血压调节的免疫系统作用_降压中药开发的新视角_朱琳

第38卷第12期
2020年12月中华中医药学刊CHINESEAＲCHIVESOFTＲADITIONALCHINESEMEDICINEVol．38No．12Dec．2020

中
华
中
医
药

学
刊

DOI:10．13193/j．issn．1673-7717．2020．12．028
血压调节的免疫系统
作用－降压中药开发的新视角

朱琳1，2，杜晓鹂1，2，3，王钰乐1，2，朱彦
1，2
(1．
天津中医
药大学组分中药国家重点实验室，天津300193;2．天津国际生物医药联合

研究院中药新药研发中心，天津300457;3．内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特
010110)

摘要:高血压病及其并发症的病死率逐年增加，其发展趋势令人担忧，目前我国高血压患者已经有近3亿人
。
高血压的发生与发展中有多种因素参与，近年来研究表明，免疫系统也参与了高血压的病理机制。免疫系统作为
生命系统的重要组成部分，与循环系统、神经系统和内分泌代谢系统等有着极为紧密的相互作用与联系，因此更
好地认识免疫系统对血压调节作用将为高血压的防治提供一种新思路。近年来已明确适应性免疫和先天性免疫
系统都参与了高血压的进展。以免疫系统调控为切入点，结合网络药理学分析发现高血压与免疫调节的共同靶
标，并从降压中药角度来综述血压调节的免疫系统作用及防治相应靶器官损伤的机制研究进展
。
关键词:免疫系统;高血压;靶器官损伤;中药
中图分类号:Ｒ2－03文献标志码:A文章编号
:1673-7717(2020)12-0104-06

ＲoleofImmuneSysteminBloodPressureＲegulation:ANewPerspectiveforDevelopment
ofAnti－HypertensiveChineseMedicine

ZHULin1，2，DUXiaoli1，2，3，WANGYule1，2，ZHUYan
1，2
(1．StateKeyLaboratoryofComponent－basedChineseMedicine，TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China;
2．ＲesearchandDevelopmentCenterofTraditionalChineseMedicine，TianjinInternationalJointAcademyof
Biotechnology＆Medicine，Tianjin300457，China;
3．InnerMongoliaMedicalUniversity，Hohhot，InnerMongolia010110，China)

Abstract:Themortalityrateofhypertensionanditscomplicationsarestillincreasinggloballyandthedeveloping
trendisofgreatconcern．Thereareabout300millionhypertensionpatientsinChina．Manyfactorsareinvolvedintheoc-
currenceanddevelopmentofhypertension．Ｒecentstudieshaveshednewlightsonrolesofimmunesystemplayinginthe
pathologicalprocessofhypertension．Asafundamentalpartofthelivingsystem，immunesystemconnectsandinteracts
closelywiththecirculatory，nervous，endocrineandmetabolicsystems．Therefore，abetterunderstandingitsregulationof
bloodpressurewillprovidenewinsightsforthepreventionandtreatmentofhypertension．Ｒecentyearshaveshownthat
bothinnateandadaptiveimmunesystemsareinvolvedinthedevelopmentofhypertension．Inthisreview，wefirstsum-
marizedtheimmunesystemregulationonbloodpressure，andthenusednetworkpharmacologyanalysistoidentifythe
commontargetsbetweenhypertensionandimmuneregulation．Finally，themechanismofimmuneregulationonblood
pressureanditsimplicationsonpreventionandtreatmentofhypertensionandrelatedorganinjurywerediscussedfromthe
perspectiveofanti－hypertensiveherbalmedicine．
Keywords:immunesystem;hypertension;targetorganinjury;
Chinesemedicine

基金项目
:国家自然科学基金面上项目(81873037);
国家重点研

发计划
(2018YFC1704500)
作者简介:朱琳
(1995－)
，女，天津人，硕士研究生，研究方向:

中药

药理学
。
通讯作者:朱彦
(1958－)
，男，天津人，教授，博士研究生导师，

博

士，研究方向:中药药理学研究
。E-mail:yanzhu．harvard
@icloud．com。

在全球负担
疾病中高血压病被认为是具有危险因素的
疾病之一，它严重影响着发达国家和发展中国家的个人经济发展［1］。近期《柳叶刀》杂志发表了两篇有关我国高血压病管理现状的文章，通过筛查了全国31个省超过170万35～75岁的社区居民，发现高血压病的检出率为37%(140/90mmHg)［2］。尽管治疗高血压病的药物种类繁多，但降压效果不尽如人意［3］，尤其是对高血压病诱导的肾脏、心脏、大脑等器官损伤防护和逆转作用甚微。随着现代医学的发展以及科技的进步，中医古籍中提到的降压中药及经典名方经过改良，也走进了研究人员的视线。相比西药，中药作用缓和，多成分、多靶点、多通路的治疗方法更具有研究特色［4］。近些年研究［5－7］发现免疫系统的激活与高
血压病的发生发展有着重要的联系。本文将把免疫调控作
为切入口，简单概述了免疫调控在高血压病发病机制中的
作用，利用网络药理学分析相关靶点，并举例说明中药治疗
高血压病及防治靶器官损伤有关的抗炎免疫调控研究进
展，探讨中药通过免疫系统防治高血压病的可行性，为阐明
中医药特色治疗高血压病提供新的思路
。
免疫系统调节高血压病的研究在上世纪开始被提出
，
1964年，WHITE和GＲOLLMAN
证明

［8］

免疫抑制可
降低部

分肾梗死大鼠的血压，并在1967年发现
［9］
单侧肾梗死大鼠

淋巴细胞
的转移导致受体大鼠高血压病。1972年
OLS-
EN
［10］
描述了不同高血压病病因的人血管内发生的炎症反

应。直到2007年，DavidHarrison团队［11］的研究正式开启
了免疫调节血压的新道路，研究人员将血管紧张素II注入
缺乏两种免疫细胞
—
——B细胞和T
细胞的转基因小鼠体

内，这些动物的血压仍然比同样接受激素的对照组低。然
而，当研究人员将T细胞恢复到转基因小鼠体内时，它们的

401
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血压
会一路上升回归到正常水平，这提示我们免疫细胞可

能影响血压调节。这些研究都在为免疫系统对高血压病的
作用上提供了一些证据，并且提示我们降压中药调节血压
的机制可能与免疫系统有关
。
1
免疫调节与高血压病

免疫系统对高血压病的作用主要表现在适应性免疫
、
先天性免疫、自主神经系统对免疫应答的调节等方
面
［12－13］。适应性免疫中的T细胞活化、调节性T细胞(Tregs)免疫抑制的失控;先天性免疫中巨噬细胞对组织的浸润、树突细胞的抗原提呈、自然杀伤(NK)细胞的活化和Toll样受体对抗原识别后的激活等都参与了高血压病的进程［14］。近些年的研究大多也都是通过适应性免疫和先天性免疫来调节血压，以达到降低血压和治疗高血压病引起的器官损伤的目的。我们将主要从适应性免疫与先天性免疫两个方面简要说明免疫调节对高血压病的作用，简单叙述免疫调节、高血压病与靶器官的关系，结合网络药理学对高血压病和免疫调节共同靶标进行分析，得到它们之间涉及到的信号通路、疾病及功能排名。这也为我们今后研究中药可能通过免疫系统和高血压病共同靶点来发挥降压效果提供了一种思路。1．1适应性免疫与高血压病适应性免疫主要由T细胞和B细胞介导。T细胞及其分泌的细胞因子在高血压病中的作用已得到大量的研究证实［15－16］。研究［17］发现，醋酸脱氧皮质酮诱导的高血压病和器官损伤可以通过抑制生成IL－17来降低，在T细胞中活化T细胞核因子－1和催化蛋白－1与盐皮质激素受体相互影响来调控γ－干扰素(IFN－γ)的分泌。MIAN等［18］使用了一种不同的方法来评估Tregs作用，他们研究了因FoxP3基因突变导致Tregs缺乏的皮屑小鼠，这些缺乏Tregs的小鼠会引发血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)导致的高血压病和微血管损伤最终引起死亡。免疫炎症细胞趋化到血管壁是高血压病免疫炎症反应的重要过程，趋化因子及其受体是介导免疫炎症细胞趋化过程的关键因子，尤其是CXC家族的趋化因子，会导致血压升高和靶器官损伤［19］。B细胞虽然也是特异性免疫的重要参与者，但它对高血压病的作用在很大程度上是未知的。上文提到过DavidHarrison团队将T细胞加入到注射AngⅡ但缺乏T细胞和B细胞的转基因小鼠中，血压才恢复到正常，结果显示只有T细胞的过继转移才恢复了血压。但CHAN等［20］最近的一个研究显示，B细胞及其分泌的免疫球蛋白G也与高血压病有密切关联，并提出了B细胞参与高血压病的发病机制在完整的免疫环境里。其研究表明，在AngⅡ刺激下，成熟的B细胞(脾脏)数量增加，导致血液循环中免疫球蛋白G水平升高，并在主动脉外膜中积累，诱导血管病变，加重高血压病的发展。综上，T细胞的活化以及B细胞的分泌能引起一系列免疫炎症反应，细胞因子，趋化因子以及AngⅡ、免疫球蛋白G等表达量上升都能加重高血压病的发展。1．2先天性免疫和高血压病巨噬细胞是人体免疫系统的核心之一。近年来的一些研究数据提示［21－22］，巨噬细胞可能有助于预防高血压病，但很少有研究进一步分析巨噬细胞对血压的具体影响。2019年欧洲心脏杂志发表了一篇名为髓样内皮素受体B在高血压病中的新作用的文章，文章［23］指出巨噬细胞会清除并“吃掉”一种叫作“内皮素－1”的强效激素分子。内皮素－1可由AngⅡ和促炎因子细胞等触发产生，是最有效的内源性血管收缩剂。巨噬细胞通过控制血液中的内皮素水平，可以使血管适当放松，这有助于降低血压。树突细胞是与巨噬细胞密切相关的免疫功能细胞，树突细胞递呈抗原信息促进T细胞分化，有研究表明［24］，树突细胞上B7基因有缺陷的小鼠不能有效传递抗原，造成炎症和血管损伤。自然杀伤细胞的激活进一步造成了高血压病的血管损伤，发现其在AngⅡ诱导的高血压病活化并依赖Tbet/Tbx21通路［25］。最近的实验已经确定了高血压病患者氧化应激和免疫激活之间的联系。这些研究表明［26］
，
高血压
病与树突细胞中活性氧的形成有关，而活性

氧会导致丙酮醛或异酮的形成。这些能快速的合成蛋白赖
氨酸，被树突细胞呈现为激活T细胞和促进高血压病的新
抗原。非特异性免疫系统的激活造成血管损伤和高血压病
的不断加重，参与激活的重要环节是对抗原的识别，Toll样
受体识别抗原启动免疫系统，从而引发炎症是高血压病免
疫机制的关键
［27］
。

综上
，
先天性免疫中的巨噬细胞和树突细胞分别可以

通过控制内皮素水平和递呈抗原信息以及活性氧的形成帮
助降压，同样Toll样受体对抗原识别也参与了高血压病进
程。降压中药的开发可以立足于这些实验的成果，通过影
响免疫反应以帮助其更好的调节血压
。
1．3
免疫系统与靶器官免疫系统正在成为高血压病以

及引发的肾损伤和血管功能障碍的一个关键因素
［28］
。
目

前的研究
表明［29］，T细胞和巨噬细胞被激活，渗透到肾和
血管周围，并释放细胞因子，如IL－17A，IL－6，TNF－α
，
影响血管功能，促进肾钠潴留。最近的一项研究
［30］
显示
，

趋化因子CXCL16通过调节巨噬细胞
和T细胞浸润以及骨
髓源性成纤维细胞的积累，能改善AngⅡ诱导的高血压病
导致的肾损伤和纤维化的损伤
。
心脏也是患高血压病期间激活免疫系统的一个重要靶
器官
［31］。AMADOＲ等［32］
发现盐皮质激素受体的激活
改变

了盐皮质激素依赖性高血压病Th17/调节T淋巴细胞
/
IL17通路在炎症中的机制，用抗IL－17
的抗体治疗缺乏盐

皮质激素的大鼠后不仅降低了血压，并且减少了许多炎症
的表达和心脏纤维化的发生。免疫系统和心血管系统交互
的复杂性很难确定确切的病因，以及治疗高血压病对我们
来说都是一种挑战，但这也提示了我们，降压中药可以通过
增强调节T细胞，消耗促炎因子细胞，补充抗炎细胞因子
等
［33］
治疗高
血压病以及引起的心血管损伤
。

脑和神经系统对血压的调节作用早已广为人知
。2010
年神经系统与T细胞的相互作用被关注，有研究
［34］
表明血

管紧张素II通过周围器官的中
枢作用导致循环T细胞和
血管炎症的激活。免疫系统失常与高血压病的关联通过
Th17
细胞敲除［35］，Treg细胞敲除［36］，CD8+细胞敲除

［37］
，

CD3
+细胞敲除［38］，CD70+记忆T细胞敲除［39］
，和γ/δT
细

胞敲除
［40］
动物模型逐渐明朗化。在2019年
CALVILLO

等［41］的一篇综述中总结了神经免疫串扰在动脉高血压病
起源和维持中可能作用的现有数据，并讨论了这种串扰对
心脏和脑损伤后恢复和康复的影响。现有结果已充分表
明，骨髓、小胶质细胞和免疫介质之间的相互作用是动脉高
血压病发展的基础，其作用机制涉及细胞因子和肽，如神经
肽Y、物质P、AngⅡ和血管紧张素－(1－7)。值得指出的
是，尽管有大量的研究探索神经免疫与高血压病的相互作
用，但目前的研究结果都来自与动物研究和小样本的临床
研究，小胶质细胞如何参与高血压病的免疫调控还有待于
更加深入的发掘
［42－44］
。

如何防治高
血压病以及高血压病引起的一系列靶器官
损伤在全世界上是一个难题，免疫系统对其的作用还有待
探索。我们期待能有更多的研究证明免疫系统可以调节血
压，减少靶器官的损伤;我们也期待通过研究免疫系统对高

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