集图3 G S E 76068样本中舒尼替尼敏感组和舒尼替尼耐药组之间的基因组富集分析F i g.3G e n e s e t e n r i c h m e n t a n a l y s i s b e t w e e ns u n i t i n i b r e s p o n s e a n d s u n i t i n i b r e s i s t a n c e g r o u p o fG S E 76068s a m p l e s 2.5 K a pl a n -M e i e r 生存分析在K a pl a n -M e i e r 分析的基础上,分析了枢纽基因的表达与c c R C C 患者O S ㊁D F S 之间的关系㊂结果显示,I L 6(H R =2.360,l o g-r a n k P <0.01)㊁I S G 15(H R =1.902,l o g -r a n k P <0.01)㊁O A S L (H R =1.842,l o g-r a n k P <0.01)的高表达预示c c R C C 患者更差的O S ;I L 6(H R =1.387,l o g-r a n k P =0.0463)㊁I S G 15(H R =1.74,l o g -r a n k P =0.0052)㊁O A S L (H R =2.195,l o g -r a n k P =0.0001)的高表达预示c c R C C 患者更差的D F S (图4㊁图5)㊂而I F I T 1的表达和更好的O S (H R =0.5598,l o g-r a n k P =0.0001)和D F S (H R =0.6368,l o g-r a n k P =0.0112)相关㊂患者总生存期信息来自T C G A 数据库;A :I F I T 1;B :I L 6;C :I S G 15;D :O A S L图4 枢纽基因对肾癌患者总生存(O S)的预后价值评估F i g.4P r o g n o s i s a s s e s s m e n t o f o v e r a l l s u r v i v a l b y H u b g e n e s ㊃741㊃刘郴郴等.肾透明细胞癌舒尼替尼耐药的分子标志物筛选及相关生物学功能分析患者无病生存期信息来自T C G A 数据库;A :I F I T 1;B :I L 6;C :I S G 15;D :O A S L图5 枢纽基因对肾癌患者无病生存期(D F S)的预后价值评估F i g.5P r o g n o s i s a s s e s s m e n t o f d i s e a s e f r e e s u r v i v a l b y h u b g e n e 2.6 枢纽基因的受试者工作特征(R O C )曲线分析我们通过R O C 曲线来评估枢纽基因是否具有潜在诊断价值㊂如图6,所示基因可以完全区分c c R C C 和配对的正常组织,曲线下面积(A U C )为0.7362~0.8914㊂此结果表明,这些枢纽基因可能是c c R C C 患者的有效诊断生物标志物㊂2.7 枢纽基因在c c R C C 组织和正常肾组织中的表达利用T C G A 数据库对c c R C C 和正常组织中枢纽基因的表达水平进行评估㊂如图6,与正常组织相比,其中部分基因如I S G 15㊁I F I T 3㊁O A S L 在c c R C C 组织中的表达明显上调㊂基于I S G 15较好的诊断和预后价值,我们进一步研究了它和c c R C C 患者临床病理参数之间的相关性㊂2.8 I S G 15的表达与c c R C C 的各种临床病理参数相关对T C G A 数据库中534例包含较完整信息的c c R C C 样本数据(其中2例缺少T ㊁N 分期,4例缺少M 分期,10例缺少G 分级信息)分析显示,I S G 15m R N A 表达上调与较高的病理分期分级㊁远处转移有显著的相关性(图7),I S G 15的表达水平随着肿瘤病理分期分级升高有增高的趋势㊂患者临床病理资料见表7,依据I S G 15表达水平降序排列,取中位均分为I S G 15高表达和低表达两组㊂I S G 15的高表达与这些临床病理参数之间有显著的相关性,与上述结果一致㊂为了进一步探讨I S G 15的预后价值,我们评估了其表达水平和患者各种临床病理因素与O S 相关性㊂单因素和多因素C o x 比例风险回归分析表明,I S G 15高表达是c c R C C 患者O S 的独立风险因素,可作为独立预后指标(表8)㊂A~C :基因表达水平分析;D ~F :基因表达R O C 曲线分析;患者基因表达水平信息均来自T C G A 数据库;**P <0.01图6 枢纽基因在c c R C C 患者与正常人肾组织表达水平对比及R O C 曲线分析F i g.6E x p r e s s i o n l e v e l a n dR O Cc u r v e a n a l y s i s o f h u b g e n e s i n c c R C C v s .n o r m a l r e n a l t i s s u e s ㊃841㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期A :T 分期;B :淋巴结转移;C :远处转移;D :G 分级;**P <0.01图7 I S G 15m R N A 水平与c c R C C 患者多种临床病理参数相关F i g.7T h eh i g hm R N Ae x p r e s s i o no f I S G 15w a s c o r r e l a t e dw i t hv a r i o u s c l i n i c o p a t h o l o g i c a l p a r a m e t e r s 表7 c c R C C 患者I S G 15m R N A 表达水平与临床病理参数的关系T a b l e 7 A s s o c i a t i o nb e t w e e n I S G 15m R N Ae x p r e s s i o na n d c l i n i c o p a t h o l o g i c a l pa r a m e t e r s o f p a t i e n t sw i t h c c R C C 参数例数I S G 15低表达I S G 15高表达P 值A g e (y e a r s )0.293 <60245129116 ȡ60287137150G e n d e r0.523 F e m a l e 1889098M a l e 344176168Ts t a ge <0.01 T 1o rT 2341193148 T 3o rT 419173118Ns t a ge 0.623 N 0o rN X 516259257 N 11679Ms t a g e 0.003 M 0o rM X 451239212 M 1792752G g r a d e0.019G 1o rG 2242134108 G 3o rG 4282127155表8 I S G 15m R N A 表达水平与患者总生存期的单因素和多因素回归分析T a b l e 8 U n i v a r i a t e a n dm u l t i v a r i a t e a n a l y s e s o f I S G 15m R N Ae x pr e s s i o na n d p a t i e n t o v e r a l l s u r v i v a l 变量单因素分析H R95%C I P 值多因素分析H R95%C I P 值A g e (y e a r s ) <60(n =243)1.7861.304~2.445<0.011.51041.098~2.0860.011ȡ60(n =281)G e n d e rF e m a l e (n =183)0.9420.692~1.2820.703 M a l e (n =341)Ts t a ge T 1o rT 2(n =335)3.1032.293~4.201<0.011.5731.097~2.2550.014 T 3o rT 4(n =189)Ns t a ge N 0o rN X (n =508)3.8462.082~7.104<0.012.8321.269~4.4720.007 N 1(n =16)Ms t a g e M 0o rM X (n =446)4.2923.147~5.853<0.012.5141.759~3.593<0.01 M 1(n =78)G g r a d e G 1o rG 2(n =245)2.6161.867~3.666<0.011.6941.178~2.4360.004 G 3o rG 4(n =279)I S G 15L o w (n =262)1.9541.431~2.667<0.011.3961.011~1.9290.043H i gh (n =262)㊃941㊃刘郴郴等.肾透明细胞癌舒尼替尼耐药的分子标志物筛选及相关生物学功能分析3讨论c c R C C是最常见的肾癌亚型,酪氨酸激酶抑制剂(t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r,T K I)类靶向药物,如舒尼替尼仍是进展期c c R C C治疗的基石[2,8]㊂事实证明,由于个体差异及肿瘤异质性等因素,不管放化疗㊁靶向治疗还是免疫治疗,总存在着一部分患者先天不敏感或对持续治疗耐受㊂所以,研究c c R C C舒尼替尼耐药的分子标志物和功能途径对c c R C C患者的治疗方式选择及生存预后评估具有重要意义㊂本研究利用多种生物信息学工具发现了一组具有代表意义的分子标志物,有望成为诊断甚至治疗靶点应用于临床,此外我们还分析了其中枢纽基因的诊断和预后价值,并探讨了导致c c R C C舒尼替尼耐药的潜在信号通路㊂3.1D N A感知器-Ⅰ型干扰素通路-I R D S轴可能导致c c R C C获得性耐药到目前为止,已有大量文献报道肾癌舒尼替尼耐药相关机制,包括T K I s被溶酶体螯合㊁缺氧诱导因子(H I F)等关键基因的突变和修饰㊁血管生成替代途径(A K T/m T O R)的激活㊁肿瘤异质性和微环境等,但仍缺乏共识[9]㊂在本研究中,G S E A分析表明D N A损伤反应相关基因集(激活A T R应对复制应激和G2/M检查点)得到显著富集㊂同时,根据G O/K E G G分析,我们发现生物过程(Ⅰ型干扰素信号通路㊁对病毒的防御反应)㊁信号通路(甲型流感㊁麻疹和单纯疱疹病毒感染)和基因集(干扰素信号传导)均得到富集(图2A㊁2B㊁3D),最重要的是,G S E A结果表明胞质D N A感知通路㊁T o l l样受体信号通路㊁R I G-I受体信号通路等经典D N A感应通路均被显著富集㊂据此,我们认为肿瘤细胞通过靶向药物治疗,在复制应激等因素下导致D N A损伤,D N A损伤产物被D N A感应蛋白感知并激活了干扰素信号通路(如c G A S-S T I N G信号通路)㊂在过去的几十年中,研究发现Ⅰ型干扰素(I F N-Ⅰ)来源于各种免疫细胞或肿瘤细胞,作为调节数百种下游细胞因子转录的强大免疫调节因子,参与肿瘤免疫㊁感染调控和组织损伤等过程㊂一般来说,I F N-Ⅰ和Ⅰ型干扰素途径对抑制感染和杀伤肿瘤细胞尤为重要,因此在20多年前,大剂量干扰素被用于治疗转移性肾癌,但疗效不甚理想,而且由于它的副作用使其并没有被广泛应用㊂目前,一些临床前试验已经证明了I F N-Ⅰ定向治疗肿瘤的可取性,但更多的是需要与其他疗法,如靶向治疗㊁放化疗和新型免疫疗法联合使用,才能取得更好的效果㊂然而,近期研究结果表明,Ⅰ型干扰素通路在肿瘤进展和获得性耐药中起着至关重要的作用,尤其是在长期和持续暴露于I F N-Ⅰ的情况下,干扰素相关D N A损伤抗性标志基因(I R D S)明显上调并发挥促癌促耐药作用[10-14]㊂例如J A K抑制剂R u x-o l i t i n i b可以克服非小细胞肺癌对顺铂的耐药性[15]㊂此外,c G A S/R I G-I/T L R4等D N A感应蛋白作为明星分子,在免疫调节途径中对癌症的进展和治疗具有决定性的影响,但与Ⅰ型干扰素信号通路一样, D N A感应蛋白也具有两面性㊂有研究表明,D N A 感应蛋白D D X41是肿瘤启动因子同时也是放疗的不良预后因子[16];另一项研究调查了在基因毒药物作用下,T L R4通路的激活和下游产物的上调保护了残余肿瘤细胞,并促进了肿瘤的转移[17]㊂有趣的是本研究中我们筛选的大部分枢纽基因如I S G15㊁O A S L㊁I F I T3在舒尼替尼耐药样本中上调,均属于I R D S基因,且这个独特的基因子集正是D N A感应和Ⅰ型干扰素信号通路的下游基因㊂综上所述,我们认为在舒尼替尼的作用下,c c R C C中细胞核酸的积累被D N A感应蛋白所感知,并引发了Ⅰ型干扰素通路的激活,继而导致I R D S的上调,促进了肿瘤获得性耐药㊂3.2I R D S是c c R C C获得性耐药的潜在分子标志Ⅰ型干扰素启动了数百个干扰素下游基因的表达,涉及抗病毒㊁抗肿瘤和抗炎功能[18]㊂越来越多的研究表明,在抗病毒反应的第二阶段,在持续低剂量I F Nβ刺激下,未磷酸化的转录因子I S G F3(U-I S G F3)高表达,该转录因子进一步介导一个特殊的干扰素刺激基因子集(I S G s)上调,发挥抵抗D N A 损伤和延长抗病毒效果的作用[7,12,19-22]㊂耐人寻味的是,正是该基因子集中的一部分驱动了放化疗的获得性耐受,并被统称为干扰素相关D N A损伤耐药基因(I R D S),且已经作为预测乳腺癌㊁头颈部肿瘤等恶性肿瘤的放化疗预后因子应用于临床[7,10,12,23]㊂到目前为止,已经发现了49个以上的基因属于I R D S基因㊂从我们富集的生物信息学结果来看, I R D S基因在舒尼替尼耐药组中显著上调㊂如前所述,越来越多的证据表明,细胞D N A损伤产物被c G A S/R I G-I/T L R4等感应蛋白感知,然后激活干扰素通路,促进I R D S的表达[14,24-26]㊂随后,该轴的激活所引发的I R D S上调通过D N A损伤修复和其他分子机制促进了肿瘤的生存[13,27]㊂因此我们有理由相信该过程同时促进了c c R C C的获得性耐药,㊃051㊃华中科技大学学报(医学版)2021年4月第50卷第2期但还需要更多的实验证据㊂我们的研究为I R D S基因I S G15㊁O A S L㊁I F I T3可作为肾癌获得性耐药的有效分子标志物及预后指标提供了线索㊂3.3I S G15是c c R C C潜在的诊断和预后标志物I S G15,即干扰素刺激基因15,1987年作为泛素样蛋白(U b l s)被发现,在各种细胞活动如稳定蛋白㊁调节细胞周期㊁应激反应和信号转导中发挥了重要作用,类似于泛素化,其与蛋白结合的方式被称为I S G y l a t i o n,是未被充分开发的翻译后蛋白修饰途径(P T M s)之一㊂几十年来,对I S G15的研究一直集中在抗病毒复制方面㊂直到最近,研究人员发现I S G15在乳腺癌㊁前列腺癌和胰腺癌等肿瘤发病㊁进展和耐药中发挥了重要作用[7,13,28-30]㊂本研究首次探讨了I S G15在c c R C C中的表达和临床病理参数之间的联系㊂我们发现,与正常肾组织相比,I S G15在c c R C C组织中表达上调,并与c c R C C患者的不良预后相关;多变量回归分析表明,I S G15表达水平是c c R C C的独立预后因素㊂基于此,我们认为I S G15能作为一个潜在的分子标志物用于c c R C C 患者的诊断和预后判断㊂参考文献[1] D iM a r t i n oS,D eL u c aG,G r a s s iL,e ta l.R e n a l c a n c e r:n e wm o d e l s a n d a p p r o a c h f o r p e r s o n a l i z i n g t h e r a p y[J].JE x p C l i nC a n c e rR e s,2018,37(1):217.[2]S i e g e lR L,M i l l e rK D,J e m a lA.C a n c e r s t a t i s t i c s,2019[J].C AC a n c e r JC l i n,2019,69(1):7-34.[3]M o t z e rRJ,B u k o w s k iR M,F i g l i nR A,e t a l.P r o g n o s t i cn o-m o g r a mf o rs u n i t i n i bi n p a t i e n t s w i t h m e t a s t a t i cr e n a lc e l lc a r c i n o m a[J].C a n c e r,2008,113(7):1552-1558.[4]N e r i c hV,H u g u e sM,P a i l l a rMJ,e t a l.C l i n i c a l i m p a c t o f t a r-g e t e d t h e r a p i e s i n p a t i e n t sw i t hm e t a s 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‘华中科技大学学报(医学版)“稿约‘华中科技大学学报(医学版)“(原刊名为‘同济医科大学学报“)为中华人民共和国教育部主管㊁华中科技大学主办的国家级学术期刊㊂为中文综合性医药卫生类核心期刊(北京大学图书馆)㊁中国科技论文统计源期刊(核心版)㊁中国科学院文献情报中心(C S C D)收录期刊㊂本刊被美国‘化学文摘“(C A)㊁波兰‘哥白尼索引“㊁美国‘剑桥科学文摘(自然科学)“㊁‘乌利希期刊指南“㊁英国‘农业与生物科学研究中心文摘“(C A BA b s t r a c t s)㊁英国‘全球健康“(G H)㊁世界卫生组织‘西太平洋地区医学索引“㊁‘中国科技引文数据库“㊁‘中国期刊全文数据库“㊁‘中国生物医学文献数据库“㊁‘中文生物医学期刊文献数据库“㊁‘中国学术期刊综合评价数据库“㊁‘万方科技期刊数据库“收录和检索㊂同时,本刊先后十多次荣获国家有关部门和省政府的表彰与奖励㊂1.本刊主要刊登基础医学㊁临床医学㊁预防医学㊁法医学㊁药学和中医中药学等方面的论文㊂读者对象为国内外高级医药㊁卫生㊁科技人员㊂本刊承诺,对校内外稿件一视同仁,坚持以质论稿,欢迎全国各地广大科技㊁医务工作者及医学院校师生踊跃投稿㊂2.文稿应具科学性㊁创新性㊁逻辑性,并有理论和实践意义㊂论点鲜明,资料可靠,数据翔实,结论明确,文字简练,层次清楚㊂论著稿全文(包括中英文摘要㊁图表㊁参考文献)一般不超过8000字,临床研究㊁实验研究一般不超过6000字,病例报告㊁短篇报道不超过4000字㊂请务必使用规范的汉字及专业术语㊂3.本刊来稿如系2个单位及以上者,则在作者姓名右上角排阿拉伯数字角码,按序将单位名称写于作者下方㊂并注明第一作者的性别,出生年份,职称,学位,第一作者或联系人的电话号码及电子邮箱㊂本刊接受网上投稿,也可发到本刊的电子邮箱并注明 投稿 ㊂4.来稿须经作者所在单位审核并附单位介绍信㊂介绍信应证明文稿内容真实可信㊁不涉及保密㊁署名无争议㊁未一稿两投等项㊂我刊已参加 科技期刊学术不端文献检测系统 ,来稿一律文责自负㊂5.论著㊁临床研究㊁实验研究㊁综述须附中㊁英文摘要㊂综述采用叙述式摘要,其余采用结构式摘要(包括目的㊁方法㊁结果㊁结论)㊂所有来稿须附2~5个关键词,请采用最新版的M e S H词表(医学主题词注释字顺表)中的主题词,M e S H词表中无该词时,方可用习用的自由词㊂使用缩略语,应在文中首次出现处写明中㊁英文全称㊂6.表格采用三线表,表序按正文中出现的顺序连续编码㊂数据不多㊁栏目过繁㊁文字过多者均不宜列表㊂表内同一指标数据的小数点后保留位数应一致㊂7.线条图全图外廓以矩形为宜,高宽比例约为5ʒ7,避免过于扁宽或狭长㊂照片图必须清晰㊁层次分明㊂图㊁表题目均采用中英文对照形式㊂8.参考文献必须以作者亲自阅读过的近年主要文献为限,并由作者对照原文核实㊂内部刊物㊁未发表资料㊁私人通讯等勿作参考文献引用㊂参考文献的编号按照在正文中出现的先后顺序排列,用阿拉伯数字加方括号角注㊂并按引用的先后顺序排列于文末㊂中文参考文献,还需同时标明其英文著录形式㊂著录格式应符合国标(最新版)的规定,具体示例如下:[1] V i t i e l l oA,P o t t e rT A,S h e r m a nL A.T h e r o l e o fb e t a2m i c r o g l o b u l i n i n p e p t i d eb i n d i n g b y c l a s sⅠm o l e c u l e s[J].S c i-e n c e,1990,250(4986):1423-1426.[2]代敏,石菊芳,李霓.中国城市癌症早诊早治项目设计及预期目标[J].中华预防医学杂志,2013,47(2):179-182.D a iM,S h i JF,L iN.P r o j e c t d e s i g n a n d e x p e c t e d t a r g e t f o r e a r l y d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f c a n c e r i nC h i n a c i t y[J].C h i nJP r e v M e d,2013,47(2):179-182.9.论文如属国家自然科学基金或省㊁部级以上科研基金资助项目,请于首页左下脚处注明基金类别及编号,并附基金证书复印件(首页)㊂如获奖,请另纸注明获奖的种类,并请附获奖证书的复印件㊂10.鉴于本刊已整体进入 中国知网(C N K I) 中国学术期刊全文数据库 ㊁ 中文科技期刊数据库 (维普资讯)㊁ 万方数据系统科技期刊群 等电子数据库,若无特别声明,所有投稿视为同意在本刊出版印刷版的同时授权出版光盘版及网络版,本刊所付作者稿酬已包含此项收益㊂11.编辑部初审通过的稿件在进入外审前,作者会通过注册电子邮箱收到一个微信二维码,按要求扫微信二维码交审稿费50元,支付前一定要备注第一作者姓名和稿件编号㊂12.本刊地址及联系方式:武汉市硚口区航空路13号华中科技大学同济医学院期刊部,邮政编码430030;编辑部电话:027-******** E-m a i l:t j x b@m a i l s.t j m u.e d u.c n网址:h t t p://t j x b.h u s t.e d u.c n。