4_三氟甲基苯胺的合成方法

第36卷第2期2008年4月浙江工业大学学报JO U RN A L OF ZHEJIA N G U N IV ERSIT Y OF T ECH N OL O GY V ol.36N o.2A pr.2008收稿日期:2007-09-12作者简介:丁成荣(1966 ),男,浙江东阳人,教授级高级工程师,主要从事有机合成研究工作.E -m ail:allan002@.1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑合成工艺丁成荣1,李胜利1,蔡文祥2,来虎钦1,陈林青1(1.浙江工业大学化学工程与材料学院,浙江杭州310032; 2.浙江省环保局评估中心,浙江杭州310012)摘要:研究了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑的改进合成工艺:经2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺重氮化反应,再与2,3-二氰基丙酸甲酯缩合,在氨气作用下,甲苯溶液中20~25 下反应3h,得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑.1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑是氟虫腈的重要中间体.产品及重要中间体结构经红外光谱、核磁共振确认,并经高效液相色谱测定产品纯度为98%(H PLC),收率为89%,均高于文献值.综合考虑了影响反应的因素:投料比、氨气量、溶剂、反应时间、反应温度.最佳反应条件为:2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与2,3-二氰基丙酸甲酯的摩尔比为:1 1.12,反应温度为3~5 ,反应时间为5h.产品为淡黄色针状晶体,熔点:141~142 ,工艺条件温和、易操作、原料廉价易得、废水量少,达到绿色清洁化生产,因此有广阔的工业化前景.关键词:2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺;2,3-二氰基丙酸甲酯;氨气;合成中图分类号:T Q460.3 文献标识码:A 文章编号:1006-4303(2008)02-0144-04Techniques for synthesizing 1-[2,6-Dichloro -4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-cyano -5-aminopyrazoleDING Cheng -rong 1,LI Sheng -li 1,CAI Wen -x iang 2,LAI H u -qin 1,CH EN Lin -qing 1(1.College of Chemical Engineerin g and material S cien ce,Zhejiang University of Techn ology,H angz hou 310032,Chin a;2.Zh ejiang Environmental Protection Bureau,H angz hou 310032,Chin a)Abstract:Fipronil is increasing w o rldw ide use as insecticide because it is effective against a variety of pests.The intermediates o f fipronil are important for its pro duction.In this study,an im -prov ed process for the synthesis of 1-[2,6-dichloro -4-(trifluo romethyl)phenyl]-3-cyano -5-amin -o pyr azole w as investigated.The technique includes diazo -reaction w ith 2,6-dichlor o -4-trifluor omethy laniline,condensation w ith methy l 2,3-dicyanopropio nate.T he reactio n w as under 20~25 for 3h,used toluene as so lvent.T he tar get compound and key interm ediate were separated and character ized by hig h perform ance liquid chrom atog raphy (H PLC),infrared spectrum (IR)and nuclear magnetic resonance (NM R).The yield of the tar get compound can be reached 89%(pur-ity of 98%),w hich is hig her than the literature.T he factor s o f r eaction include feed mo lar ratio,am monia flow rate,solvent,reaction time and r eaction temperature.T he optimum conditio ns w ere investigated in detail,w hich include reactio n time and reaction mole ratio on yield,etc.The results of optim um conditions show that m olar ratio (1 1.12)2,6-dichloro -4-tr ifluoro m ethylan -iline /Ethyl 2,3-dicy anopropianate,reaction temper ature 3~5 ,reaction tim e 5h.T he productis light yellow needle crystal,m.p.141~142 .T he advantages o f the synthetic route proposedar e easy o peratio n,mild reactio n condition,using cheaper and mor e r eading available raw m ater-i als,simpler procedure,hig her yield,etc.This method w as preferable for gr een process and the post treatm ent of the process.So this route had g ood prospect for industrialization.Key words:2,6-dichloro -4-trifluoro methylaniline;methy l 2,3-dicyanopropionate;ammonia;synthesis 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(简称为吡唑环),是含氟苯吡唑类杀虫剂的重要中间体.其熔点141~142 ,纯品为白色晶体,工业品为浅黄褐色固体,可溶于丙酮、甲苯、二氯乙烷等溶剂.含氟苯吡唑类新型杀虫剂,作用机理独特,生物活性高,杀虫活性高,是对许多害虫具有很好的防治效果的广谱杀虫剂.由于国内外客户对含氟苯吡唑类杀虫剂原药质量要求的不断提高,在工业化生产中,必须得到高品质的吡唑环.目前该化合物的合成方法有如下几种.上述方法中,方法1步骤较多且2,3-二氰基丙醛来源较困难;方法2苯肼与丁二腈反应收率不高,苯肼的来源有限,限制了此方法的广泛应用;方法3步骤较长,收率不高.方法4是目前最普遍的,也是工业化较为可行的方法[1].但是,该方法通常使用氨水调节pH 值,氨水用量大,工业化生产会产生大量的废水,所得的吡唑环产品的含量最高也只能达到95%左右,收率只能达到85%,无法满足生产高含145 第2期丁成荣,等:1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑合成工艺量的含氟苯吡唑类杀虫剂的需要.本研究是在方法4的基础上进行了改进,用氨气代替浓氨水调节pH 值,避免产生大量的废水;同时用2,3-二氰基丙酸甲酯代替2,3-二氰基丙酸乙酯,生产成本低,能得到高品质吡唑环产品,而且达到了清洁化生产.2 实 验2.1 实验试剂亚硝酸钠(AR 上海振欣试剂厂);浓硫酸(衢州巨化试剂有限公司);冰乙酸(AR 杭州化学试剂有限公司);2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(工业品);2,3-二氰基丙酸甲酯(工业品);1,2-二氯乙烷(AR 上海凌峰化学试剂有限公司);甲苯(衢州巨化试剂有限公司)2.2 实验仪器安捷伦1790F 气相色谱仪;X -4数字显示显微熔点测定仪(温度未经校正);德国Bruker 公司Vector22型傅立叶变换红外光谱仪(FT -IR)(KBr,分辨率2cm -1,扫描范围4000~400cm -1)对产品进行定性分析;Avance DM X500核磁共振仪(Bruk -er 公司).2.3 实验操作2.3.1 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐的合成将27.5mL 的浓硫酸加入到干燥的250mL 四口烧瓶中,慢慢加入25m L 乙酸,用冰水浴冷却,当混酸溶液的温度达10~15 时,加入10g 亚硝酸钠,升温到30~35 ,反应1h,滴加2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(24g )的50mL 乙酸溶液,在0.5h 内滴完,并在45~50 下保温3h,得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐,冷却到10 以下备用[2-3].2.3.2 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑的合成 将17.5g 2,3-二氰基丙酸甲酯和60mL 乙酸加入到500m L 四口烧瓶中,再加入125mL 冰水,用冰水冷却,控制料温在15 以下,将备用的重氮盐溶液滴入,大约30~40m in 滴完,于10~15 反应1h,在25~30 反应1.5h,溶液分层.油层分离,水相由(3 50m L)甲苯萃取,萃取后水相蒸馏回收冰乙酸套用.有机相油层合并后用氨气调节pH 值到10,在20~25 反应3h 后,减压回收溶剂甲苯后,降温至30 以下,加入40mL 水分散固体物料,冷至室温后,抽滤得到白色的吡唑环产品30g [4-5].IR(KBr,cm -1):3417cm -1( NH 2),2249cm -1( C N),1319cm -1( CF 3),1213cm -1(C F),733cm -1(Cl)(3080,1503)cm -1(苯环对称三取代).1H NMR (500MH z) (CDCl 3):7.785(s,2H ,Ar H );6.06(s,1H ,C H );3.787(s,1H ,N H ).3 结果与讨论上述实验中,重氮化反应以及重氮盐同2,3-二氰基丙酸甲酯缩合反应较易进行,以下主要讨论重氮化试剂的选择和吡唑成环反应的各工艺条件.3.1 重氮化试剂的选择苯环上的 Cl, CF 3都是吸电子基团,使胺基上电子云密度降低碱性变弱,因此需要较强的重氮化试剂,胺基的碱性很弱,在弱酸溶液中不能生成稳定的盐,必须要用浓硫酸才能溶解成盐,由于所生成146 浙江工业大学学报第36卷的胺极易水解,不能用亚硝酸钠的水溶液,将干燥的亚硝酸钠在搅拌及冷却下加入至浓硫酸中制成的亚硝酰硫酸[6],是一种较强的重氮化试剂,适合于2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮化反应.3.2 溶剂对吡唑成环反应的影响溶剂对吡唑成环反应有较大的影响,表1列出不同溶剂对吡唑成环反应的影响.表1 溶剂对吡唑成环反应的影响%Table 1 Ef fect of solvent on yields of product 溶剂收率纯度甲苯8998二氯乙烷8597二氯甲烷8394由于吡唑环产物在甲苯中的溶解度较其它卤代烃大,选用甲苯为溶剂能使成环反应进行的更充分,从而使产物的收率、含量较高.另外,二氯甲烷、二氯乙烷沸点低、毒性大,不利于工业化生产.根据表1综合收率、含量等因素,甲苯是最适合的成环溶剂.3.3 不同中和试剂对吡唑成环反应的影响表2 不同中和试剂对吡唑成环反应的影响%Table 2 Effect of dif ferent neutralization reagent on yields ofproduct 中和试剂收率纯度NH 38998氨水8295吡唑环成环需要在弱碱性条件下进行,由于有机层有一定的酸性,由上表可见,用氨水调节pH 值,氨水用量大,将产生大量的废水,不利于清洁化生产,收率、含量也难以提高.用氨气调节pH 值用量省,反应容易进行,产生的废水少,可以达到清洁生产.3.4 温度对吡唑成环反应的影响表3 温度对吡唑成环反应的影响Table 3 Effect of reaction temperature on yields of product温度/ 收率/%纯度/%15~20859520~25899825~30869530~358092由上表可见,吡唑环反应,温度低于20 不利于反应,但是温度高于25 以上,成环副反应增加,含量、收率同时下降,因此,成环反应的最佳温度为:20~25 .3.5 时间对吡唑成环反应的影响反应体系中,当pH 值到10左右后,红褐色溶液在20~25 保温一段时间,根据反应机理,在未平衡前,随时间的增加,产物增多,当达到平衡后,增加反应时间,产物基本不增加.如图1所示,随反应时间的增长,收率随之升高,当反应时间达3h 以后,曲线较为平滑,产物收率基本保持不变,从经济效益和工业化生产考虑,选取反应时间为3h.图1 温度对吡唑成环反应的影响F ig.1 Effect of r eact ion temperature on y ields of pro duct4 结 论(1)以亚硝酰硫酸为重氮化试剂,经2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺重氮化反应,再与2,3-二氰基丙酸甲酯缩合,在氨气作用下,甲苯溶液中20~25 下闭环反应3h,得到吡唑环产品.产品结构经红外光谱、核磁共振确认,并经高效液相色谱测定纯度98%,产率89%(以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺计),均高于文献[7]值.(2)本工艺条件温和,原料廉价易得,废水量少,可以达到绿色清洁生产的要求.参考文献:[1] 任青云,贺红武,冯新民.氟虫腈及其中间体的合成研究进展[J].农药,2004,43(12):529-531.[2] M ICH AEL T P,W U Taiteh.Pesticidal 1-arylpyraz oles:US ,5637607[P].1997-06-10.[3] 江涛,梁成明.新型杀虫剂 氟虫腈的合成[J ].农药,2002,4(3):19.[4] H ATT ON L R,H AW KONS D W.N -phenylpyrazole deriva -tives:EP,0295118[P].1988-12-14.[5] H AT TON L R,HAW KONS D W.Derivatives of n -pheny -lpyrazoles:U S,5232940[P].1993-08-03.[6] 段行信.实用精细有机合成手册[M ].北京:化学工业出版社,2000:330-331.[7] 成四喜,吴放军.新型吡唑类广谱杀虫剂fip ron il 的合成与应用[J].农药译丛,1995,17(1):18-21.(责任编辑:翁爱湘)147 第2期丁成荣,等:1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑合成工艺。

精细有机合成习题三学号班级一、卤代反应1、芳环上亲电取代卤化时，有哪些重要影响因素？答：1）反应物的结构环上已有取代基影响反应活性和取代位置2）催化剂反应试剂一般单质，催化剂用路易斯酸3）原料杂质。

由于使用路易斯酸催化，原料中的水份、某些杂环化合物会影响催化剂的活性，故工业生产中限制芳烃中水含量。

4）反应温度，温度升高，反应速度快，活性提高，但副产物增多。

5）由于该反应表现连串反应特点，随着反应进程增大，副产物增多，在工艺上必须控制卤化深度。

6）工业生产中，反应器类型对反应有影响。

如釜式反应器返混严重，副反应增加，而塔式反应器能够在一定程度上减少返混现象，副反应少。

2、简述由甲苯制备以下卤化合物的合成路线、各步反应的名称和主要反应条件。

解;1)CH3Cl2 ,FeCl3CH3ClCl, hvCCl3ClKF, DMFCF3Cl环上亲电取代侧链自由基取代氟的亲核置换2)CH3Cl, hvCCl3KF, DMFCF323CF3Cl侧链自由基取代亲核氟置换环上亲电取代3)与反应1）类似4）CH 3Cl , FeCl 3CF 3Cl Cl5)CH3CCl 3Cl6)CH 33、写出以邻二氯苯、对二氯苯或苯胺为原料制备2,4-二氯氟苯的合成路线、每步反应的名称、各卤化反应的主要反应条件。

ClClFCl环上亲电取代氟亲核置换反应ClClCl 2 , FeCl 3ClClClFClClKF , DMSO 环上亲电取代氟亲核置换其它卤代烃制备NH 2ClCl224N 2+HSO 4-ClClNH2ClClNaNO2 ,H2SO4N2+HSO4-ClClCH3OHCl ClCl Cl ClNO2NO2ClClNH2ClClN2+HSO4-ClClXClCl( X= Cl,Br,I,F )4、写出由副产2,3-二氯硝基苯制2,3,4-三氟硝基苯的合成路线中各步反应的名称，各卤化反应的主要反应条件。

ClClNO2ClFNO2ClFClCl, 200°CH SO , HNONO2ClFClNO2FFFKF , DMF /氟亲核置换氯自由基取代亲电硝化反应氟亲核置换二、磺化反应1、现需配制1000 kg H2SO4质量分数为100%的无水硫酸，试计算需用多少千克98.0%硫酸和多少千克20%发烟硫酸？解：20%发烟硫酸按硫酸百分率计=100% +0.225*20%=104.5%设需98%硫酸xkg，则1000=0.98*x+（1000-x）*1.045从而求得x的量。

精细有机合成习题三学号 班级一、卤代反应1、芳环上亲电取代卤化时，有哪些重要影响因素？答：1）反应物的结构 环上已有取代基影响反应活性和取代位置2）催化剂 反应试剂一般单质，催化剂用路易斯酸3）原料杂质。

由于使用路易斯酸催化，原料中的水份、某些杂环化合物会影响催化剂的活性，故工业生产中限制芳烃中水含量。

4）反应温度，温度升高，反应速度快，活性提高，但副产物增多。

5）由于该反应表现连串反应特点，随着反应进程增大，副产物增多，在工艺上必须控制卤化深度。

6）工业生产中，反应器类型对反应有影响。

如釜式反应器返混严重，副反应增加，而塔式反应器能够在一定程度上减少返混现象，副反应少。

2、简述由甲苯制备以下卤化合物的合成路线、各步反应的名称和主要反应条件。

解;1)CH 3Cl 2 ,FeCl 3CH 3ClCl , hvKF, DMFCF 3Cl环上亲电取代侧链自由基取代2)CH 3Cl 2, hvCCl 3KF, DMFCF 323CF 3Cl侧链自由基取代亲核氟置换环上亲电取代3)与反应1）类似4）CH 3Cl , FeCl 3CF 3Cl Cl5)CH3CCl 3Cl6)CH 33、写出以邻二氯苯、对二氯苯或苯胺为原料制备2,4-二氯氟苯的合成路线、每步反应的名称、各卤化反应的主要反应条件。

ClClFCl环上亲电取代氟亲核置换反应ClClCl 2 , FeCl 3ClClClFClClKF , DMSO 环上亲电取代氟亲核置换其它卤代烃制备NH 2ClCl224N 2+HSO 4-ClClNH 2ClCl224N 2+HSO 4-ClClCl ClNO 2N 2+HSO 4-Cl( X= Cl,Br,I,F )4、写出由副产2,3-二氯硝基苯制2,3,4-三氟硝基苯的合成路线中各步反应的名称，各卤化反应的主要反应条件。

ClClNO 2ClFNO 2ClFClCl , 200°C H 2SO 4 , HNO 3NO 2ClFClNO 2FFFKF , DMF /氟亲核置换氯自由基取代亲电硝化反应氟亲核置换二、磺化反应1、现需配制1000 kg H 2SO 4质量分数为100%的无水硫酸，试计算需用多少千克98.0%硫酸和多少千克20%发烟硫酸？解：20%发烟硫酸按硫酸百分率计=100% +0.225*20%=104.5% 设需98%硫酸xkg ，则 1000=0.98*x+（1000-x ）*1.045 从而求得x 的量。

第一部分化学品及企业标识化学品中文名：2-氟-4-(三氟甲基)苯胺化学品英文名：4-Amino-3-fluorobenzotrifluorideCASNo.：69409-98-9分子式：C7H5F4N产品推荐及限制用途：工业及科研用途。

第二部分危险性概述紧急情况概述吞咽有害。

皮肤接触会中毒。

造成皮肤刺激。

造成严重眼刺激。

吸入有害。

GHS危险性类别无危害分类标签要素：象形图：警示词：警告危险性说明：H302 吞咽有害H311 皮肤接触会中毒H315 造成皮肤刺激H319 造成严重眼刺激H332 吸入有害●预防措施：——P260 不要吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾。

——P264 作业后彻底清洗。

——P280 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。

●事故响应：——P301+P330+P331 如误吞咽：漱口。

不要诱导呕吐。

——P303+P361+P353 如皮肤沾染：立即脱掉所有沾染的衣服。

用水清洗皮肤/淋浴。

——P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。

——P304+P340 如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。

——P310 立即呼叫解毒中心/医生——P305+P351+P338 如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。

如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。

继续冲洗。

●安全储存：——P403+P233 存放在通风良好的地方。

保持容器密闭。

——P405 存放处须加锁。

●废弃处置：——P501按当地法规处置内装物/容器。

物理和化学危险：无资料。

健康危害：吞咽有害。

皮肤接触会中毒。

造成皮肤刺激。

造成严重眼刺激。

吸入有害。

环境危害：无资料。

第三部分成分/组成信息√物质混合物第四部分急救措施急救：吸入：如果吸入，请将患者移到新鲜空气处。

皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。

如有不适感，就医。

眼晴接触：分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。

如有不适感，就医。

食入：饮水，禁止催吐。

资本导致的食物安全事件回顾之六：氟虫腈鸡蛋一、写在前面刚写完欧洲疯牛病、马肉、美国激素肉、地沟油、三聚氰胺奶，按计划进度该写“死鸡走向餐桌”事件回顾，不料近期欧洲又暴露了氟虫腈毒鸡蛋事件，计划因此有所变化。

因氟虫腈为突发事件，且国内读者尚不十分了解养鸡场怎么会被杀虫剂的氟虫腈污染，不知道毒鸡蛋是怎么回事，应读者要求，笔者改变原来的计划，就来谈谈最近正在欧洲蔓延的毒鸡蛋事件。

在谈欧洲毒鸡蛋之前，先简要说说人类目前餐桌上鸡蛋来源的巨大变化。

过去半个多世纪以来，人类经历了由散养到集约化与工业化养鸡的华丽转身，笼养鸡目前几乎全面取代了散养鸡（只有少数发展中国家的偏远农村还存在这种模式），而且国家越发达，食用这种工业化鸡肉和蛋的比例就越高。

笔者大三上普通生态学课时，是在1983年冬季学期，课后实习期间，老师带我们去看一种新型的养鸡模式。

老师先在课堂上告诉我们，该模式刚从英国引进到中国，效益非常突出，既节省饲料，又环境卫生，每年可产蛋288个（鸡品种因此叫星杂288，取名每年可产288个蛋的意思）。

当年，普通的散养鸡每年产蛋量100多个，笼养后可产生近300个鸡蛋（今天已经进步到年产近400个蛋），面对如此高的产蛋率，连教授动物生态学的大学老师也都唏嘘不已。

去学习取经的养鸡户位于济南市远郊的齐河县，学校租大客车载同学们前往，颠簸近2个小时到了那里。

其实，鸡舍就是农户的住房，人搬出去了，将多层的鸡笼搬进了屋里，鸡笼约五六层高，空间狭小，母鸡们待在有电灯照明的房间里，靠人喂养食物和水，母鸡的任务就是产蛋，繁殖的工作由人工取代了。

当时对这种模式的印象并不深，只记得房间里的味道很难闻。

那还是冬天，如果是夏天，味道一定更难闻。

1991-1992年，笔者在英国利物浦大学做访问学者一年。

当时很奇怪英国超市上卖的鸡蛋为什么便宜，折合成人民币也就几毛钱一个，比国内的鸡蛋还便宜，要知道他们普通工人的工资比国内高近100倍。

很多留学生在国内是舍不得吃鸡蛋的，到了英国大可放心吃了，因为鸡蛋比蔬菜和肉都便宜。